i

PENGARUH TEOFILIN DOSIS RENDAH TERHADAP KADAR

HISTON DEASETILASE, INTERLEUKIN-5, DAN SKOR

ASTHMA CONTROL TEST PENDERITA ASMA

TESIS

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Biomedik

Oleh

Jeannette siagian

S601102003

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2016

ii

iii

iv

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala kasih dan karuniaNya

yang senantiasa tercurah, khususnya saat ini penulis dapat menyelesaikan tugas

penulisan tesis yang berjudul PENGARUH TEOFILIN DOSIS RENDAH

TERHADAP KADAR HISTON DEASETILASE, INTERLEUKIN-5, DAN SKOR

ASTHMA CONTROL TEST PENDERITA ASMA. Pujian, hormat dan puji syukur

kepada Allah Bapa, Yesus Kristus, dan Roh Kudus beserta keluarga, sahabat, dan

pengikutNya yang setia hingga akhir masa. Amin.

Tesis ini penulis susun untuk memenuhi salah satu persyaratan akhir menempuh

pendidikan dokter spesialis Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi di Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret (UNS) dan Pascasarjana Magister Kedokteran

Keluarga minat Biomedik. Terselesaikannya penulisan tesis ini tidak lepas dari

bimbingan, arahan, petunjuk, kerjasama, dan doa dari berbagai pihak. Ucapan

terimakasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya penulis haturkan kepada yang

terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

2. Prof. Dr.M. Furqon Hidayatullah, M.Pd, selaku Direktur Pascasarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

3. Prof. Dr. AA. Subiyanto, dr., MS, selaku Kepala Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.

4. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS, selaku Kepala Program Studi S3 Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Guru besar program studi PPDS

Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta dan pembimbing I penelitian ini. Penulis haturkan terimakasih dan

rasa hormat yang setinggi-tingginya kepada beliau atas waktu yang diluangkan

untuk memberikan bimbingan selama ini, juga atas ilmu dan pengetahuan yang

telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan

penelitian ini.

5. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K), selaku Ketua Program Studi, pembimbing II

penelitian ini, dan staf pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran

vi

Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Terimakasih

atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan memotivasi

penulis menyelesaikan tesis ini, dan atas segala ilmu yang diberikan selama

menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

6. Dr. Harsini, dr., Sp.P(K), selaku penguji II dan staf pengajar di bagian

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret Surakarta, penulis haturkan terima kasih dan rasa hormat kepada

beliau atas bimbingan, dorongan, dan saran selama menjalani pendidikan, serta atas

segala masukan dan koreksinya untuk perbaikan tesis ini.

7. Dr. Ida Nurwati, dr., MKes, selaku penguji I tesis atas segala masukan dan

koreksinya untuk perbaikan tesis ini.

8. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta, dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi

dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta. Terima kasih penulis ucapkan atas segala bimbingan, ilmu selama

menjalani pendidikan.

9. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K), selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD

Dr. Moewardi Surakarta dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi dan Ilmu

Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau atas bimbingan, dorongan, dan

sarannya selama menjalani pendidikan. Nasihat dan kritik yang membangun

memberikan kesan tersendiri bagi penulis.

10. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K), selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan

Kedokteran Respirasiyang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik

yang membangun. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik memberikan

kesan yang dalam buat penulis.

11. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K), MARS, selaku sesepuh bagian Pulmonologi dan

Kedokteran Respirasi. Penulis mengucapkan terima kasih atas pesan, nasehat, dan

saran yang selalu beliau sampaikan demi kemajuan dan perkembangan ilmu

Pulmonologi. Nilai moral pendidikan kedokteran khususnya di bidang Pulmonologi

yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang dalam buat penulis.

vii

12. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P(K), selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan

Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta, penulis ucapkan terima kasih atas bimbingan, dorongan, dan sarannya

selama menjalani pendidikan.

13. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, M. Kes, selaku pengajar di bagian Pulmonologi

dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta. Penulis mengucapkan terima kasih atas bimbingannya selama menjalani

pendidikan.Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah

disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.

14. Dewi N. Makhabah, dr., SpP, M. Kes, selaku pengajar di bagian Pulmonologi dan

Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta, penulis haturkan terimakasih atas bimbingan dan sarannya selama

menjalani pendidikan.

15. Juli Purnomo, dr., SpP, Hasto Nugroho, dr., SpP, dan IGN. Widyawati, dr.,

SpP, Windu Prasetya, dr., SpP, selaku staf pengajar dan sekaligus dokter

spesialis paru yang berdinas di RS Paru Ario Wirawan Salatiga. Terimakasih atas

semua bantuan dan ijinnya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.

Ucapan terimakasih juga penulis sampaikan kepada staf pengajar lainnya, yaitu

kepada Windu Prasetya, dr., SpP atas bimbingan dan arahannya yang sangat berguna

selama penulis mengikuti pendidikan. Penulis juga sampaikan ucapan terimakasih

kepada:

1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta

2. Direktur Pasca Sarjana UNS Surakarta

3. DekanFakultasKedokteran UNS Surakarta

4. Kepala Bagian IlmuBedah RSUD Dr. Moewardi/FK UNS

5. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS

6. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

7. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNSSurakarta

9. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. MoewardiSurakarta

11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga

viii

12. Direktur RSUDSragen

13. Kepala BKPM Semarang

14. Kepala BKPM Klaten

15. Kepala BKPM Pati

16. Kepala BKPM Magelang

beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama

penulis menjalani pendidikan.

Kepada suamiku tercinta dr Tagor Sibarani terimakasih atas cinta, pengertian,

doa dan segalanya yang membuat penulis menjadi pribadi yang utuh dalam menjalani

kehidupan. Terimakasih atas segala dukungannya sehingga penulis bisa menyelesaikan

pendidikan ini. Kepada anakku, M.Jasmine Sibarani, Joshua Sibarani, dan Tulus

Sibarani terimakasih atas doa dan pengertiannya selama ini. Kalian selalu menjadi

motivasi untuk bisa menyelesaikan semua tugas dengan baik.

Penghormatan, penghargaan dan rasa terimakasih yang setinggi-tingginya

penulis sampaikan kepada Ibuku dra.Pionta Sianturi juga kepada Bapak Ibu M.Sibarani

dan Doria Siagian, terimakasih atas segala cinta kasih, bimbingan, pendidikan, doa,

pengorbanan dan nasehatnya selama ini . Jasamu tidak akan dapat penulis lupakan

sampai akhir hidup. Kepada kakak-kakak dan adik- adikku, terimakasih atas segala doa,

dukungan dan pengertiannya selama ini.

Kepada rekan-rekan residen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS

angkatan Januari 2011 Khilyatul Baroroh, dr, Fadlia Yulistiana,dr., SpP, dan Lusiana

Susilo Utami, dr., kalian adalah tempat mencurahkan isi hati dan berbagi tatkala sedih

dan gembira. Wahyu Mustadi, dr., SpP, Bobby Singh, dr., SpP, Mujang Giri Rahadar,

dr., SpP terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama ini. Kalian semua adalah

teman terbaik selama ini yang telah memberikan cerita hidup tersendiri. Terimakasih

kepada Ari Kuncoro, dr., Diana, dr, Astuti, dr, Risky Irawan, dr., Juli, dr., Nita, dr,

Wahyuningtyas, dr, Cahya, dr, dan Bu Krisni, terimakasih atas bantuannya selama

menjalani penelitian, dan kepada semua teman-teman residen yang tidak bisa penulis

sebutkan satu persatu, terimakasih atas semua bantuan, doa, dan kerjasamanya selama

ini.

Kepada karyawan SMF paru (mas Waluyo, mbak Yamti, mbak Anita, mas Arif,

dan mbak nanda), karyawan pascasarjana prodi magister kedokteran keluarga (Mas

ix

Henri) serta kepada mas Harnoko terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama

ini. Kepada semua rekan perawat poliklinik paru (bu Krisni, bu Umi, pak Ranto, mas

Sigit) dan bangsal rawat paru di RSUD Dr. Moewardi, RSP Dr. ArioWirawan Salatiga,

BKPM Klaten, BKPM Pati, BKPM Magelang,dan BKPM Semarang, serta kepada

semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu

dalam proses belajar penulis selama ini.

Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan tesis ini.

Penulis mengharapkan kritik dan saran demi kesempurnaan dan pengembangan lebih

lanjut agar bermanfaat serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan

penulisan karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini

memberikan manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan

di bidang kedokteran dan khususnya bidang kedokteran pulmonologi dan kedokteran

respirasi. Amin.

Surakarta, November 2016

Jeannette Siagian

x

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ........................................................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................................ ii

PERNYATAAN ORISINALITAS ................................................................................iv

KATA PENGANTAR ..................................................................................................... v

RINGKASAN ................................................................................................................... x

ABSTRACT ....................................................................................................................xi

DAFTAR ISI ................................................................................................................. xii

DAFTAR TABEL .........................................................................................................xvi

DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. xvii

DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................. xviii

DAFTAR SINGKATAN ..............................................................................................xix

BAB I. PENDAHULUAN ............................................................................................... 1

A. Latar belakang masalah ......................................................................................... 1

B. Rumusan masalah .................................................................................................. 2

C. Tujuan Penelitian ................................................................................................... 2

1. Tujuan umum ................................................................................................... 2

2. Tujuan khusus .................................................................................................. 3

D. Manfaat penelitian ................................................................................................. 3

1. Manfaat keilmuan ............................................................................................ 3

2. Manfaat praktis ................................................................................................ 3

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Pendahuluan .......................................................................................................... 4

B. Definisi .................................................................................................................. 5

C. Faktor risiko pencetus asma .................................................................................. 5

D. Imunopatogenesis asma ......................................................................................... 5

E. Patologi asma ....................................................................................................... 15

F. Mekanisme kerja kortikosteroid pada asma ........................................................ 16

xi

G. Diagnosis asma .................................................................................................... 18

H. Derajat kontrol asma ............................................................................................ 19

I. Tatalaksana asma ................................................................................................. 21

J. Teofilin ................................................................................................................ 24

1. Struktur kimia teofilin ................................................................................ 25

2. Mekanisme kerja teofilin ............................................................................ 25

3. Inhibisi phosphodiesterase (non selektif) .................................................. 26

4. Antagonisme adenosin reseptor ................................................................. 27

5. Inhibisi faktor transkripsi NF-κB ............................................................... 27

6. Aktifitas deasetilase histon ......................................................................... 27

7. Farmakodinamik teofilin ............................................................................ 29

8. Farmakokinetik teofilin .............................................................................. 29

9. Teofilin dosis rendah sebagai antiinflamasi pada tatalaksana asma .......... 30

10. Teofilin sebagai dosis bronkodilator pada tatalaksana asma ..................... 31

11. Efek samping teofilin ................................................................................. 31

K. Kerangka teori penelitian..................................................................................... 32

L. Kerangka konsep penelitian................................................................................. 35

M. Hipotesis .............................................................................................................. 37

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ................................................................... 38

A. Rancangan penelitian ........................................................................................... 38

B. Tempat dan waktu penelitian ............................................................................... 38

C. Populasi penelitian ............................................................................................... 38

D. Pengambilan sampel ............................................................................................ 38

E. Besar sampel ........................................................................................................ 38

F. Kriteria inklusi dan eksklusi ................................................................................ 39

1. Kriteria inklusi ............................................................................................... 39

2. Kriteria eksklusi ............................................................................................. 39

3. Kriteria diskontinyu ....................................................................................... 39

G. Variable penelitian ............................................................................................... 40

1. Variable tergantung ....................................................................................... 40

2. Variabel bebas ............................................................................................... 40

H. Definisi operasional ............................................................................................. 40

xii

1. Teofilin dosis rendah sebagai antiinflamasi .................................................. 41

2. Histon deasetilase .......................................................................................... 41

3. Interleukin-5 .................................................................................................. 41

4. Skor ACT ....................................................................................................... 41

I. Instrumen penelitian ............................................................................................ 42

J. Prosedur pengumpulan data ................................................................................ 42

K. Teknik pemeriksaan ............................................................................................. 43

L. Etika penelitian .................................................................................................... 45

M. Analisis data ........................................................................................................ 45

N. Alur penelitian ..................................................................................................... 47

BAB IV. HASIL PENELITIAN ................................................................................... 48

A. HASIL ............................................................................................................. 48

1. Karakteristik subjek penelitian ................................................................... 49

a. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin ............... 49

b. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan umur ............................ 50

c. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan pendidikan .................. 50

d. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan pengobatan .................. 50

e. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan spirometri pre dan post

bronkodilator ..................................................................................... 51

f. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan derajat obstruksi .............. 51

2. Interleukin-5 (IL-5) dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan

Kontrol ....................................................................................................... 51

3. Kadar HDAC dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan Kontrol ...... 54

4. Skor ACT dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan Kontrol ........... 56

B. Pembahasan

1. Karakteristik Subjek Penelitian .................................................................. 59

2. Analsis pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap

Interleukin-5 ............................................................................................... 60

3. Analisis pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap Kadar

HDAC Plasma ............................................................................................ 61

4. Pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap Skor ACT ............. 62

C. Analisis komperhensif .................................................................................... 63

D. Keterbatasan penelitian ................................................................................... 63

xiii

BAB V. SIMPULAN, IMPLIKASI, DAN SARAN

A. Simpulan ................................................................................................ 64

B. Implikasi ................................................................................................ 64

C. Saran ...................................................................................................... 64

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................... 66

LAMPIRAN ................................................................................................................... 70

xiv

DAFTAR TABEL HALAMAN

Tabel 1 : Faktor risiko dan pencetus terjadinya asma.……….....…………..…….9

Tabel 2 : Aktivitas kortikosteroid terhadap transkripsi gen................................17

Tabel 3A : Tingkat kontrol asma menurut GINA 2016...........................……....…20

Tabel 3B : Faktor risiko terjadinya perburukan gejala asma……………………...20

Tabel 4 : Mekanisme molekular teofilin..............................................................26

Tabel 5 : Faktor yang mempengaruhi bersihan teofilin........................................30

Tabel 6 : Efek antiinflamasi teofilin dosis rendah................................................31

Tabel 7 : Jadwal rencana proposal thesis..............................................................47

Tabel 8 : Karakteristik dasar subjek Penelitian…………………...…...………..49

Tabel 9 : Interleukin-5 (IL-5) Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol

dan

Kelompok Perlakuan…………………………...…..……………...….51

Tabel 10 : Kadar HDAC Plasma Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol

dan

Kelompok Perlakuan………………..….…………………….………52

Tabel 11 : SkorACT Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol dan

Kelompok

Perlakuan…………………………………………………………………55

xv

DAFTAR GAMBAR HALAMAN

Gambar 1. Sensitisasi primer oleh alergen pada saluran napas penderita asma..........7

Gambar 2. Diferensiasi limfosit T helper....................................................................8

Gambar 3. Mediator inflamasi sel mast, basofil, dan histamin.................................12

Gambar 4. Proses molekul adhesi pada sel endotel, counter-ligand pada eosinofil

dan berjalannya eosinofil diantara sel endotel........................................13

Gambar 5. Mekanisme patologi saluran napas pada asma........................................16

Gambar 6. Proses supresi sel inflamasi oleh kortikosteroid.....................................18

Gambar 7. Asma control test (ACT).........................................................................21

Gambar 8. Siklus tatalaksana kontrol berbasis Asma...............................................22

Gambar 9. Tatalaksana farmakologis pada asma menurut GINA 2016...................23

Gambar 10. Struktur kimia teofilin.............................................................................25

Gambar 11. Mekanisme teofilin sebagai bronkodilator dan antiinflamasi.................26

Gambar 12. Mekanisme kerja teofilin dan kortikosteroid sebagai antiinflamasi.......28

Gambar 13. Mekanisme kerja teofilin sebagai antiinflamasi terhadap IL-5 plasma

dan eosinofil darah..................................................................................33

Gambar 14. Kerangka konseptual penelitian..............................................................35

Gambar 15. Alur penelitian pengaruh pemberian teofilin dosis rendah sebagai

antiinflamasi terhadap kadar HDAC, IL-5, dan skor ACT pada penderita

asma persisten..........................................................................................46

xvi

DAFTAR LAMPIRAN Halaman

Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita................................................... 68

Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ........................................... 71

Lampiran 3 : Lembar data penderita ......................................................................... 72

Lampiran 4 : Teknik pemeriksaan ……………………………………… ………… 74

Lampiran 5 : Kelaikan etik ………………………………………………………… 75

Lampiran 6 : Jadwal penelitian………………………………………………...........78

xvii

DAFTAR SINGKATAN

A : adenosin

ACT : Kuesioner asma control test

ADAM-3 : adisintegrin and metaloproteinase-33

ADRB2 : adrenergic receptor beta-2

APC : Antigen presenting cells

APE : Arus puncak ekspirasi

BAL : bronchoalveolar lavage

CCR : reseptor kemokin

CD-14 :Cluster of differentiation-14

CD4+ : T Cluster of differentiation-4+

cDC : conventional dendritic cell

CTLA-4 : cytolytic T lymphocyte-associated antigen-4

ECP : Eosinophyl cationik protein

EDN : Eosinophyl derived neurotoxin

ENA-78 : epithel cell-derived neutrophil-activating protein 78

EPO : Eosinophyl peroksidase

FOXp3 : forkhead winged-helix transcriptional factor box p3

GATA : globin antigen transcription factor

GINA : Global Initiative for asthma

GM-CSF : granulocyte monocyte colony stimulating factor

GR : reseptor glukokortikoid

GRE : glucocorticoid response elements

GROα : growth-related antigen α

HAT : Histone asetyltransferase

HDAC : histone deacetylase

HLA : human leukocyte antigen-DRB1

HNE : human netrophil elastase

ICAM1 : intercellular adhesion molecule-1

ICS : inhalasi kortikosteroid

IFN-γ : interferon-γ

IL : Interleukin

MBP : Major basic protein

MHC-II : major histocompatibility complex class II

MMP3 : zinc dependent matrix metalloproteinase 3

PAMP : pathogen associated molecular pattern

PAR : platelet activating factors

PAR : protease activated receptor

pDC : plasmacytoid dendritic cell ()

PDE : phosphodiesterase

PEF meter : peak expiratory flow meter

PG2 : prostaglandin 2

PRR : pattern recognition receptor

RANTES : regulated on activation normal T expressed and secreted

RORγt : retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t

Runx1 : run-related transcripsion factor 1

STAT : Signal transducer and activator of transcription,

xviii

T-bet : T box transcription factor

TCR : T cell receptor

TGF-β : transforming growth factor-β

TGF-β : transforming growth factor-β

Th : T helper

TLR : toll like receptor

TNF-α : tumor necrosis factors-α

TNF-γ : tumor necrosis factors-γ

Treg : T regulator

TSLP : thymic stromal lymphopoetin

TXA : tromboxan

TXA : tromboxan

VCAM1 : vascular cell adhesion protein 1

VEP1 : Volume ekspirasi paksa dalam 1 detik

VLA4 : very late antigen-4