Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme bilirubin yang berlangsung dalam 3 fase; prehepatik, intrahepatik, dan pascahepatik masih relevan, walaupun diperlukan penjelasan akan adanya fase tambahan dalam tahapan metabolisme bilirubin. Pentahapan yang baru menambahkan 2 fase lagi sehingga pentahapan metabolisme bilirtibin menjadi 5 fase. yaitu fase 1). Pembentukan bilirubin, 2). Transpor plasma, 3). Liver uptake,4). Konyugasi, dan 5). Eskresi bilier. Fase Prahepatik 1. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang. Sedangkan sisanya 20-30% (early labelled billirubin) datang dari protein heme lainnya yang berada terutama di dalam sumsum tulang dan hati. Sebagian dari protein heme dipecah menjadi besi dan produk antara biliverdin dengan perantaraan enzim hemeoksigenase. Enzim lain, biliverdin reduktase, mengubah biliverdin menjadi bilirubin. Tahapan ini terjadi terutama dalam sel sistem retikuloendotelial (mononuklir fagositosis). Peningkatan hemolisis sel darah merah merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin. Pembentukan early labelled bilirubin meningkat pada beberapa kelainan dengan eritropoiesis yang tidak efektif namun secara klinis kurang penting. 2. Transport plasma. Bilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin tak terkonyugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albuinin dan tidak dapat melalui membran glomerulus, karenanya tidak muncul dalam air seni. Ikatan melemah dalam beberapa keadaan seperti asidosis, dan beberapa bahan seperti antibiotika tertentu, salisilat berlomba pada tempat ikatan dengan albumin. Fase Intrahepatik. 3. Liver uplakc. Proses pengambilan bilirubin tak terkonyugasi oleh hati secara rinci dan pentingnya protein pengikat seperti ligandin atau protein Y, belum jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif dan berjalan cepat, namun tidak termasuk pengambilan albumin. 4. Konyugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konyugasi dengan asam glukuronik membentuk bilirubin diglukuronida atau bilirubin konyugasi atau bilirubin direk. Reaksi ini yang dikatalisasi oleh enzim mikrosomal glukuronil-transferase yang menghasilkan bilirubin yang larut dalam air. Dalam beberapa keadaan reaksi ini hanya menghasilkan bilirubin monoglukuronida, dengan bagian asam glukuronik kedua ditambahkan dalam saluran empedu melalui sistem enzim yang berbeda, namun reaksi ini tidak dianggap fisiologik. Biliruibin konyugasi lainnya selain diglukuronid juga terbentuk namun kegunaannya tidak jelas. Fase Pascahepatik 5. Eskresi Bilii\rubin. Bilirubin konyugasi dikeluarkan ke dalam kanalilculus bersama bahan lainnya. Anion organik lainnya atau obat dapat mempengaruhi proses yang kompleks ini. Di dalam usus flora bakteri men"dekonyugasi" dan mereduksi bilirubin menjadi sterkobilinogen.dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja yang memberi wama coklat. Sebagian diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan dalam jumlah kecil mencapai air seni sebagai urobilinogen. Ginjal dapat mengeluarkan diglukuronida tetapi tidak bilirubin unkonyugasi. Hal ini menerangkan wama air seni yang gelap yang khas pada gangguan liepatoselular atau kolestasis intrahepatik. Bilirubin tak terkonyugasi bersifat tidak larut dalam air namun larut dalam lemak. Karenanya bilirubin tak terkonyugasi dapat melewati barier darah-otak

atau masuk ke dalam plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonyugasi mengalami proses konyugasi dengan gula melaltii enzim glukuroniltransferase dan larut dalam empedu cair. http://mbudiu.blogspot.com/2009/03/patofisiologi-ikterus.html Ikterus berarti gejala kuning karena penumpukan bilirubin dalam aliran darah yang menyebabkan pigmentasi kuning pada plasma darah yang menimbulkan perubahan warna pada jaringan yang memperoleh banyak aliran darah tersebut. Jaringan permukaan yang kaya elastin seperti sklera dan permukaan bawah lidah biasanya pertama kali menjadi kuning.Ikterus biasanya baru dapat dilihat kalau kadar bilirubin serum mencapai 2 - 3 mg/dl. Kadar bilirubin serum normal 0,3 1 mg/dl. PATOFISIOLOGI Kurang lebih 80 - 85 % bilirubin berasal dari penghancuran eritrosit tua. Sisanya 15 20 % bilirubin berasal dari penghancuran eritrosit muda karena proses eritropoesis yang inefektif di sumsum tulang, hasil metabolisme proein yang mengandung heme lain seperti sitokrom P-450 hepatik, katalase, peroksidase, mioglobin otot dan enzim yang mengandung heme dengan distribusi luas Gangguan metabolisme bilirubin dapat terjadi lewat salah satu dari keempat mekanisme ini : Over produksi, Penurunan ambilan hepatic, Penurunan konjugasi hepatic, Penurunan eksresi bilirubin ke dalam empedu (akibat disfungsi intrahepatik atau obstruksi mekanik ekstrahepatik) 1. Over produksi, Peningkatan jumlah hemoglobin yang dilepas dari sel darah merah yang sudah tua atau yang mengalami hemolisis akan meningkatkan produksi bilirubin. Penghancuran eritrosit yang menimbulkan hiperbilirubinemia paling sering akibat hemolisis intravaskular (kelainan autoimun, mikroangiopati atau hemoglobinopati) atau akibat resorbsi hematom yang besar. Ikterus yang timbul sering disebut ikterus hemolitik. Konjugasi dan transfer bilirubin berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi melampaui kemampuan sel hati. Akibatnya bilirubin tak terkonjugasi meningkat dalam darah. Karena bilirubin tak terkonjugasi tidak larut dalam air maka tidak dapat diekskresikan ke dalam urine dan tidak terjadi bilirubinuria. Tetapi pembentukkan urobilinogen meningkat yang mengakibatkan peningkatan ekskresi dalam urine feces (warna gelap). Beberapa penyebab ikterus hemolitik : Hemoglobin

abnormal (cickle sel anemia hemoglobin), Kelainan eritrosit (sferositosis heriditer), Antibodi serum (Rh. Inkompatibilitas transfusi), Obat-obatan. 2. Penurunan ambilan hepatic, Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan berikatan dengan protein penerima. Beberapa obatobatan seperti asam flavaspidat, novobiosin dapat mempengaruhi uptake ini. 3. Penurunan konjugasi hepatic, Terjadi gangguan konjugasi bilirubin sehingga terjadi peningkatan bilirubin tak terkonjugasi. Hal ini disebabkan karena defisiensi enzim glukoronil transferase. Terjadi pada : Sindroma Gilberth, Sindroma Crigler Najjar I, Sindroma Crigler Najjar II 4. Penurunan eksresi bilirubin ke dalam empedu (akibat disfungsi intrahepatik atau obstruksi mekanik ekstrahepatik), Gangguan ekskresi bilirubin dapat disebabkan oleh kelainan intrahepatik dan ekstrahepatik, tergantung ekskresi bilirubin terkonjugasi oleh hepatosit akan menimbulkan masuknya kembali bilirubin ke dalam sirkulasi sistemik sehingga timbul hiperbilirubinemia. Kelainan hepatoseluler dapat berkaitan dengan : reaksi obat, hepatitis 1/3 Ikterus Last Updated Friday, 03 October 2008 16:23 alkoholik serta perlemakan hati oleh alkohol. ikterus pada trimester terakhir kehamilan hepatitis virus, sindroma Dubin Johnson dan Rotor, Ikterus pasca bedah. Obstruksi saluran bilier ekstrahepatik akan menimbulkan hiperbilirubinemia terkonjugasi yang disertai bilirubinuria. Obstruksi saluran bilier ekstrahepatik dapat total maupun parsial. Obstruksi total dapat disertai tinja yang alkoholik. Penyebab tersering obstruksi bilier ekstrahepatik adalah : sumbatan batu empedu pada ujung bawah ductus koledokus, karsinoma kaput pancreas, karsinoma ampula vateri, striktura pasca peradangan atau operasi. GEJALA DAN TANDA 1. Fourthy, female, fat, fertile. 2. Mata : xantelasma 3. Warna kulit : kuning pucat, kuning orange atau kuning kehijauan. 4. Gejala sirosis hepatis (kriteria Suharyono Subandiri) : Spider nevi, Asites dengan atau tanpa udema, Hepatosplenomegali, Ratio albumin dan globulin terbalik, Venektasi, Hematemesis, Eritema Palmaris, Ginekomasti. 5. Pemeriksaan regio hipokondria dextra : hepatomegali, murphy sign, pembesaran kandung empedu. Pemeriksaan regio epigastrium : hepatomegali. 6. Bekas garukan (pruritus) dan ekskoriasi.

7. Tanda-tanda gagal jantung kanan : udema kaki, hipertropi ventrikel kanan, pulsasi epigastrium, JVP meningkat, hepatojugular reflux gallop 8. Bilirubin serum total, bilirubin direk dan indirek. 9. Darah 10. Protein serum total, albumin serum, globulin serum. 11. Kolesterol total. 12. SGOT (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase). 13. SGPT (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase). 14. Alkali phosphatase. 15. 5 Nukleotidase. 16. Tes serologik : HbsAg, IgM anti HAV 17. BSP (Brom Sulphatalein) dll PEMERIKSAAN PENUNJANG 1. Foto polos abdomen. 2. Ultrasonografi. 2/3 Ikterus Last Updated Friday, 03 October 2008 16:23 3. CT Scan. 4. MRI (Magnetic Resonance Imaging). 5. PTC (Percutans Transhepatic Colangiography). 6. ERCP (Endoscopic Retrograd Cholangiopancreatography 3/