Patogenesis Osteoartritis – Proses Kompleks yang Melibatkan Seluruh Bagian Sendi

Man GS*, Mologhianu G**

*Departemen Neurologi, Pusat Kesehatan Sanador, Bucharet

** “Carol Davila” Universitas Kedokteran dan Farmasi, Departemen Rehabilitasi Medik,

Abstrak

Osteoartritis adalah kelainan sendi yang paling sering dijumpai dan merupakan penyebab

utama kecacatan yang akan mempengaruhi kondisi sosio-ekonomi penderita. Mengetahui

kenyataan tersebut penting untuk memahami patogenesis dari osteoartritis. Meskipun penelitian

sebelumnya berfokus terutama pada perubahan kartilago artikular, studi terbaru menyoroti

pentingnya tulang subkondral, sinovial, meniskus, ligamen, otot periartikular dan saraf. Saat ini

osteoartritis dikenal sebagai penyakit multifaktorial yang melibatkan seluruh sendi.

Kata kunci: Osteoartritis, kartilago, tulang subkondral, sinovial, meniskus.

Singkatan : TNF-α – Tumor Necrosis Factor Alpha (Faktor Nekrosis Tumor Alfa), IL-1 –

Interleukin – 1, IL-6 – Interleukin-6, COMP- Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein Matriks

Oligomerik Kartilago), BSP – Bone Sialoprotein (Proteinsialo Tulang). MRI – Magnetic

resonance imaging, NTx – Cross Linked N-Telopeptide of type I collagen, CTx – C-telopeptide-

cross-linked collagen type I, TGF-β – Transforming Growth Factor Beta, MMPs – Matrix

Metaloproteinases (Metaloproteinase Matriks), VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor

(Faktor Pertumbuhan Endotelial Vaskular), bFGF – Basic Fibroblast Growth Factor (Faktor

Pertumbuhan Fibroblas Utama).

IntroduksiOsteoartritis merupakan kelainan muskuloskeletal kronik yang paling sering

dijumpai. Studi epidemiologi memperkirakan penyakit tersebut mengenai sekitar 43

juta pasien di Amerika Serikat dan sekitar 15% dari seluruh populasi di dunia (1,2,3).

Osteoartritis menjadi penyebab utama keterbatasan aktivitas dan ketidakhadiran

individu usia produktif di tempat kerjanya, dan berhubungan dengan penurunan fungsi

individu tua secara signifikan. Pada kondisi tersebut, osteoartritis juga menjadi

masalah ekonomi yang substansial, di Amerika Serikat, pengeluaran untuk perawatan

medis pertahunnya mencapai milyaran (4). Pemahaman mengenai perubahan dini

pada proses perkembangan osteoartritis menjadi penting, mengingat perubahan

tersebut masih bersifat reversibel, dengan demikian, terapi pencegahan dapat diinisiasi

untuk memperlambat atau memperbaiki progres penyakit.

Awalnya, osteoartritis dipikirkan sebagai penyakit pada kartilago artikular, tetapi

penelitian terbaru mengindikasikan bahwa kondisi tersebut melibatkan seluruh bagian

sendi (5,6,7). Hilangnya kartilago artikular dipikirkan sebagai perubahan yang utama,

tetapi kombinasi perubahan seluler dan stres biomekanis menyebabkan berbagai

perubahan sekunder, termasuk remodeling tulang subkondral, pembentukan osteofit,

dan perkembangan lesi sumsum tulang, perubahan pada sinovium, kapsul sendi,

ligamen dan otot periartikular serta robek dan ekstrusi dari meniskus (8,9,10,11).

Kartilago ArtikularKartilago artikular orang dewasa disusun oleh matriks ekstraseluler (air,

kolagen, proteoglikan dan komponen kecil dari garam kalsium) dan kondrosit (12).

Kecepatan turnover kolagen relatif lambat, sementara turnover proteoglikan terjadi

dengan cepat (13). Proses turnover normal dari komponen matriks ini dimediasi oleh

kondrosit, yang mensintesis komponen ini dan enzim proteolitik yang bertanggujawab

pada proses penghancurannya. Kondrosit, sebaliknya, dipengaruhi oleh berbagai

faktor, termasuk faktor pertumbuhan polipeptida dan sitokin, stimulus fisik dan

struktural dan bahkan komponen matriks itu sendiri (14).

Osteoartritis disebabkan oleh kegagalan kondrosit dalam memelihara

homeostasis antara sintesis dan degradasi komponen matriks ekstraseluler tersebut

(15). Belum diketahui apa penyebab ketidakseimbangan antara proses degradasi dan

perbaikan dari kartilago. Adanya trauma dengan mikrofraktur dan inflamasi sedikit

meningkatkan aktivitas enzimatik yang menyebabkan pembentukan partikel wear,

dimana partikel tersebut kemudian dimakan oleh makrofag (16). Pada satu waktu

tertentu, produksi partikel wear ini memicu kerja sistem imun secara berlebihan untuk

mengeliminasi mereka, kemudian mereka menjadi mediator inflamasi, menstimulasi

kondrosit untuk mengeluarkan enzim degradatif. Molekul yang berasal dari

penghancuran kolagen dan proteoglikan, juga dimakan oleh makrofag sinovial,

menyebabkan pengeluaran sitokin proinflamasi seperti TNFα, IL-1, dan IL-6. Sitokin ini

dapat berikatan dengan reseptor kondrosit, memicu pengeluaran lebih lanjut dari

metaloproteinase dan inhibisi dari produksi kolagen tipe II, sehingga akan

menyebabkan peningkatan degradasi kartilago (17). Gangguan pada homeostasis

menghasilkan peningkatan pada kandungan air dan penurunan pada kandungan

proteoglikan dari matriks ekstraselular, melemahkan jaringan kolagen akibat

penurunan sintesis kolagen tipe II dan peningkatan penghancuran kolagen (18). Lebih

lanjut, terdapat peningkatan proses apoptosis dari kondrosit.

Kartilago osteoartritis dikarakteristikkan dengan peningkatan aktivitas anabolik

dan katabolik. Mulanya, mekanisme kompensasi seperti peningkatan sintesis dari

molekul matriks (kolagen, proteoglikan dan hialuronat) (19) dan proliferasi dari

kondrosit pada lapisan yang lebih dalam dari kartilago, dapat memelihara integritas

kartilago artikular, akan tetapi pada akhirnya hilangnya kondrosit dan perubahan pada

matriks ekstraseluler mendominasi proses, menyebabkan berkembangnya perubahan

osteoartritik.

Perubahan degeneratif awal pada kartilago artikular menyebabkan terjadi

pelunakan kartilago, munculnya zona fibrilasi pada lapisan superfisial, retak serta

penipisan kartilago, tetapi perubahan tersebut menjadi semakin nyata seiring

bertambahnya waktu, saat kartilago artikular menipis sampai destruksi total, akhirnya

menyebabkan lapisan tulang subkondral terekspos secara keseluruhan. Semua

perubahan pada kartilago artikular diistilahkan sebagai kondropati.

Tulang Subkondral Masih belum jelas apakah perubahan pada tulang subkondral mendahului

perubahan pada kartilago artikular atau kondisi justru tersebut terjadi ketika penyakit

berprogres, sekunder akibat proses adaptasi dari perubahan properti biomekanik

kartilago artikular. Meskipun demikian, kedua proses tersebut saling berhubungan

secara erat, sebagaimana yang diperlihatkan oleh peningkatan pada level protein

matriks oligomerik kartilago (COMP) dan protein sialo tulang (BSP) yang terjadi secara

beriringan pada pasien osteoartritis tahap dini (20).

Tulang subkondral terdiri atas lapisan tulang subkondral, trabekular tulang dan

ruang untuk sumsum tulang. Lapisan subkondral terdiri atas korteks tulang yang

dipisahkan dari kartilago artikular oleh kartilago terkalsifikasi.

Properti tulang subkondral dimodifikasi melalui proses remodeling dan

modeling yang dimediasi sel (8). Remodeling tulang terdiri dari proses absorbsi tulang

dan pembentukan tulang baru, sedang modeling tulang merupakan mekanisme yang

menyebabkan perubahan pada arsitektur dan volume tulang melalui aposisi langsung

pada permukaan tulang (21). Selama proses osteoartritik semua mekanisme tersebut

dapat mengalami gangguan, menghasilkan perubahan pada struktur tulang

subkondral.

Perubahan pada tulang terdiri atas perubahan sklerotik dan berkembangnya

lesi sumsum tulang yang dapat dideteksi dengan menggunakan magnetic resonance

imaging (MRI), dan kista tulang pada kompartemen subkondral (22,23). Demikian,

terdapat peningkatan progresif pada ketebalan lapisan tulang subkondral, modifikasi

pada arsitektur dari trabekular subkondral, membentuk tulang baru pada margin sendi

– osteofit (24). Pada pasien dengan osteoartritis, bukti bahwa resorbsi tulang

memperlihatkan hilangnya trabekular jaringan diindikasikan oleh peningkatan cross-

linked N-telopeptide of type I collagen (NTx) dan C-telopeptide (Ctx) (25),

mengesankan adanya kehilangan progresif dari tulang trabekular, yang tidak spesifik

pada tulang subkondral. Pada stadium akhir, proses remodeling berat terutama terjadi

pada area yang mengalami dekstruksi kartilago, berbeda dari skelorosis tulang

ekstensif (deposisi osteoid), nekrosis tulang asepsis yang signifikan merupakan ciri

stadium akhir (20). Pada area yang mengalami dekstruksi kartilago total (eburnasi

lapisan tulang), cairan sinovial mendapatkan akses menuju sumsum tulang dan

kemungkinan memicu kista tulang sering tampak pada stadium akhir penyakit (20).

Faktor pertumbuhan cairan sinovial kemungkinan terlibat dalam penginduksian

fibrositik dan bahkan perubahan kondrometaplastik, dimana proses tersebut dapat

menyebabkan berkembangnya karakteristik berupa nodul kartilago pada stadium akhir

penyakit (20).

Pada tulang subkondral osteoartritik, kolagen tipe I mengalami peningkatan,

tetapi kandungan kolagen tersebut abnormal dan hal tersebut akan menyebabkan

terjadinya keabnormalan pada mineralisasi. Pada tulang normal, kolagen tipe I memiliki

komposisi sebuah heterotrimer dari rantai α1 dan α2 dengan rasio rata-rata 2.4 : 1.

Pada jaringan tulang osteoartirik rasio tersebut bervariasi antara 4:1 sampai 17:1 (26),

dan hal tersebut muncul sebagai penyebab adanya abnormalitas pada pola

mineralisasi. Peningkatan level TGF β1 pada osteoblast osteoartritik bertanggung

jawab terhadap terjadinya abnormalitas rasio kolagen I α1 dibandingkan kolagen I α2

dan pada abnormalitas produksi dari kolagen tipe I matur (27). Demikian, tulang

subkondral osteoartritik mengalami peningkatan matriks kolagen osteoid dan

abnormalitas mineralisasi yang menyebabkan terjadinya hipomineralisasi pada

jaringan. Meskipun jaringan tulang subkondral mengalami hipomineralisasi pada

osteoartritis, peningkatan jumlah dan volume trabekular mengkompensasi situasi

tersebut, menyebabkan terbentuknya struktur yang lebih kaku (6). Dengan adanya

kelainan pada propertinya, tulang subkondral menjadi kurang mampu mengabsorbsi

dan menyebarkan energi, sehingga terjadi peningkatan tekanan pada sendi yang dapat

mempredisposisi permukaan artikular mengalami deformasi (28). Erosi tulang

subkondral dievaluasi pada pemeriksaan radiografi konvensional sebagai hilangnya

densitas tulang (30) atau, pada MRI, sebagai pendataran/depresi dari korteks artikular

(31). Studi MRI mendemonstrasikan lesi tulang tersebut berhubungan dengan

perkembangan dan perburukan hilangnya kartilago (32).

Lesi sumsum tulang merupakan lesi degenaratif yang terdiri atas edema,

nekrosis sumsum tulang, fibrosis dan abnormalitas trabekular (33,34). Kondisi tersebut

merupakan penanda adanya peningkatan aktivitas metabolik dan persistensinya

berhubungan dengan kerusakan kartilago lokal (35,36). Keberadaan, insiden dan

progres dari lesi sumsum tulang berhubungan dengan perkembangan dan perburukan

dari proses kehilangan kartilago, termasuk pada lokasi disekitar lesi sumsum tulang

(28,37,38).

Dimana persisnya origo dari lesi mirip kista subkondral masih berusaha

diuraikan, tetapi saat ini dipikirkan sebagai akibat dari intrusi cairan sinovial,

konsekuensi atas peningkatan tekanan intraartikular (33). Kondisi tersebut dapat

muncul di dalam maupun disekitar lesi sumsum tulang (39).

Membran SinovialMasih belum jelas apakah perubahan morfologis yang terjadi pada membran

sinovial osteoartritik merupakan kondisi primer atau akibat dari inflamasi sendi,

degradasi kartilago dan lesi pada tulang subkondral (40). Secara histologis, membran

sinovial pada sendi osteoartritik umumnya memperlihatkan adanya hiperplasia pada

lapisan sel yang biasanya disertai dengan infiltrasi fokal dari limfosit dan monosit

dibawah lapisan sel tersebut (41). Sinovitis dipercaya pada awalnya diinduksi oleh

produk degradasi proteolitik matriks kartilago yang memproduksi partikel wear dan

neo-antigen yang spesifik larut kartilago, serta berbagai faktor lain termasuk

mikrokristal dan stres mekanis abnormal (6). Komponen tersebut keluar menuju cairan

sinovial kemudian difagositosis oleh makrofag, memicu proses inflamasi melalui

produksi mediator yang kemudian akan berdifusi melalui cairan sinovial menuju

kartilago, menciptakan sebuah lingkaran setan, dan dengan adanya peningkatan

degradasi kartilago, inflamasi lebih lanjut akan dihasilkan (6). Hal tersebut juga

menjelaskan alasan peningkatan jumlah sinoviosit CD68-positif tipe A, yang memiliki

kemampuan fagositik, pada lapisan sinovial (20). Pasien dengan osteoartritis

mengalami penebalan lapisan sel sinovial, peningkatan vaskularitas dan infiltrasi sel

inflamasi dari membran sinovial, dengan perubahan yang mencolok terjadi pada

osteoartritis stadium lanjut. Studi mengenai perubahan pada sinovium yang terjadi

pada berbagai stadium osteoartritis menemukan bahwa jumlah fibrin yang berdeposit

di dalam membran sinovial dan derajat infilktasi leukosit berkolerasi dengan keparahan

penyakit (42).

Sel sinovial dan kondrosit osteoartritik keduanya memproduksi sejumlah besar

matriks metaloproteinase (MMPs), seperti MMP-1, MMP-3, MMP-9, dan MMP-13 (43)/

Sinoviosit dapat mensekresikan tidak hanya enzim proteolitik tetapi juga sitokin

proinflamatori (IL-1β, IL-6, TNF-α, yang dipikirkan sebagai mediator progresifitas dan

nyeri pada penyakit ini (44). Adipokines, seperti resistin (45) juga diekspresikan oleh

sinovium selama osteoartritis. Jaringan sinovial tampaknya merupakan sumber utama

adipokine pada sendi osteoartritik (46). Osteopontin, sebuah sitokin yang peningkatan

level ekspresinya berkorelasi dengan keparahan penyakit, diekspresikan dalam

kuantitas besar oleh jaringan sinovial pada osteoartritis (47). Sinovium memproduksi

beberapa kemokin dan metaloproteinase yang dapat memdegradasi kartilago,

meskipun kartilago itu sendiri memproduksi sebagian besar molekul destruktif melalui

proses autokrin dan parakrin (48). Selanjutnya, produk hasil penghancuran kartilago,

yang dihasilkan oleh destruksi mekanik maupun enzimatik, dapat memprovokasi

pengeluaran kolagenase dan enzim hidrolitik lain dari sel sinovail dan memicu

hiperplasia vaskular pada membran sinovial osteoartritik (49).

Neovaskularisasi sinovial kemungkinan disebabkan oleh sinovitis, mengingat

sel inflamasi seperti makrofag selain dapat mensekresikan faktor proangiogenik juga

mensekresikan faktor yang menstimulasi sel lain, seperti sel endotel dan fibroblast,

untuk memproduksi faktor pertumbuhan endotelial vaskular (VEGF), faktor

pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF), dan faktor lain yang memicu angiogenesis lebih

lanjut (49,50). Selanjutnya, permeabilitas pembuluh darah dan peningkatan regulasi

molekul adesi sebagai bagian dari angiogenesis mempertahankan respon inflamasi

(47). Angiogenesis pada sinovium secara erat berhubungan dengan sinovitis kronis

dan dapat terjadi pada semua stadium osteoartritis (51).

MeniskusDegenerasi meniskal sering dijumpai pada osteoartritis dimana meniskus

tampak robek, retak, terfragmentasi, mengalami measerasi atau rusak total (52).

Degenerasi meniskus cenderung lebih terinisiasi pada substansi jaringan dibanding

permukaan. Fibrilasi dan gangguan pada jaringan tampak terjadi pertamakali pada

lingkaran bagian dalam, kemudian menyebar ke permukaan artikular dari meniskus,

dan berprogres menjadi disrupsi total atau hilangnya jaringan meniskus terutama pada

zona avaskular (53). Kandungan kolagen tipe I menurun secara gradual dari zona

permukaan menuju ke tengah dan ke zona yang lebih dalam pada meniskus

osteoartritis (54). Berbeda dengan kolagen tipe I, penurunan kandungan kolagen tipe II

berat pada zona permukaan, dan mencolok pada zona tengah dan zona yang lebih

dalam dari meniskus osteoartritik (54). Kandungan proteoglikan meningkat pada

meniskus osteoartritik jika dibandingkan pada meniskus normal (54). Semua

perubahan intrameniskal berhubungan dengan sinovitis meniskal, kalsifikasi tidak

terbatas hanya di luar, daerah perifer dari meniskus (55,56) berkontribusi terhadap

degenerasi meniskal dan menurunkan kekuatan peregangan meniskal. Meniskus

kurang mampu bertahan dari muatan dan tekanan saat gerakan normal sendi, memicu

terjadinya robekan degeneratif (57). Robekan meniskal sering disertai dengan berbagai

derajat ekstrusi meniskal (58). Robekan dapat didahului dengan berbagai ciri

osteoatritis insipien, dan kerusakan dan ekstrusi meniskus sering berperan sebagai

kunci utama progresif struktural dari penyakit (59).

Kesimpulan : Osteoartritis merupakan penyakit multifaktorial seluruh sendi, dengan

patomekanisme kompleks yang melibatkan interaksi antara jaringan sendi multipel.

Mengetahui proses kompleks penyebab osteoartritis penting untuk perkembangan

metode baru dalam menentukan diagnosis dan terapi.