Patofisiologi nefropati diabetikBerbagai teori tentang patogenesis nefropati diabetik adalah peningkatan produk glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End Products), peningkatan reaksi jalur poliol (polyol pathway), glukotoksisitas (oto-oksidasi), dan protein kinase-C memberikan kontribusi pada kerusakan ginjal. Kelainan glomerulus disebabkan oleh denaturasi protein karena hiperglikemia dan hipertensi intraglomerulus. Kelainan atau perubahan terjadi pada membran basalis glomerulus dengan proliferasi dari sel-sel mesangium. Keadaan ini akan menyebabkan glomerulosklerosis dan berkurangnya aliran darah, sehingga terjadi perubahan-perubahan pada permeabilitas membran basalis glomerulus yang ditandai dengan timbulnya albuminuria.

Hiperfiltrasi dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju

kerusakan ginjal, dimana saat jumlah nefron mengalami pengurangan progresif,

glomerulus akan melakukan kompensasi dengan meningkatkan filtrasi nefron yang

masih sehat dan pada akhirnya nefron yang sehat menjadi sklerosis. Peningkatan laju

filtrasi glomerulus pada nefropati diabetikum kemungkinan disebabkan oleh dilatasi

arteriol aferen oleh efek yang tergantung glukosa, yang diperantarai hormon

vasoaktif, IGF-1, Nitric Oxide, prostaglandin, dan glukagon. Efek langsung dari

hiperglikemia adalah perangsangan hipertrofi sel, sintesis matriks ekstraseluler, serta

produksi Transforming growth factor-beta (TGF-β) yang diperantarai oleh aktivasi

protein kinase-C (PKC) yang termasuk dalam serine-threonin

kinase yang memiliki fungsi pada vaskuler seperti kontraktilitas, aliran darah,

proliferasi sel dan permeabilitas kapiler5. TGF-beta menyebabkan peregangan

mesangial dan fibrosis melalui stimulasi kolagen dan fibronectin.

Hiperglikemia kronik menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik asam

amino dan protein (reaksi mallard dan Browning). Pada awalnya, glukosa akan

mengikat residu amino secara nonenzimatik menjadi basa Schiff glikasi, lalu terjadi

penyusunan ulang untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih reversible

dan disebut sebagai produk amadori. Jika proses ini berlanjut terus, akan terbentuk

Advanced Glycation End-Products (AGEs) yang irreversible. AGEs diperkirakan

menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi molecule adhesi

yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear, juga pada terjadinya hipertrofi

sel, sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis Nitric Oxide. Proses ini akan

terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta

fibrosis tubulointerstitialis sesuai dengan tahap-tahap dari Mogensen. Akibat kelainan

rennin-angiotensin system, Angiotensin II (ATII) meningkat pada nefropati

diabetikum, sehingga menyebabkan konstriksi arteriola efferentia di glomerulus,

menyebabkan peningkatan tekanan kapiler glomerulus dan hipertensi, serta

menstimulasi fibrosis dan inflamasi pada glomerulus5.

Patogenesis dari nefropati diabetikum sejalan dengan patogenesis diabetes

melitus pada umumnya, dan mikroangiopati pada khususnya. Progresivitas nefropati

diabetikum ditandai dengan adanya proteinuria yang merupakan penanda penurunan

fungsi ginjal, peningkatan creatinine clearance (crcl), glomerulosklerosis, dan fibrosis

interstitial.