8/11/2019 Patofisiologi Diabetes Mellitus EDIT INDRA

1/3

Patofisiologi Diabetes Melitus tipe 2

Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi kunci dan berkembangnya

DM tipe 2. Obesitas, terutama tipe sentral, sering ditemukan pada penderita DM tipe 2. Pada

tahap awal, toleransi glukosa hampir normal karena sel-sel pankreas mengkompensasi

dengan meningkatkan produksi insulin. !etika resistensi insulin dan hipeninsulinemiakompensatonik terus terjadi, pankreas tidak mampu mempertahankan keadaan

hiperinsulinemia tersebut. "kibatnya, terjadi gangguan toleransi glukosa. yang ditandai

dengan peningkatan glukosa darah setelah makan. #etelah itu, penurunan sekresi insulin dan

peningkatan produksi glukosa hati berlanjut pada diabetes berat dengan hiperglikemia saat

puasa dan kegagalan sel beta.

$erdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM tipe 2 terdapat pengaruh

%aktor genetik yaitu transcription factor 7-like-2(TCF7L2)pada kromosom &'( yang

mengkode %aktor transkripsi pada )*+ signaling pathway. $erbeda dengan DM tipe &

penyakit ini tidak berhubungan dengan gen yang mengatur toleransi dan regulasi imun seperti

", /+"0, dll.

"da 0 karakteristik penyebab DM tipe 2, yaitu resistensi insulin, berkurangnya sekresi

insulin, dan meningkatnya produksi glukosa hati, dan metabolisme lemak yang abnormal.

Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah

resistensi terhadap e%ek

insulin pada uptake,

metabolisme, dan

penyimpanan glukosa. 1altersebut dapat terjadi akibat

de%ek genetik dan obesitas.

Menurunna kemampuan

insulin untuk ber%ungsi

dengan e%ekti% pada jaringan

peri%er merupakan gambaran

DM tipe 2.Mekanisme

resistensi insulin umumnya

di sebabkan oleh gangguan

pascareseptor insulin.

Polimor%isme pada R#-& 34ambar &5 berhubungan dengan intoleransi glukosa dan

meningkatkan kemungkinan bahwa polimor%isme dan berbagai molekul pascareseptor dapat

berkombinasi dan memunculkan keadaan yang resisten terhadap insulin. Resistensi insulin

terjadi akibat gangguan persinyalan P-6-kinase yang mengurangi translokasiglucose

transporter347+5 0 ke membran plasma.

Gambar 1 Alur Persinyalan Insulin

8/11/2019 Patofisiologi Diabetes Mellitus EDIT INDRA

2/3

"da 6 hal yang berperan dalam resistensi

insulin terkait obesitas,2 yaitu8

1. "sam lemak bebas 3free fatty

acids9"5

Peningkatan trigliserida intraselulardan produk metabolisme asam lemak

menurunkan e%ek insulin yang

berlanjut pada resistensi insulin.

2. "dipokin

eptin dan adipon ektin meningkatkan

kepekaan insulin, sedangkan resistin

meningkatkan resistensi insulin.

3. PP"R: (peroxisoe proliferator-

acti!ated receptor gaa)dan

+;D(t"ia#olidinediones)PP"Ry merupakan reseptor intrasel yang

meningkatkan kepekaan insulin. +;D

merupakan antioksidan 3antidiabetik5 yang mampu berikatan dengan PP"R: sehingga

menurunkan resistensi insulin.

Gangguan Sekresi Insulin

#ekresi insulin dan sensitiitasnya saling

berhubungan. Pada DM tipe 2, sekresi

insulin meningkat sebagai respon

terhadap resistensi insulin untukmempertahankan toleransi glukosa.

*amun, lama kelamaan sel beta kelelahan

memproduksi insulin sehingga terjadi

kegagalan sel 34ambar 65. !egagalan

sel ini tidak teiadi pada semua penderita

DM tipe 2 sehingga diduga ada pengaruh

%actor intrinsik berupa %aktor genetik yaitu

gen diabetogenik

+/

8/11/2019 Patofisiologi Diabetes Mellitus EDIT INDRA

3/3

Peningkatan Produksi Glukosa Hati!etika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula darah yang tinggi akan memaksa

tubuh mensekresikan insulin secara terus menerus ke dalam sirkulasi darah

3hiperinsulinemia5. Pada keadaan normal, seharusnya hal ini dapat membuat glukosa

dikonersi menjadi glikogen dan kolesterol. "kan tetapi, pada pasicn DM yang resistenterhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan sebaliknya ketiadaan respon terhadap insulin

mengakibatkan hati terus menerus memproduksi glukosa 3glukoneogenesis5. 1al ini pada

akhirnya akan berujung pada terjadinya hiperglikemia. Produksi gula hati baru akan terus

meningkat akibat terjadinya ketidaknormalan sekresi insulin dan rnunculnya resistensi insulin

di otot rangka.

Abnormaitas Metabolik

$%noralitas eta%olise otot dan leak

Resistensi insulin bersi%at relati% karena hiperinsulinemia dapat menormalkan kadar guladarah. "kibat resistensi insulin, penggunaan glukosa oleh jaringan sensiti% insulin berkurang,

sedangkan "epatic glucose outputbertambah sehingga menyebabkan hiperglikemia.

"kumulasi lipid dalarn serat otot rangka, yang rnengganggu %os%orilasi oksidati% dan

penurunan produksi "+P mitokondria yang dirangsang insulin, menghasilkan reacti!e ox!gen

species3RO#5, seperti lipid peroksida. Peningkatan massa adiposit meningkatkan kadar asam

lemak bebas dan produk adiposit lainnya. #elain mengatur berat badan, na%su makan. dan

energy expenditure, adipokin mengatur sensitiitas insulin.

Peningkatan produksi asam lemak bebas dan beberapa adipokin menyebabkan resistensi

insulin pada otot rangka dan hati. Misalnya, asam lemak bebas mengurangi penggunaanglukosa pada otot rangka, merangsang produksi glukosa dan hati, dan mengganggu %ungsi sel

beta. Di sisi lain, produksi adiponektin herkurang pada obesitas dan rnenyebabkan resistensi

insulin hepatic. "diponektin mernegang peranan penting dalam resistensi insulin yang

dihubungkan dengan struktur molekul dan rnekanisme kerjanya yaitu menurunkan

kandungan trigliserida, mengakitiasi PP"R-= dan "MP-!inase. !adar adponektin yang

rendah merupakan salah satu %aktor risiko dan prediktor terjadina diabetes melitus tipe 2.

#elain itu, beberapa produk adiposity dan adipokin merangsang in%lamasi sehingga terjadi

peningkatan -> dan /-reacti!eprotein pada DM tipe 2

&eningkatan produksi glukosa dan lipid "ati

Pada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati rnenggambarkan kegagalan hiperinsulinemia

untuk menekan glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia saat puasa dan penurunan

penyimpanan glikogen hati setelah makan. Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada

tahap awal diabetes, setelah terjadi abnormalitas sekresi insulin dan resistensi insulin pada

otot rangka. "kibatnya, banyak asam lernak bebas keluar dan adiposit sehingga terjadi

peningkatan sintesis lipid 3?D dan trigliserida5 dalam hepatosit. Penyimpanan lipid

3steatosis5 dalam hati dapat berlanjut pada penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan

abnormalitas %ungsi hati. #elain itu, keadaan tersebut nienyebabkan dislipidemia pada

penderita DM tipe 2, yaitu peningkatan triglisenda, peningkatan D, dan penurunan 1D.

.