Patofisiologi Diabetes Mellitus

download Patofisiologi Diabetes Mellitus

of 12

  • date post

    24-Jul-2015
  • Category

    Documents

  • view

    1.008
  • download

    2

Embed Size (px)

Transcript of Patofisiologi Diabetes Mellitus

PATOFISIOLOGI DIABETES MELLITUS

A. Biosintesis, sekresi, dan sekresi Insulin Insulin diproduksi oleh sel beta pankreas. Awalnya disintesis sebagai rantai tunggal-86-asam amino prekursor polipeptida, preproinsulin. Pengolahan proteolitik selanjutnya menghilangkan sinyal peptida aminoterminal, sehingga menghasilkan proinsulin. Proinsulin secara struktural terkait dengan insulin-seperti faktor pertumbuhan I dan II, yang mengikat lemah dengan reseptor insulin. Pembelahan sebuah fragmen 31-residu internal dari proinsulin menghasilkan peptida C dan A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) rantai insulin, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Molekul insulin matang dan C peptida disimpan dan dikeluarkan bersama-sama dari butiran sekretorik sel beta. Karena bersihan peptida C di hepar lebih lambat dibandingkan insulin, maka merupakan penanda yang berguna untuk sekresi insulin dan memungkinkan diskriminasi sumber endogen dan eksogen insulin dalam evaluasi hipoglikemia. Beta pankreas menghasilkan Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau amylin, sebuah peptida 37-asam amino, bersama dengan insulin. Peran IAPP dalam fisiologi normal adalah belum jelas, tetapi merupakan komponen utama dari fibril amiloid yang ditemukan di beta pankreas pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan analog insulin kadang-kadang digunakan dalam mengobati kedua tipe DM. Insulin manusia sekarang dapat diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan; perubahan struktural pada satu atau lebih residu yang berguna untuk memodifikasi karakteristik fisik dan farmakologis.

Sintesis insulin - Insulin diproduksi dengan beberapa langkah. Awalnya, preproinsulin yang tidak aktif disekresikan ke dalam retikulum endoplasma. Pengolahan pasca-translasi urutan sinyal N-terminal dan membentuk jembatan disulfida. Terakhir, polipeptida terpotong pada dua posisi untuk melepaskan rantai intervensi C. Ini dan insulin aktif akhirnya dikemas menjadi butiran sekretorik untuk

Glukosa merupakan kunci utama pengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas, meskipun asam amino, keton, berbagai nutrisi, peptida gastrointestinal, dan neurotransmiter juga mempengaruhi sekresi insulin. Kadar glukosa> 3,9 mmol / L (70 mg / dL) merangsang sintesis insulin, terutama oleh translasi protein meningkatkan dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT2. Glukosa fosforilasi oleh glukokinase adalah hal terbatas yang mengontrol glukosa. Berikutnya glukosa 6-fosfat melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas saluran ATP-sensitif K+. Saluran ini terdiri dari dua protein yang terpisah: satu adalah tempat pengikatan hipoglikemik oral (misalnya, sulfonilurea, meglitinides), yang lain adalah perbaikan dalam hati K + channel protein (Kir6.2). Penghambatan saluran K + ini menginduksi sel depolarisasi membran beta, yang membuka pompa Kalsium (masuknya kalsium), dan menstimulasi sekresi insulin.

Diabetes dan kelainan pada glukosa-dirangsang sekresi insulin. Glukosa dan nutrisi lainnya mengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Glukosa diangkut oleh transporter glukosa GLUT2; metabolisme glukosa berikutnya oleh aktivitas sel beta mengubah saluran ion, menyebabkan sekresi insulin. Reseptor SUR adalah situs pengikatan untuk obat yang bertindak sebagai secretagogues insulin. Mutasi dalam peristiwa atau protein digarisbawahi adalah penyebab diabetes onset dewasa bentuk muda (MODY) atau diabetes. SUR, reseptor sulfonilurea; ATP, adenosin trifosfat, ADP, adenosin difosfat, cAMP, adenosin monofosfat siklik. (Diadaptasi dari WL Lowe, in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana, 1998)

Sekresi insulin - Insulin disekresi oleh sel beta dipicu oleh meningkatnya kadar glukosa. Dimulai dengan penyerapan glukosa oleh transporter GLUT2, fosforilasi glikolitik glukosa menyebabkan peningkatan ATP: ADP rasio. Kenaikan ini inactivates saluran kalium yang depolarizes membran, menyebabkan saluran kalsium untuk membuka memungkinkan ion kalsium mengalir ke dalam. Kenaikan berikutnya dalam kadar kalsium menyebabkan pelepasan insulin dari exocytotic granul penyimpanan mereka.

Setelah insulin disekresikan ke dalam sistem vena portal, sekitar 50% didegradasi oleh hati. Insulin yang tidak terekstraksi memasuki sirkulasi sistemik lalu terikat pada reseptor dalam target. Reseptor Insulin terikat dengan merangsang aktivitas tirosin kinase, yang mengarah ke autofosforilasi reseptor dan molekul sinyal perekrutan intraseluler, seperti insulin reseptor substrat (IRS). IRS dan protein adaptor lainnya memulai kaskade kompleks reaksi fosforilasi dan defosforilasi, mengakibatkan efek metabolisme dan mitogenik luas insulin. Sebagai contoh, aktivasi dari jalur phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase) menstimulasi translokasi transporter glukosa (misalnya, GLUT4) ke permukaan sel, sebuah proses yang sangat penting untuk penyerapan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi jalur sinyal reseptor insulin lainnya menginduksi sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis, dan pengaturan berbagai gen insulin-sel responsif. Homeostasis glukosa mencerminkan keseimbangan antara produksi glukosa hepatik dan uptake dan penggunaan glukosa di jaringan perifer. Insulin adalah regulator paling penting dari keseimbangan metabolisme, tapi pengaruh terhadap jalur lain

termasuk input saraf, sinyal metabolisme, dan hormon lainnya (misalnya, glukagon) mengakibatkan pengendalian pasokan dan penggunaan glukosa. Dalam keadaan puasa, kadar insulin rendah meningkatkan produksi glukosa dengan mempromosikan glukoneogenesis hepatik dan glikogenolisis dan mengurangi penyerapan glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin (otot rangka dan lemak), sehingga meningkatkan mobilisasi prekursor disimpan seperti asam amino dan asam lemak bebas (lipolisis) . Glukagon, disekresikan oleh sel alfa pankreas ketika glukosa darah atau kadar insulin yang rendah, merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis oleh hati dan ginjal medula. Setelah makan, beban glukosa memunculkan peningkatan insulin dan glukagon jatuh, menyebabkan pembalikan dari proses-proses. Insulin, suatu hormon anabolik, mempromosikan penyimpanan karbohidrat dan lemak dan sintesis protein. Bagian utama dari glukosa postprandial digunakan oleh otot rangka, efek insulin-dirangsang ambilan glukosa. Jaringan lain, terutama otak, memanfaatkan glukosa dengan cara insulin independen.

Jalur transduksi sinyal Insulin dalam otot rangka. Reseptor insulin aktivitas kinase tirosin intrinsik dan berinteraksi dengan substrat reseptor insulin (IRS dan SHC) protein. Sejumlah "docking" protein mengikat protein seluler dan memulai tindakan metabolisme insulin [GRB-2, SOS, SHP-2, p65, P110, dan phosphatidylinositol-3'-kinase (PI-3-kinase)]. Insulin meningkatkan transpor glukosa melalui PI-3kinase dan jalur Kabel, yang mempromosikan vesikel intraselular translokasi mengandung glukosa transporter GLUT4 ke membran plasma. (Diadaptasi dari WL Lowe, in Principles of Molecular Medicine, JL Jameson (ed). Totowa, NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931, 1999. For additional details see AR Saltiel, CR Kahn: Nature 414:799, 2001.)

Penyerapan glukosa - Insulin mengikat reseptor insulin menginduksi kaskade transduksi sinyal yang memungkinkan transporter glukosa (GLUT4) untuk transportasi glukosa ke dalam sel.

B. Patogenesa Diabetes Mellitus 1. DM tipe 1 DM tipe 1 berkembang karena adanya hubungan yang kuat antara geetik, lingkungan dan faktor imunologis yang merusak sel Beta Pankreas. Seseorang dengan kelemahan genetik dapat memiliki sel Beta yang normal saat lahir, kemudian kehilangan sel Beta tersebut karena autoimun dalam bulan atau tahun. Proses atoimun ini dipicu oleh infeksi atau pengaruh lingkungan yang terkena pada molekul sel Beta spesifik. Massa sel Beta kemudian akan menurun dan sekresi insulin juga akan terganggu, walaupun kadar toleransi glukosa masih terjaga. Diabetes tidak akan muncul hingga kerusakan sel beta lebih besar (80%). a. Faktor genetik. Kontribusi faktor genetik terhadap DM tipe 1 menyangkut banyak gen. Alel atau varian genetik yang terkait dengan diabetes tipe 1 menunjukkan adanya kerentanan atau perlindungan terhadap DM tipe 1. Adanya interaksi antara kerentanan genetik dan faktor lingkungan diperkirakan menjadi elemen dasar untuk terjadinya penyakit dan sebagai target potensial untuk kedua faktor dan pencegahan penyakit. Kesesuaian untuk diabetes tipe 1 adalah sekitar 50% untuk kembar monozigot. Penentu genetik utama dari kerentanan terhadap diabetes terletak dalam kompleks histokompatibilitas utama

(IDDM 1). Lebih dari 90% pasien yang berkembang dengan diabetes tipe 1 memiliki baik DR3, DQ2 atau DR4, DQ8 haplotype, sedangkan kurang dari 40% dari kontrol normal memiliki ini heterozigositas haplotypes. DR3-DR4 tertinggi pada anak-anak yang menderita diabetes sebelum usia 5 tahun (50%) dan terendah pada orang dewasa yang mengalami diabetes tipe 1 (20-30%), dibandingkan dengan prevalensi penduduk AS sebesar 2,4%. Hanya satu non-gen HLA telah diidentifikasi dengan pasti (IDDM 2 pada kromosom 11p5.5) menyumbang sekitar 10% dari keluarga agregasi tipe 1 diabetes.Lokus ini adalah daerah polimorfik yang memetakan ke sejumlah variable number of tandem nucleotide repeats (VNTR) 5 'dari gen insulin. Studi pada manusia menunjukkan bahwa perbedaan ukuran dari VNTR 5'dari gen insulin berhubungan dengan risiko untuk diabetes tipe 1. Bentuk panjang VNTR (pengulangan > 100, kelas III) dikaitkan dengan perlindungan dari diabetes. Pengaruh lokus gen insulin mungkin berhubungan dengan variasi dalam ekspresi insulin dalam timus. Tabel di bawah ini menunjukkan ringkasan dari lokus kerentanan untuk diabetes tipe 1. Kerentanan pada lokus untuk diabetes tipe 1 berkaitan dengan lokasi kromosom dan kandidat gen atau penanda mikrosatelit Locus Chromosome Candidate genes or microsatellites IDDM 1 6p21 H