Overdosis parasetamol dan mekanisme toksisitasnya

 Overdosis   parasetamol   dapat   terjadi   pada   penggunaan   akut   maupun   penggunaan berulang.Overdosis   parasetamol   akut   dapat   terjadi   jika   seseorang   mengkonsumsi   parasetamol dalamdosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas)  akan terjadi   pada   penggunaan  7,5-10 gram   dalam waktu  8 jam  atau   kurang. Kematian bisa terjadi(mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram.

Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umunya dikonversi oleh enzim sitokrom P450 dihati menjadi metabolit reaktifnya, yang disebut N-acetyl-p-benzoquinoneimine NAPQI). Prosesini disebut aktivasi metabolik, dan NAPQI berperan sebagai radikal bebas yang memiliki lamahidup yang sangat singkat.Meskipun metabolisme   parasetamol melalui   ginjal tidak   begituberperan,   jalur   aktivasi metabolik   ini   terdapat  pada ginjal  dan penting secara toksikologi.  Dalamkeadaan normal,  NAPQI akan didetoksikasi secara cepat oleh enzim glutation dari hati. Glutationmengandung gugus Sulfhidril yang   akan mengikat secara kovalen radikal bebas NAPQI,menghasilkan  konjugat sistein. Sebagiannya lagi akan diasetilasi menjadi  konjugat asammerkapturat,   yang   kemudian   keduanya dapat   diekskresikan   melalui   urin.Pada   paparan   parasetamol   overdosis,   jumlah   dan   kecepatan pembentukan NAPQI melebihkapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan glutation yang diperlukan. NAPQIkemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti nekrosis(kematian sel) hati, dan   bisa   jugamenyebabkan   kegagalan   ginjal   (walaupun   lebih   jarang   kejadiannya).   Suatu   studi populasiterhadap   metabolisme   parasetamol   menunjukkan   bahwa   proporsi   populasi   yang mengalamiaktivasi metabolik bervariasi dari 2-20% pada subyek ras kaukasian (orang kulit putih). Orang-orang  yang  mengalami   kanker  hati  dan  hepatitis  kronis  B  nampaknya  memiliki   kapasitas aktivasimetabolik   parasetamol   yang   relatif   tinggi   (abnormal  tinggi).  Orang-orang   yang   demikian didugamemiliki   ambang   toksisitas   parasetamol   yang   lebih   rendah   dan   mungkin   juga   lebih rentanterhadap karsinogen dari lingkungan.

Pemberian parasetamol dosis toksik menghasilkan metabolit reaktif yang melimpah. Hal inidipercaya sebagai   senyawa   yang   menimbulkan   kerusakan   pada   hati   (Jaeschke   et   al,   2002).Mekanisme toksisitasnya sampai saat ini masih cukup kontroversial. Secara umummekanismenya dapat dibagi menjadi  dua  yaitu  melalui  antaraksi  kovalen  dan antarak    nirkovalen.  Antaraksi  kovalen,   terjadi karena   pemberian   Parasetamol   dosis   toksik   akanmenguras   kandungan   Glutation/GSH-sitosol sehingga   NAPBKI   akan   berikatan   secara   kovalendengan   makromolekul   protein   sel   hati,   yang mengakibatkan   terjadinya   kerusakan   sel(Kedderis,1996;   Tirmenstein   &   Nelson,   1990;   Gillette, 1981).GSH   merupakan   jalur   detoksifikasi   NABQI   pada   metabolime   fase   II   yang   efisien   untuk semuametabolit   reaktif   yang   mengandung   elektrofil.   Pengurangan   jumlah   GSH   akibat berikatansecara kovalen dengan NABQI akan memicu proses patobiologi seperti peroksidasi lemak dansiklus redoks. Hidroperoksida akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif langsung padagugus sulfhidril   dan   menginisiasi   terbentuknya   radikal   bebas.   Proses-proses   tersebut   akanmemicu dimulainya mekanisme ketiga yaitu terjadinya kematian sel menyebabkan sel rentanterkena efek toksik  dari  metabolit   reaktif   (Kedderis,1996).  Nitrit  oksida   juga  memegangperanan  penting pada terjadinya   kerusakan   sel   hati   (James   et   al,   2003).Sedangkan   antaraksi   nirkovalen   melibatkan pembentukan   radikal   bebas  N-asetil-p-semikuinonimina   (NAPSKI)   pembangkitan   oksigen   reaktif, anion superoksida  serta  gangguanhomeostasis  Ca yang semuanya akan menyebabkan  terjadinya 

kerusakan   sel   hati(Kedderis,1996;   Chan   et   al.,   2001).   Proses   kerusakan   sel   hati   diawali   oleh kerusakan DNAyang kemudian berlanjut menjadi terjadinya hepato-sitotoksisitas (Oshida et al, 2008; Farkas& Tannenbaum, 2005).