Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

19
Validasi Metode dengan HPLC KELOMPOK C6 Nadia Tria Nurchasanah K100120056 Rizki Amalia Safitri K100120064 Eka Febriyanti K100120066 Korektor :……………………… FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2014

description

dxghd

Transcript of Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Page 1: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Validasi Metode dengan HPLC

KELOMPOK C6

Nadia Tria Nurchasanah K100120056

Rizki Amalia Safitri K100120064

Eka Febriyanti K100120066

Korektor :………………………

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2014

Page 2: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

ABSTRAK

Dilakukan validasi metode analisis penetapan kadar parasetamol

dengan metode kromatografi cair kinerja tinggi. Parameter yang digunakan

pada percobaan ini adalah linieritas, ripitabilitas, presisi antara, akurasi dan

keseragaman kandungan. Parasetamol ditetapkan dengan metode high

performance liquid cromatografy karena untuk memisahkan komponen

berdasarkan dua fase yaitu fase gerak dan fase diam dengan metode kolom.

Hasil validasi memiliki harga tidak diterima karena tidak memenuhi syarat

keberterimaan. Linieritas r = 0,979<0,98 ; ripitabilitas RSD 43,51%b/b>2% ;

presisi antara RSD 19,23%b/b > 2%; Akurasi RSD penambahan zat aktif

80%= 0,959% <1%; %recovery 200,37 % ; penambahan zat aktif 100%=

1,107%>1% ; %recovery 204,45%; penambahan zat aktif 120% = 1,794%>1% ;

%recovery 339,75%; keseragaman kandungan RSD > 6 dan kadar antara 85%-

115% tidak diterima.

ABSTRACT

Validated analytical methods paracetamol assay with high-

performance liquid chromatography method. The parameters used in this

experiment is linearity, ripitabilitas, the precision, accuracy and uniformity

of content. Paracetamol determined by the method of high performance

liquid cromatografy due to separate components based on two phases,

namely the mobile phase and stationary phase column with the method.

The results of the validation has not accepted the price because it does not

meet the acceptance requirements. Linearity r = 0.619 <0.98; ripitabilitas

RSD 43.51% w / w> 2%; precision between RSD 19.23% w / w> 2%;

Accuracy of RSD addition of active substance 80% = 0.959% <1%; %

200.37% recovery; addition of the active substance 100% = 1.107%> 1%;

% 204.45% recovery; addition of the active substance 120% = 1.794%>

1%; % 339.75% recovery; content uniformity RSD> 6 and levels between

85% -115% is rejected.

I. Pendahuluana) Fisiko kimia parasetamol

Page 3: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Pemerian : hablur atau serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa

pahit.

Kelarutan : larut dalam 70 bagian air, dalam 7 bagian etanol

(95%) P, dalam 13 bagian aseton P, dalam 40 bagian

gliserol P, dan dalam 9 propilenglikol P, larut dalam larutan

alkali hidroksida.

Khasiat : analgetikum dan antipiretikum.

BM : 151,16

Persyaratan kadar : mengandung tidk kurang dari 98 % dan tidak

lebih dari 101,0 %

C8H9NO2 dihitung terhadap zat yang telah

dikeringkan.

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik.

(Depkes RI, 1979)

b) Metode-metode analisis yang bisa digunakan untuk

menetapkan parasetamol

Spektrofotometri UV

Mencari harga E1 cm1 % dalam HCl, didapatkan harga 668 pada 245 nm.

Kemudian menimbang 100 mg parasetamol dan melarutkanya dalam HCl

0,1 N ad 100 mL. Selanjutnya menentukan λ maksimal dengan cara

mengambil 100 µL larutan stok parasetamol kemudian Menambahkan HCl

Page 4: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

0,1 N sebanyak 10,0 mL dalam labu takar lalu memasukkanya ke dalam

kuvet. Membaca absorbansinya pada spektrofotometri UV range 200-

400nm. Kemudian membuat kurva baku larutan standart dengan cara

membuat seri volume pengambilan larutan stok 250µL, 400µL, 500µL,

800µL, 1000µL. Lalu memasukkanya ke dalam labu takar dan ditambahkan

HCl 0,1 N ad 10,0 mL. Setelah itu dimasukkan ke dalam kuvet dan dibaca

absorbasinya sesuai λmax pada spektrofotometri UV. Dibuat persamaan

regresi liniernya. Dilakukan pengukuran absorbansi sampel dengan cara

menimbang seksama kurang lebih 100mg parasetamol, lalu

memasukkanya ke dalam labu takar dan ditambahkan HCl 0,1 N ad 10 mL

dan dibaca absorbansinya. Menghitung kadar sampel dengan cara

memasukkan hasil absorbansi dalam persamaan kurva baku sebagai Y.

kemudian didapatkan x (kadar).

(Auterhoff dan Kovar, 2002)

Nitrimetri

Pembakuan larutan natrium nitrit dilakukan dengan cara menimbang

173 mg asam sulfanilat lalu melarutkanya ke dalam 30 mL akuades.

Menambahkan 20 tetes larutan ammonia 25 % sampai larut dan 15 mL HCl

1N, KBr 1 gram. Kemudian dititrasi dengan larutan NaNO2 0,1 M, titrasi

akhir ditunjukkan dengan perubahan warna dari ungu ke biru terang.

Penentuan kadar parasetamol dalam tablet ditentukan dengan cara

menimbang 600 mg sampel parasetamol yang telah dihaluskan dan

melarutkanya dalam 20 mL larutan HCl dalam air (1:2). Kemudian direfluks

campuran selama 30 menit dan didinginkan. Setelah itu ditambahkan 5

gram KBr, 5 tetes tropeolin-OO, 3 tetes metilen blue. Lalu dititrasi dengan

larutan NaNO2 0,1 N. titik akhir titrasi ditunjukkan dengan perubahan warna

dari ungu ke biru terang.

(Prima, Aulia, Triana, 2013)

Spektrofotometri UV-vis

Penetapan kadar parasetamol pada tablet dilakukan dengan

menimbang 100 mg tablet parasetamol yang telah dihaluskan.

Page 5: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Menambahkan akuades ad 100 mL dalam labu takar lalu diambil 500 µL.

Kemudian ditambahkan 0,5 mL HCl 6N; 0,4 mL NaNO2 dan didiamkan

selama 5 menit, lalu ditambahkan 1 mL asam sulfamat. Setelah itu

ditambahkan 2,5 mL NaOH 15% dan ditambah akuades ad 10 mL. diukur

absorbansinya pada λ 430 nm dan dihitung kadar sampel dengan cara

memasukkan hasil absorbansi dalam persamaan kurva baku sebagai Y.

c) Dasar Teori

KCKT atau HPLC dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun

1970-an. Saat ini, KCKT merupakan tekhnik pemisahan yang diterima secara luas

untuk analisis dan pemurnian senyawa tertentu dalam suatu sampel pada sejumlah

bidang antara lain: farmasi, lingkungan, bioteknologi, polimer, dan industry-industri

makanan. Beberapa perkembangan KCKT terbaru antara lain: miniaturisasi system

KCKT, penggunaan KCKT untuk analisis asam-asam nukleat, analisis protein,

analisis karbohidrat, dan analisis senyawa- senyawa kiral.

(Rohman, 2007)

Asetaminofen atau yang biasa disebut parasetamol, mempunyai efek

farmakologi sebagai antipiretik dan analgetik sama dengan asetosal,

meskipun secara kimia tidak berkaitan. Tidak seperti asetosal, asetaminofen

tidak mempunyai daya kerja antiradang dan tidak menimbulkan iritasi dan

pendarahan lambung. Sebagai obat antipiretika, dapat digunakan baik

asetosal, salsilamid, maupun asetaminofen. Diantara ketiga obat tersebut,

asetaminofen mempunyai efek samping yang paling ringan dan aman untuk

anak-anak. Untuk anak-anak di bawah umur 2 tahun sebaiknya digunakan

asetaminofen, kecuali ada pertimbangan khusus lainya dari dokter. Dari

penelitian pada anak-anak dapat diketahui bahwa kombinasi asetosal

dengan asetaminofen bekerja lebih efektif terhadap demam daripada jika

diberikan sendiri-sendiri. (Sartono,

1996)

II. Prosedur Resmi

A. Preparasi Sampel

Page 6: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Timbang semua tablet kemudian gerus dan ambil 100mg.

Melarutkannya ke dalam methanol:air (20:80) ad 10 mL dan disaring.

Kemudian dilakukan pengenceran 10x (diambil 50 µL ad 5 mL).

B. Pembakuan Larutan Baku

Menimbang seksama 2500 mg parasetamol. Melarutkanya dalam

methanol air (20:80) ad 100 mL kemudian disaring.

C. Pembuatan Kurva Baku

Membuat seri konsentrasi dengan pengambilan larutan baku (0,0025;

0,0050; 0,0075; 0,001; 0,0125). Menambahkan pelarut ad 5mL kemudian

disaring. Mengambil hasil saringan 20µL menggunakan syringe dari masing-

masing konsentrasi larutan baku dan menyuntikkan ke dalam kolom.

Membuat kurva baku dengan cara memplotkan luas puncak kromatogram Vs

kadar (%b/v). dari persamaan kurva baku, dibuat persamaan regresi

liniernya.

D. Penetapan Kadar

Menimbang serbuk parasetamol 100 mg. Melarutkannya ke dalam

methanol:air (20:80) ad 10 mL dan disaring hingga tidak ada partikelnya.

Melakukan pengenceran 100x dengan cara mengambil 50 µL larutan sampel

ad 5 mL pelarut. Kemudian diinjeksikan ke dalam kolom sebesar 20 µL dan

dihitung kadarnya dengan melihat nilai luas areanya.

III. Cara kerja Skematisa. Preparasi Sampel

Page 7: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Pembuatan Larutan Baku

Pembuatan Kurva Baku

Ditimbang semua tablet, kemudian

digerus, dan diambil 100mg

Dimasukkan labu takar 10,0 mL

Ditambahkan pelarut ad 10mL (metanol :

air, 40 : 60)

Disaring

Dilakukan pengenceran 100x

(50 µL ad 5 mL)

Ditimbang dengan

seksama 2500 mg

paracetamol

Dimasukkan ke dalam labu takar

100 mL, ditambah pelarut

ad 100mL (metanol:air,

40:60)

Didapatkan kadar larutan baku, jika ada

partikel dilakukan

penyaringan

Dibuat seri konsentrasi dengan pengambilan dari

larutan baku (0,0025; 0,0050; 0,0075; 0,0100;

0,0125)

Ditambahkan pelarut ad 5mL, jika masih

ada partikel, disaring

Diambil 20,0 µL larutan baku dari masing masing

konsentrasi dan dimasukkan ke dalam kolom (pengambilan

menggunakan syringe)

Dibuat kurva baku dengan memplotkan luas puncak kromatogram Vs

kadar (%b/v)

Dibuat regresi linear dari persamaan

kurva baku

Page 8: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Penetapan Kadar

b. Akurasi

Ditimbang 100mg serbuk paracetamol

Dilarutkan dengan pelarut metanol :

air (40:60)

Disaring hingga tidak terdapat

partikel

Diinjeksikan 20,0 µL ke dalam kolom HPLC

Didapatkan nilai luas area dan

dihitung kadarnya

Ditentukan berat rat-rata tablet paracetamol

Ditimbang 100 mg sampel, 4 kali

penimbangan

Tanpa penambahan zat aktif, penambahan 80%, 100%, dan 120%

Dimasukkan dalam labu takar

25 mL

Dilarutkan dengan pelarut metanol :

air ad 25 mL

Disaring sampai benar-benar

tidak ada partikel

Diambil 20 dari masing-masing

konsentrasi larutan

Diinjeksikan kedalam kolom

HPLC

Dihitung kadarnya dari

luas area

Dihitung RSD dan % recovery

Page 9: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

c. Linieritas

d. Ripitabilitas

e. Presisi Antara

Ditimbang tablet keseluruhan, dirata-

rata, kemudia digerus

Ditimbang serbuk sampel

500 gram

Dibuat 7 titik kadar, 70%=350mg; 80%=400mg;

90%=450mg; 100%=500mg; 110%=550mg; 120%=600mg;

130%=650mg

Dilarutkan dengan pelarutnya metanol:air

(40:80) ad 10 mL ad homogen, disaring

Diambil 20,0 ɥL dari masing-masing konsentrasi larutan yanng berbeda, dimasukkan

dalam syringe, dan disuntikkan ke dalam kolom

Dianalisis pemisahan antara senyawa dalam sampel dan dibuat kurva baku dengan memplotkan luas puncak

kromatogram vs kadar

Dicari persamaan kurva baku dengan regresi

linear dan ditentukan nilai r

Ditentukan berat 1 tablet, digerus dan ditimbang ± 100mg

sampel

Dilakukan langkah tersebut

sebanyak 7x

Dilarutkan masing-masing sampel ke

dalam pelarut ad 10mL (metanol : air; 40:60)

Diambil 20µL dari masing-masing sampel ke dan diinjeksikan ke dalam

kolom, dilihat luas areanya

Dihitung kadar sampel dengan menggunakan

kurva baku

Dihitung nilai RSD dari 7 kadar yang didapat,

keberterimaan jika RSD <2%

Ditimbang 100mg sampel

sebanyak 7x

Dilarutkan ad 10 mL dalam metanol:air

dan disaring

Diambil 20ɥL disuntikkan ke dalam kolom dengan syringe

Disuntikan ke kolom, dihitung

kadar dan RSD-nya

Page 10: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

f. Keseragaman Kandungan

IV. Hasil dan Pembahasana. Pembuatan dan pembakuan larutan baku

Konsentrasi RT Peak Area

0,0025 2,750 3141460,34

0,0050 2,748 5191635,57

0,0075 2,755 3261337,09

0,0100 2,748 6675768,80

0,0125 2,755 11300848,8

A = 3306390,9

B = 457512122,2

r = 0,619799368

y=45751212,2 x+3306390,9

b. Penetapan kadar parasetamol

Peak area = 2062165,21

RT = 2,762

fp= 5 mL50 μL

=100 x

y=Bx+ A

2062165,21=45751212,2(x )+3306390,9

−1244225,7=45751212,2(x )

( x )=−2,719546958 x 10−3

kadar=( x ) fp

¿−2,719546958 x10−3 x100=−0,2

c. Ripitabilitas

Dipilih 10 tablet parasetamol secara acak, ditimbang satu

persatu, digerus

Ditimbang serbuk 100 mg, dimasukkan

dalam labu takar 25 mL 100

Dilarutkan dengan pelarut metanol :

air 25 mL

Disaring, diambil 20, diinjekikan

dalam kolom HPLC

Dihitung kadar 10 tablet dan dihitung RSDnya, semua

tablet tidak boleh menyimpang 85% - 115% dan nilai RSD < 6%, data diterima

Jika terjadi persimpanan data diatas, dilakukan analisis 20 tablet

Hasil kadar 20 tablet dihitung

nilai RSD

Tidak boleh dari 1 tablet menyimpang dari rentang 85% - 115% atau tidak satupun tablet menyimpang dari rentang 75% -

125% dengan nilai RSD 7%

Page 11: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Percobaan Peak Area Kadar (% b/b) mg / tab

1 3575117,61 0,765 4,532

2 7157928,88 0,807 4,781

3 5425703,76 0,461 2,731

4 10574117,40 1,57 9,302

5 6423023,23 0,674 3,993

6 6386208,83 0,667 3,951

7 6642238,10 0,731 4,331

x 0,81 70,47

SD 0,35 6,55

RSD 43,2>2% 43,51>2%

Dari hasil percobaan pada parameter ripitabilitas, kadar tidak memenuhi syarat

keberterimaan karena harga RSD > 2%, sehingga harga tersebut tidak diterima. Penetapan kadar

ini dilakukan dengan keterulangan penetapan kadar sebanyak 7 kali. Parameter ini untuk melihat

tingkat kedekatan hasil uji pada hari yang sama, sampel yang sama, analisis yang sama atau pada

kondisi kerja yang normal.

d. Presisi Antara

Percobaan Peak Area Kadar (% b/b) mg / tab

1 3575117,61 0,6717 339,612 7157928,88 0,4438 324,613 5425703,76 0,8312 420,25 4 10574117,40 0,8113 410,19 5 6423023,23 0,7342 371,21 6 6386208,83 0,6257 316,35 7 6642238,10 0,7818 392,27

x 0,699 353,46SD 0,135 67,98

RSD 19,31>2% 19,23 >2%

Page 12: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Pada hari lain dilakukan penetapan kadar sama seperti ripitabilitas. Hasilnya dirata-rata

dan tetap tidak memenuhi syarat keberterimaan yaitu nilai RSD>2%. Suatu hasil dikatakan

presisi jika dalam suatu seri pengukuran mempunyai selisih yang sangat kecil antara satu nilai

dengan nilai yang lainnya.

e. Akurasi

Orientasi

Peak AreaKadar

percobaan

Kadar

(% b/v)

%

recovery

Tanpa penambahan 3315940,91 2,09 ×10−3 0,418 -

Sampel + ZA 80%5500484,5

34,79 ×10−3 0,959 200,37

Sampel + ZA 100%5838858,9

25,53 ×10−3 1,107 204,45

Sampel + ZA 120%7410711,2

68,97 ×10−3 1,794 339,75

Replikasi 1

Peak AreaKadar

percobaan

Kadar

(% b/v)

%

recovery

Tanpa penambahan 3378006,821,56 ×10−4

0,0312 -

Sampel + ZA 80% 5440444,354,66 ×10−3

0,9328 333,63

Sampel + ZA 100% 6514157,67 7,01 ×10−3 1,402 406,76

Sampel + ZA 120% 4104320,35 8,913 ×10−3 1,783 432,54

Replikasi 2

Peak AreaKadar

percobaan

Kadar

(% b/v)

%

recovery

Tanpa penambahan 4339827,422,26 ×10−3

0,452 -

Sampel + ZA 80% 6880652,61 7,81 ×10−3 1,562 411,11

Sampel + ZA 100% 6670320,85 7,35 ×10−3 1,470 302,08

Page 13: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Sampel + ZA 120% 7,347551,06 8,83 ×10−3 1,766 324,44

Replikasi 3

Peak AreaKadar

percobaan

Kadar

(% b/v)

%

recovery

Tanpa penambahan 6457662,316,89 ×10−3

1,3776 -

Sampel + ZA 80% 6520342,93 7,05 ×10−3 1,41 12

Sampel + ZA 100% 6901232,73 7,86 ×10−3 1,571 57,39

Sampel + ZA 120% 7392616,83 8,93 ×10−3 1,786 100,84

x SD RSD

Sampel + ZA 80% 252,25 211,64 83,91

Sampel + ZA 100% 255,41 179,29 70,19

Sampel + ZA 120% 285,94 169,17 169,03

Pada parameter akurasi ini didapatkan nilai RSD dan persen perolehan kembali yang

tidak memenuhi syarat keberterimaan yaitu nilai RSD<1% sedangkan angka perolehan kembali

antara 98-102%. Akurasi untuk melihat ketelitian metode analisis atau kedekatan antara nilai

terukur (hasil analisis) dengan nilai yang diterima baik nilai konvensi, nilai sebenarnya, atau nilai

rujukan pada hasil diatas tidak dapat diterima.

f. Keseragaman Kandungan

Peak AreaRT Kadar

(% b/v)

Kadar

(% b/b)mg/tab

% klaim

Tablet 1 6691004,31 4,110 0,194 48,892 290,38 58,077

Tablet 2 63961185,87 4,133 0,1625 40,77 242 48,4

Tablet 3 5715732,28 4,128 0,0878 22,038 130,89 26,17

Tablet 4 6511398,10 4,133 0,175 43,83 260,3 52,06

Tablet 5 60677694,39 4,115 0,126 31.63 188 37.6

Tablet 6 5997937.61 4,312 0.1188 29.78 176 35.2

Tablet 7 5550877.78 4,118 0.0697 17,477 103 20.6

Tablet 8 6099511.28 4,128 0.13 35,565 193 38.6

Page 14: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Tablet 9 6143328.00 4,130 0.134 33,60 199 39.8

Tablet 10 5914446.45 4,112 0.109 27,304 162 32.4

x 37.99

SD 11.29

RSD 29.71

Parameter keseragaman kandungan dilakukan dengan menggunakan metode analisis yang

sesuai, dengan menentukan kadar zat aktif satu per satu dari 10 tablet (atau sediaan lainnya) yang

dipilih secara acak. Dari hasil diatas untuk 10 tablet yang di analisis ada step 1 memenuhi syarat

keberterimaan yaitu nilai RSD>6%. Sehingga dianjutkan pada step 2 karena belum memenuhi

syarat sesuai USP.

Perbandingan hasil dengan jurnal

Validation System

Linearity

Recovery experiment

Page 15: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Dari hasil praktikum dari berbagai parameter yang divalidasi dilakukan perbandingan hasil

dengan jurnal. Dilakukan perbandingan dengan jurnal yang mempunyai metode yang sama

dengan yang kita praktikkan yaitu high performane liquid cromatography.

Dari jurnal 1 didapatkan hasil dari analisis pertama parameter presisi menunjukkan hasil

RSD atau CV menunjukkan hasil 2,56% yang menunjuk hasil diterima karena nilai tersebut

memenuhi syarat keberterimaan. Dari hasil linieritasnya didapatkan hasil r = 0,999.

.

Pada penetapan kadar yang kita lakukan dari hasil parameter linieritas, akurasi,

ripitabilitas, dan presisi antara tidak memenuhi syarat keberterimaa. Untuk keseragaman bobot

memenuhi syarat keberterimaa. Sedangkan pada jurnal semua hasil parameter uji memenuhi

syarat keberterimaan. Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil yang berbeda tersebut adalah

kondisi percobaan, kemurnian reagen, kestabilan reagen, kondisi saat preparasi maupun sat

titrasi, dan ketelitian saat pembacaan volume pada buret maupun pembacaan potensial.

V. Kesimpulan dan Saran

Kesimpulan

Didapatkan hasil yang tidak sesuai dengan nilai keberterimaan, tetapi pada jurnal sesuai

dengan nilai keberterimaan dari setiap parameter yang divalidasi. Disebabkan kondisi percobaan,

kemurnian reagen, kestabilan reagen, dan kondisi saat preparasi maupun saat memasukkan

sampel ke dalam HPLC.

Saran

Perlu dilakukan validasi ulang dan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan metode

yang baik dalam penetapan kadar parasetamol.

VI. Daftar Pustaka

Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Depkes RI, Jakarta

Auterhoff, H., Karl-Artur Kovar, 2002, Identifizierung von Arzneistoffen, diterjemahkan oleh N. C. Sugiarso, Identifikasi Obat, ITB, Bandung.

Gandjar, I.G. dan Rohman, A., 2007, Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta.

Page 16: Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet (Autosaved) (1)

Prima, Aulia, Triana, 2013, Penetapan Kadar Senyawa Obat dengan Metoda Nitrimetri,1-4

R. Chandra, K. Dutt Sharma, 2013, Quantitative Determination Of Paracetamol And Caffeine From Formulated Tablets By Reversed Phase-Hplc Separation Technique, International Journal of Chromatographic Science, 32, 33.

Sartono., 1996, Apa yang Kamu Ketahui Tentang Obat-obat Bebas dan Terbatas, Edisi II, PT Gramedia Pustaka Utama, Jakarta