Anti jamur

a.  Amfoterisin B

Asal dan kimiaAmfoterisin A dan B merupakan hasil fermentasi streptomyces nodusus. 98% campuran ini terdiri dari amfoterisin B yang mempunyai aktifitas anti jamur. Kristal seperti jarum atau prisma berwarna kuning jingga, tidak berbau dan tidak berasa ini merupakan antibiotik polien yang bersifat basa amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu di atas 37 C tetapi stabil sampai berminggu-minggu pada suhu 4 C.

Aktivitas antijamurAmfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktivitas anti jamur nyata pada Ph 6,0-7,5 tapi berkurang pada pH yang lebih rendah. Antibiotik ini bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung pada dosis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi.

FarmakokinetikAmfoterisin B sedikit sekali di serap melalui saluran cerna. Suntikan yang dimulai dengan dosis 1,5 mg/kg BB/ hari akan memberikan kadar puncak antara 0,5-2 /ml pada kadar mantap. Waktu paruh obat ini kira-kira 15 hari sehingga kadar mantapnya baru akan tercapai setelah beberapa bulan pemakaian. Obat ini didistribusikan keseluruh jaringan. Kira-kira 95% obat beredar dalam plasma, terikat pada lipoprotein. Kadar amfitorisin B dalam cairan pleura, peritoneal, sinovial dan akuosa yang mengalami peradangan hanya kira-kira 2/3 dari kadar terendah dalam plasma. Amfoterisin B mungkin dapat menembus sawar uri. Sebagian kecil mencapai CSS, humor vitreus dan cairan amnion. Ekskresi obat ini melalui ginjal berlangsung lambat sekali, hanya 3% dari jumlah yang diberikan selama 24 jam sebelumnya ditemukan dalam urin.

Efek sampingInfus amfoterisin B seringkali menimbulkan kulit panas, keringatan, sakit kepala, demam, menggigil, lesu, anoreksia, nyeri otot, flevitis, kejang dan penurunan fungsi ginjal. 50% pasien yang mendapat dosis awal secara IV akan mengalami demam dan menggigil. Keadaan ini hampir selalu terjadi pada penyuntikan amfoterisin B tapi akan berkurang pada pemberian berikutnya. Reaksi ini dapat ditekan dengan memberikan hidrokortison 25-50 mg dan dengan antipiretik serta antihistamin sebelumnya. Flebitis dapat dikurangi dengan menambahkan heparin 1000 unit kedalam infus.

Belum ada data yang jelas terhadap efek hepatotoksik amfoterisin B. Penurunan fungsi ginjal terjadi pada lebih dari 80% pasien yang diobati dengan amfoterisin B. Keadaan ini akan kembali normal bila terapi dihentikan tetapi kepada kebanyakan pasien yang mendapat dosis penuh mengalami penurunan filtrasi glomerulus menetap. Derajat kerusakan yang terjadi tergantung

darijumlah dosis amfoterisin B yang diterima, bukan dari kreatinin darah. Meskipun demikian, peningkatan kadar kreatinin darah sampai 3,5 mg/ml merupakan tanda perlunya pengurangan dosis amfoterisin B untuk mencegah timbulnya uremia. Asidosis tubuler ringan dan hipokalemia sering dijumpai dan keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian kalium. Efek toksik terhadap ginjal dapat ditekan bila amfoterisin B diberikan bersama flusitosin. Anemia normositik normokrom hampir selalu ditemukan pada pemakaian jangka panjang.

IndikasiAmfoterisin B sebagai antibiotika berspektrum lebar yang bersifat fungsidal dapat digunakan sebagai obat pilihan untuk hampir semua infeksi jamur yang mengancam kehidupan biasanya diberikan sebagai terapi awal untuk infeksi jamur yang serius dan selanjutnya diganti dengan salah satu azole baru untuk pengobatan lama atau pencegahan kekambuhan. Obat ini digunakan untuk pengobatan infeksi jamur seperti oksidioidomikosis, parakosidioidomikosis, aspergilosis, kromoblastomikosis dan kandidiosis. Amfoterisin B merupakan obat terpilih untuk blastomikosis selain hidroksistilbamidin yang cukup efektif untuk sebagian besar pasien dengan lesikulit yang tidak progresif. Toksisitas hidrosisistilbamidin diduga lebih rendah dari pada amfoterisinB.

Tetesan topikal amfoterisin B efektif untuk korneal dan kreatitis mikotik. Untuk endoftalmitis, obat jamur ini harus disuntikan secara intraorbital. Bila perlu pemeriksaan laboratorium di ulangi 2-3 kali seminggu dan bila terjadi insufisiensi ginjal sebaiknya pengobatan ini dihentikan sampai fungsi ginjal normal kembali.

Kesediaan dan posologiAmfoterisin B untuk injeksi tersedia dalam fial berisi 50 mg bubuk liofilik, dilarutkan dengan 10 ml aquades steril untuk kemudian diencerkan dengan larutan dekstrosa 5 % dalam air sehingga di dapatkan kadar 0,1 mg/ml larutan.

Pemberian melalui infus secara cepat pada pasien yang sakit berat diduga kurang menimbulkan efek samping, dari pada pemberian lambat, sedangkan kadar plasma yang dicapai setelah 18 dan 42 jam pada kedua cara ini tidak menunjukan perbedaan yang terjadi,

b.  Flusitosin

Asal dan kimiaFlusitosin merupakan anti jamur sintetik yang berasal dari fluorinasi pirimidin dan mempunyai persamaan struktur dengan fluorourasil dan floksuridin. Obat ini berbentuk kristal putih tidak berbau, sedikit larut dalam air tapi mudah larut dalam alkohol.

Aktivitas anti jamurSpektrum antijamur flusitosin agak sempit. Obat ini efektif untuk pengobatan kriptokokosis kandidiasis, kromomikosis, tolulopsis dan aspergilosis.

Crytococus dan candida dapat menjadi resistem selama pengobatan dengan funsitosin. 40-50% candida sudah resisten sejak semula pada kadar 100 mg/ml flusitosin.

Mekanisme kerjaFlusitosin masuk kedalam sel jamur dengan bantuan sitosin deaminase dan dalam sitoplasma akan bergabung RNA setelah mengalami deaminase menjadi 5-fluorourasil dan fosforilasi. Sintesis protein sel jamur terganggu akibat penghambatan lansung sintesis DNA oleh metabolit fluorourasil. Keadaan ini tidak terjadi pada sel mamalia karena dalam tubuh mamalia flusitosin tidak di rubah menjadi fluorourasil.

FarmakokinetikFlusitosin diserap dengan cepat dan baik melalui saluran cerna. Pemberian bersama makanan memperlambat penyerapan tapi tidak mengurangi jumlah yang diserap. Penyerapan juga diperlambat pada pemberian bersama suspensi alumunium hidroksida atau magnesium hidroksida dan dengan neomisin. Kadar puncak dalam darah setelah pemberian per oral berkisar antara 70-8- mg/ml, akan dicapai 1-2 jam setelah pemberian dosis sebesar 37,5 mg/kg BB. Kadar ini lebih tinggi pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Setelah diserap, flusitosin akan didistribusikan dengan baik keseluruh jaringan dengan volume distribusi mendekati volume total cairan. Kadar dalam cairan otak 60-90% kadar dalam plasma. Flusitosin dapat memasuki cairan akuosa. Dalam salifa kadar flusitosin kira-kira setengah kadarnya dalam darah. 90% flusitosin akan dikeluarkan bersama melalui filtrasi glomerulus dalam bentuk utuh, kadar dalam urin berkisar antara 200-500 mg/ml.  Masa paruh eleminasi obat ini pada orang normal 3-6 jam dan sedikit memanjang pada bayi prematur tapi akan memanjang sampai 200 jam pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pada orang normal klirens ginjal dari flusitosin adalah 75 % dari klirens kreatinin. Karena itu klirens kreatinin dapat dijadikan patokan untuk penyesuaian dosis. Flusitosin ini dapat dikeluarkan melalui hemodealisis atau peritoneal dealisis.

Efek sampingFlusitosin kurang toksik dibandingkan dengan amfoterisin B, namun dapat menimbulkan anemia, leukopenia dan trombisitopenia terutama pada pasien dengan kelainan hematologik  yang sedang mendapat pengobatan radiasi atau obat yang menekan fungsi sum-sum tulang dan pasien dengan riwayat pemakaian obat tersebut. Efek sampingnya adalahm mual, muntah, diare, dan eterokolitis yang hebat kira-kira 5% dari pasien mengalami peninggian enzim SGOT dan SGPT hepatomegali dapat pula terjadi. Efek samping ini akan hilang sendiri bila pengobata dihentikan gejala toksik ini lebih sering terjadi pada pasien azotemia dan jelas mengikat bila kadar

melampaui 100-125/ml. Kadang-kadang dapat pula terjadi sakit kepala, pusing, mengantuk dan halusinasi. Flusitosin tidak bersifat nefrotoksik. Keamanan obat ini pada kehamilan belum terbukti, sebaiknya tidak diberikan untuk wanita hamil.

 IndikasiUntuk infeksi sistemik flusitosin kurang toksis dari pada amfoterisin B dan obat ini dapat diberikan per oral, tetapi cepat menjadi resisten. Oleh sebab itu pemakaian tunggal flusitosin hanya untuk infeksi cryptococcus neorformans, beberapa spesies candida dan infeksi oleh kromoblastomikosis. Untuk infeksi lain biasanya dikombinasikan dengan amfoterisin B misalnya untuk meninitis oleh cryptococcus 100-150 mg/kg BB/ hari flusitosin dikombinasikan dengan 0,3 mg/kg BB/hari amfoterisin B. Kombinasi ini merupakan obat terpilih untuk infeksi dengan kromoblastomikosis. Obat ini dapat juga dikombinasikan dengan itrakonazole.

 PosologiFlusitosin tersedia dalam kesediaan kapsul 250 dan 500 mg. Dosis yang di anjurkan antara 50-150 mg/kg BB/ hari yang terbagi dalam 4 dosis. Dosis ini harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal.

c.   Imidazole dan triazole

Anti jamur golongan imidazole dan triazole mempunyai spektrum yang luas. Kelompok imidazole terdiri atas  ketokonazole, mikonazole dan klorimazole. Sedangkan kelompok triazole meliputi intrapunazole, flukonazole dan vorikunazole. Berikut ini akan dibahas golongan imidazole dan triazole yang banyak digunakan sebagai anti jamur sistemik.

◘   Ketokonazole

Asal dan kimia

Ketokonazole merupakan turunan imidazole sintetik dengan struktur mirip mikonazole dan klotrimazole obat ini bersifat liofilik dan larut dalam air pada pH asam aktivitas anti jamur. Ketokonazole aktif sebagai anti jamur baik sistemik maupun non sistemik efektif terhadap candida coccidioides immitis, cyrptococcus neoformans, H. Capsulatum, B. Dermatitidis, asperggilus sporthrik spp.

Farmakokinetik

Ketokonazole merupakan anti jamur sistemik per oral yang penyerapannya bervariasi antar individu. Obat ini menghasilkan kadar plasma yang cukup untuk menekan aktivitas berbagai

jenis jamur. Penyerapan melalui saluran cerna akan berkurang pada pasien dengan pH lambung yang tinggi, pada pemberian bersama antagonis H2 atau bersama antasida. Pengaruh makanan tidak begitu nyata terhadap penyerapan ketokonazole

Setelah pemberian per oral obat ini ditemukan dalam urin, kelenjar lemak, liur, juga pada kulit yang mengalami infeksi, tendo, cairan sinofial dan cairan vaginal. Kadar ketokonazole dalam cairan otak sangat kecil. Sebagian besar ketokonazole diekresikan bersama cairan empedu lumen usus dan hanya sebagian kecil saja yang dikeluarkan bersama urin, semuanya dalam bentuk metabolit yang tidak aktif. Gangguan fungsi ginjal dan hati yang ringan tidak mempengaruhi kadarnya dalam plasma.

Efek samping

Efek toksik ketokonazole lebih ringan dari amfoterisin B. Mual dan muntah adalah efek samping yang paling sering dijumpai, keadaan ini akan lebih ringan bila obat ditelan bersama makanan efek samping yang lebih jarang ialah sakit kepala, fertigo, nyeri epigastrik, fotofobia, pruritus , parestesia, gusi berdarah, erupsi kulit dan trombositopenia. Obat ini dapat meningkatkan aktifitas enzim hati untuk sementara waktu dan kadang-kadang dapat menimbulkan kerusakan hati. Frekuensi kerusakan hati yang berat adalah sekitar 1: 10.000-15.000. hepatoksisitas yang berat lebih sering dijumpai pada wanita berumur lebih dari 50 tahun. Yang menggunakan obat ini untuk onikomikosis atau penggunaan lama. Ginekomastia dapat terjadi pada sejumlah pasien pria dan dapat menyebabkan haid yang tidak teratur pada sekitar 10% wanita. Hal ini disebabkan oleh efek perlambatan ketokonazole terhadap biosintesis steroid melalui enzim yang terkait dengan sitrokrom P450. Obat ini sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil. Pada tikus dosis 80 mg/kg BB/ hari menyebabkan cacat pada jari fetus hewan coba tersebut. Pemakaian pada wanita menyusui dsebaiknya juga dihindari karena obat ini disekresikan dalam ASI.

Indikasi

Ketokonazole terutama efektif untuk histoplasmosis paru, tulang, sendi, dan jaringan lemak. Ketokonazole tidak di anjurkan untuk meningitis kriptokokus karna pernetrasinya kurang baik tapi obat ini efektif untuk kriptokokus nonmeningeal. Dan terbukti bermanfaat pula pada para koksidiohidomikosis, beberapa untuk koksidiohidomikosis, dermatomikosis, candidiasis (mukokutan vaginal dan oral) dengan adanya intrakonazole yang lebih aman penggunaan ketokonazole ini sudah mulai tergeser. Namun ketokonazole digunakan karena harganya yang murah.

Interaksi obat

Pemberian ketokonzole bersama dengan obat yang menginjeksi enzim mikrosom hati (rimpafisin, isoniazid, fenitoin) dapat menurunkan kadar ketokonazole.  Sebaliknya, ketokonazole dapat meningkatkan kadar obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 sitokrom P450 (siklosklorin, warfarin, midazolam, indinavir)

Posologi

Ketokonazole tersedia dalam sediaan tablet 200 mg, cream 2%, dan shampo 2%. Dosis yang dianjurkan pada dewasa adalah 1 kali 200-400 mg sehari. Pada anak-anak diberikan 3,3-6,6 mg/kg

 BB/hari. Lamanya pengobatan berfariasi : 5 hari untuk kandidiasis vulvo vaginitis, 2 minggu untuk kandidiasis esofagus dan 6-12 bulan untuk mikosis dalam.

◘   Itrakonazole

 Asal dan kimia

Anti jamur sistemik turunan triazole ini erat hubungan nya dengan ketokonazole. Obat ini dapat diberikan per oral dan IV.

efek samping

Aktivitas anti jamurnya lebih lebar sedangkan efek samping yang ditimbulkan lebih kecil dibandingkan ketokonazole.

 indikasi

Itrakonazole tersedia dalam kapsule 100 mg, dosis yang disarankan 200 mg sekali sehari. Itrakonazole juga tersedia dalam suspensi 10 mg/ml dalam larutan IV 10 mg/ml dengan bioavailabilitas yang lebih baik. 10-15 %  pasien mengeluh mual atau muntah namun pengobatan tidak perlu dihentikan. Kemerahan, pruritus, lesu, pusing, odema kaki, parestesia, dan kehilangan libido.

Itrakonazole untuk mikosis dalam diberikan dengan dosis 2 x 200 mg sehari yang diberikan bersama dengan makanan. Untuk onikomikosis diberikan 1x 2oo mg sehari selama 12 minggu, atau dengan terapi berkala yakni 2x 200 mg sehari selama 1 minggu, diikuti 3 minggu periode bebas obat setiap bulannya. Lama pengobatannya biasanya 3 bulan. Infus diberikan dalam 1 jam.

◘   flukonazole

Asal dan kimia

ini adalah suatu fluorinated bis-striazole dengan khasiat farmakologis yang baru. Obat ini diserap sempurna melalui saluran cerna tanpa dipengaruhi adanya makanan ataupun keasaman lambung. Kadar plasma setelah pemberian per oral sama dengan kadar plasma dengan pemberian IV.

efek samping

Gangguan saluran cerna merupakan efek samping yang paling banyak ditemukan. Pada pasien AIDS ditemukan urtikaria, eosinofilia, sindroma stevens-johnson, gangguan fungsi hati yang tersembunyi dan trombositopenia. Flukonazole berguna untuk mencegah relaps meningitis yang disebabkan oleh cryphtococcus pada pasien AIDS setelah pengobatan dengan amfoterisin B. Obat ini juga efektif untuk pengebotan candidiasi mulut dan tenggoran pada pasien AIDS.

◘   Vorikonazole

Asal dan kimia

Obat ini adalah anti jamur baru golongan triazole yang di indikasikan untuk aspergilosis sistemik dan infeksi jamur berat yang disebabkan oleh scedosporium apiospermum dan fusarium sp. Obat ini juga mempunyai efektifitas yang baik terhadap candida sp, cryphtococcus sp dan dermatopit sp termasuk untuk infeksi candida yang resisten terhadap flukonazole.

Pengobatan yang dimulai dengan pemberian IV ini, secepatnya harus dialihkan ke pemberian oral. >40 kg ialah 400 mg dan untuk pasien yang berat nya <40 kg diberikan 200 mg. Dosis muat oral ini juga diberikan hanya 2 x dengan interval 12 jam.

Untuk pasien dengna gangguan fungsi hati ringan dan sedang (child-pugh kelas A atau B) diberikan dosis muat seperti biasa.

Efek samping

efek samping terpenting dari obat ini ialah gangguan penglihatan sementara berupa penglihatan kabur atau fotofobia yang terjadi sekitar 30 % pasien.

d.  Kaspofungin

Asal dan kimia

Kaspofungin adalah anti jamur sistemik dari suatu kelas baru yang disebut ekinokandin obat ini bekerja dengan menghambat sintesis beta (1,3) D-glukan, suatu komponen esensial yang membentuk dinding sel jamur.

Kaspofungin di indikasikan untuk infeksi jamur sebagai berikut :

1.     Kandidiasis infasif, termasuk kandidemia pada pasien neotropenia atau non neutropenia2.    Kandidiasi esofagus3.    Kandidiasis orofaring4.    Aspergiolosis infasif yang sudah refrakter terhadap antijamur lainnya.

Efek samping

Efek samping yang mungkin timbul ialah demam, mual, muntah, flushing, dan pruritus karena lepasnya histamin.

Indikasi

Untuk pasien dewasa, obat ini diberikan pada hari pertama dengan dosis tunggal 70 mg IV. Bila dilanjutkan dengan dosis tunggal 50 mg sehari pada hari-hari berikutnya.

Pengurangan dosis tidak diperlukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau pasien berusia lanjut. Pengobatan umumnya diberikan selama 14 hari. Keamanan obat ini belum diketahui pada wanita hamil dan anak berumur kurang dari 18 tahun.

e.  Terbinafin

Asal dan kimia

Terbinafin merupakan suatu derifat alilamin sintetik dengan struktur mirip naftitin obat ini digunakan untuk terapi dermatofitosis terutama onikomikosis.

 Farmakokinetik

Terbinafin diserap baik melalui saluran cerna tetapi bioavailabilitasnya oralnya hanya 40% karena mengalami metabolisme lintas pertama dihati.

Terbinafin tidak aktif dan diekskresika di urin. Terbinafin tidak boleh diberikan untuk pasien azotemia tau gagal hati karena dapat terjadi peningkatan terbinafin yang sulit diperkirakan.

Aktifitas anti jamur

Terbinafin bersifat keratofilik dan fungisidal. Obat ini mempengaruhi biosintesis ergosterol dinding sel jamur melalui penghambatan enzim skualen epoksidase pada jamur dan bukan melalui penghambatan enzim sitokrom P450.

Efek samping

Efek samping terbinafin jarang terjadi, biasanya berupa gangguan salura cerna, sakit kepala, atau rash.

Posologi

Terbinafin tersedia dalam bentuk tablet oral 250 mg.  Terbinafin yang diberikan 1x 250 mg sehari untuk pengobatan onikomikosis.