Nifedipin dalam penatalaksanaan persalinan prematur:

review sistematis dan meta analisis

Agustín Conde-Agudelo, MD, MPH; Roberto Romero, MD; Juan Pedro Kusanovic, MD

TUJUAN: Untuk menentukan kemanjuran dan keamanan nifedipin sebagai tokolitik agent pada wanita dengan persalinan prematur.

DESAIN PENELITIAN: Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis dari percobaan acak terkontrol.

HASIL: Dua puluh enam percobaan (2.179 perempuan) diikutkan. Nifedipine dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam risiko kelahiran dalam 7 hari inisiasi pengobatan dan sebelum 34 minggu kehamilan, sindrom gangguan pernafasan, necrotizing enterocolitis, perdarahan intraventrikular, penyakit kuning neonatal, dan masuk ke Unit perawatan intensif neonatal bila dibandingkan dengan agonis reseptor β-2-adrenergik. Tidak ada perbedaan antara nifedipin dan magnesium sulfat dalam khasiat tokolitik. Nifedipine dikaitkan dengan signifikan lebih sedikit efek samping pada ibu dibandingkan agonis reseptor β-2-adrenergik dan magnesium sulfat. Pemeliharaan nifedipine tokolisis tidak efektif dalam memperpanjang kehamilan atau meningkatkan hasil neonatal bila dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.

KESIMPULAN: Nifedipine lebih unggul dari pada agonis reseptor β-2-adrenergik dan magnesium sulfat untuk tokolisis pada wanita dengan persalinan prematur.

Kata kunci: calcium channel blocker, morbiditas neonatal, kehamilan, kelahiran prematur, kelahiran prematur, tokolisis, kontraktilitas uterus.

Organisasi Kesehatan Dunia telah memperkirakan bahwa 12,9 juta kelahiran, atau 9,6% dari semua kelahiran di seluruh dunia, yang prematur pada 2005. Di Amerika Serikat, tingkat kelahiran prematur telah meningkat selama 2 dekade terakhir. Pada tahun 2007, kelahiran prematur merupakan 12,7% dari kelahiran hidup, peningkatan 20% sejak tahun 1990 dan 36% sejak awal 1980s. Tren di sebagian besar negara-negara maju lainnya adalah sama dengan yang di Amerika Serikat, kelahiran prematur merupakan penyebab utama morbiditas perinatal dan salah satu yang terkemuka penyebab mortality bayi. Meskipun perbaikan dalam tingkat kelangsungan hidup prematur neonatus, mereka berada pada peningkatan risiko jangka panjang cacat perkembangan saraf, komplikasi pernapasan dan pencernaan.

Karena kontraksi rahim adalah paling sering diakui gejala dan tanda persalinan prematur, penghambatan kontraktilitas uterus dengan tokolitik agen untuk memperpanjang kehamilan dan mengurangi komplikasi neonatal terus menjadi fokus pengobatan persalinan prematur. Agen tokolitik dimaksudkan untuk menghambat kontraksi rahim selama episode persalinan prematur (tokolisis akut) atau menjaga ketenangan rahim setelah episode akut telah mereda (maintenance tokolisis).

Beberapa agen telah digunakan untuk penghambatan kontraktilitas uterus, tetapi harus tetap jelas agen tokolitik lini pertama: (1) agonis reseptor β-2-adrenergik mengurangi tingkat kelahiran prematur dalam waktu 48 jam dari mulai pengobatan. Namun demikian, tidak ada bukti bahwa penundaan dalam waktu lahir, peningkatan hasil neonatal dan efek samping maternal yang besar. (2) magnesium sulfat belum terbukti menjadi tokolitik yang efektif dan penggunaannya dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko janin, neonatal, dan mortalitas bayi. (3) ada cukup bukti sintesis prostaglandin inhibitor mengurangi risiko kelahiran prematur. (4) antagonis reseptor oksitosin atosiban ditemukan untuk meningkatkan proporsi dari pasien lainnya yang belum melahirkan dan tidak memerlukan tokolitik alternatif di 7 hari bila dibandingkan dengan plasebo, namun ini tidak dikaitkan dengan peningkatan dalam hasil neonatal, yang telah dikaitkan kompleksitas desain studi dan interpretasi uji coba tokolisis yang melibatkan intervensi. Barusiban, antagonis oksitosin selektif, belum ditemukan untuk menjadi lebih efektif daripada plasebo dalam menunda kelahiran selama 48 jam. (5) saat ini belum cukup bukti untuk mendukung penggunaan donor oksida nitrat sebagai obat tokolitik, meskipun studi terbaru menunjukkan bahwa opsi ini membutuhkan penelitan besar lebih lanjut dan (6) pemeliharaan tokolisis dengan reseptor agonists β2-adrenergik dan oral magnesium sulfate tidak efektif dalam memperpanjang kehamilan atau mengurangi hasil yang merugikan neonatal. Atosiban pengobatan pemeliharaan dapat meningkatkan interval waktu untuk kehamilan prematur berikutnya tetapi tidak mengurangi tingkat kelahiran prematur atau bayi meningkatkan hasil neonatal.

Beberapa penulis telah mengusulkan bahwa nifedipine, blocker saluran kalsium, dapat digunakan sebagai agent tokolitik lini pertama. Yang paling terakhir substansial dari review Cochrane mengenai calcium channel blockers untuk tokolisis akut dalam persalinan prematur termasuk 12 percobaan acak terkontrol (10 menggunakan nifedipine) melibatkan 1.029 patients. Review menyimpulkan bahwa saluran kalsium blocker (terutama nifedipine) mengurangi risiko kelahiran dalam waktu 7 hari dari inisiasi pengobatan dan kelahiran sebelum kehamilan 34 minggu dengan perbaikan beberapa hasil neonatal klinis penting seperti sindrom gangguan pernapasan, perdarahan intraventrikular, necrotizing enterocolitis, dan neonatal jaundice bila dibandingkan dengan agen tokolitik lainnya (terutama beta-mimetik).

Review kedua dari Cochrane database pada pemeliharaan tokolisis dilaporkan bahwa nifedipine baik mengurangi risiko kelahiran prematur sebelum kehamilan 37 minggu, juga meningkatkan hasil neonatal, dibandingkan dengan tidak ada treatment. Namun, review ini hanya termasuk 1 dari 74 wanita percobaan. literatur pencarian review ini berbasis pada penelitian yang dilakukan pada tahun 2002 dan 2004. Sejak saat itu, tambahan percobaan terkontrol acak dengan nifedipine telah diterbitkan. Oleh karena itu, penilaian ulang dari efikasi dan keamanan agen ini dibenarkan. Kami melakukan review sistematis dan meta analisis dari semua percobaan random terkontrol yang tersedia untuk menentukan kemanjuran dan keamanan nifedipin sebagai agen tokolitik pada pasien dengan persalinan prematur.

BAHAN DAN METODE

Tinjauan sistematis dilakukan mengikuti protokol prospektif disiapkan dan dilaporkan menggunakan pedoman pelaporan review sistematis dan meta-analyses untuk metaanalisis percobaan random terkontrol .

Pencarian

Kami mencari (tanpa pembatasan bahasa) komputerisasi berikut database menggunakan istilah "nifedipine," "Calcium channel blocker," "kalsium antagonis," "Tokolisis," "persalinan prematur," "Prematur," dan medis mereka terkait judul subjek (MESH): MEDLINE, EMBASE, CINAHL, dan LILACS (semua dari awal sampai dengan 31 Desember 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials (http://www.mrw.interscience. wiley.com / cochrane / cochrane_clcentral_ articles_fs.html) (1960 sampai dengan 31 Desember 2010), ISI Web of Science (http://www. isiknowledge.com) (1960 sampai dengan 31 Desember 2010), Penelitian Register of Ongoing Trials (www.clinicaltrials.gov, www. dikendalikan-trials.com, www.centerwatch.com, www.anzctr.org.au, dan www.umin.ac.jp / ctr), dan Google memastikan scholar. Sensitivitas maksimum, kami menempatkan batas atau filter pada pencarian. Prosiding Society for Maternal-Fetal Medicine dan pertemuan internasional tentang kelahiran prematur dan tokolisis, daftar referensi diidentifikasi penelitian, buku teks, yang sebelumnya diterbitkan tinjauan sistematis, dan artikel review juga dicari. Untuk studi dengan beberapa publikasi, data dari laporan paling lengkap digunakan dan ditambah jika informasi tambahan muncul dalam publikasi lain.

Seleksi penelitian

Kami termasuk penelitian acak terkontrol di mana nifedipine digunakan untuk tokolisi pada pasien dengan persalinan prematur dibandingkan dengan agen tokolitik alternatif, plasebo, atau tanpa pengobatan. Percobaan dikeluarkan jika mereka dibandingkan hanya berbeda dosis nifedipine atau kalsium channel blockers lainnya, atau jika nifedipin diberikan sebagai obat tambahan atau kegagalan obat tokolitik lain. Abstrak diterbitkan saja dikeluarkan jika tambahan informasi tentang isu-isu metodologis dan hasilnya tidak bisa didapat. Percobaan kami diklasifikasikan menurut tujuan pengobatan dengan nifedipin menjadi 2 kelompok: tokolisis akut dan pemeliharaan tokolisis. Dua pengulas independen studi dievaluasi untuk dimasukkan, dan ketidak sepakatan diselesaikan melalui konsensus antara para penulis. Penyidik studi yang dipilih dihubungi untuk melengkapi data pada metode percoban dan / atau hasil.

Hasil pengukuran

Hasil pertama yang perlu diperhatikan adalah persalinan dalam waktu 48 jam dan 7 hari pengobatan untuk tokolisis akut, persalinan sebelum usia kehamilan 34 dan 37 minggu untuk pemeliharaan tokolisis dan kematian perinatal, masuk ke unit perawatan intensif neonatal (NICU), kecacatan perkembangan neurologis pada usia 2 tahun, dan ibu yang bereaksi hebat terhadap obat yang merugikan bagi kedua akut dan pemeliharaan tokolisis. Hasil kedua termasuk jarak antara memasukan percobaan dan persalinan, usia kehamilan saat melahirkan,

efek samping pada ibu, penghentian pengobatan karena efek samping, berat lahir, Apgar skor pada 5 menit, sindrom gangguan pernapasan, perdarahan intraventrikular, nekrosis enterocolitis, retinopati prematuritas, penyakit kuning neonatal, sepsis neonatal, kematian janin, kematian neonatal, lama tinggal di NICU, jangka panjang psikososial dan fungsi motorik, dan kehamilan / hasil neonatal antara perempuan yang terdaftar kehamilan kurang dari 32 minggu.

Penilaian kualitas penelitian

Kami melakukan penilaian kualitas sesuai sistem penilaian yang dimodifikasi diusulkan oleh Jadad et al, yang menganggap 4 item: pengacakan, penyamaran, tindak lanjut, dan penyembunyian alokasi. Kami ditugaskan untuk setiap poin percobaan sebagai berikut: (1) kualitas pengacakan (2 poin: dihasilkan komputer acak nomor atau serupa; 1 point: tidak dijelaskan; 0 poin: quasi-random atau tidak random [kami dikecualikan studi tersebut]); (2) membutakan ganda (2 poin: baik orang yang melakukan penilaian maupun peserta studi dapat mengidentifikasi intervensi yang dinilai; 1 poin: tidak dijelaskan; 0 poin: tidak samar atau metode yang tidak memadai); (3) tindak lanjut (2 poin: nomor atau alasan untuk putus sekolah dan penarikan dijelaskan dan penilaian hasil utama pada 95% ormore perempuan random; 1 poin: nomor atau alasan untuk putus sekolah dan penarikan dijelaskan tapi penilaian hasil utama dalam waktu kurang dari 95% dari random perempuan; 0 poin: Nomor atau alasan untuk putus sekolah dan penarikan tidak dijelaskan); dan (4) penyembunyian Alokasi (2 poin: metode yang memadai [pengacakan pusat; atau wadah obat atau buram, amplop tertutup yang yang berurutan nomor dan dibuka berurutan hanya setelah mereka telah menjadi peserta]; 0 poin: tidak ada penyembunyian alokasi atau metode yang tidak memadai atau tidak dijelaskan). Dengan demikian, total nilai berkisar dari 0 (kualitas terendah) sampai 8 (kualitas tertinggi). Penelitian yang mencetak 6 poin atau lebih yang dianggap berkualitas tinggi. Dua peneliti (A.C.-A. dan J.P.K.) secara mandiri kualitas pembelajaran yang dinilai dan perbedaan diselesaikan melalui diskusi.

Eekstraksi data

Dua ulasan (A.C.-A. dan J.P.K.) secara mandiri data yang diambil dari masing-masing penelitian menggunakan format abstraksi data standar . Tidak ada penyamaran penulisan. Dari setiap artikel, kami ekstrak data mengenai karakteristik studi (prosedur pengacakan, menyamarkan peneliti, pasien dan hasil penilai, periode follow-up, analisis tujuan pengobatan, kerugian untuk tindak lanjut, kriteria eksklusi, dan metode alokasi penyembunyian), peserta (inklusi dan eksklusi kriteria, definisi persalinan prematur, dilatasi serviks dan penipisan, usia kehamilan secara acak, jumlah perempuan secara acak, karakteristik awal, dan negara dan tanggal rekrutmen), rincian intervensi (tujuan, pemuatan dan pemeliharaan dosis, rute, durasi, pengobatan ulang, digunakan terapi tokolitik alternatif, dan rutin administrasi kortikosteroid antenatal), dan hasil (jumlah hasil peristiwa dan / atau mean ± SD untuk setiap hasil).

Data tambahan yang tidak dipublikasikan digunakan dalam metaanalysis lain dimasukkan. Penelitian melaporkan kelahiran prematur sebelum kehamilan 36 minggu sebagai ukuran hasil dimasukkan ke dalam kelompok kelahiran prematur sebelum kehamilan

37 minggu karena dalam data kami dari hasil neonatal relatif sama. Ketidak sepakatan mengenai ekstraksi data diselesaikan dengan diskusi antara para penulis.

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan menurut dengan pedoman dari kolaborasi Cochrane. Kami menganalisis hasil secara tujuan pengobatan. Jika ini tidak jelas dari artikel aslinya, maka kami melakukan analisis ulang. Jika kami tidak menemukan bukti dari perbedaan substansial dalam populasi penelitian, intervensi, atau hasil pengukuran, kami melakukan metaanalisis. Kami menghitung ringkasan relatif risiko (RR) untuk data dikotomi dan perbedaan rata-rata (WMD) untuk data kontinu dengan asosiasi 95% confidence interval (CI).

Empat subkelompok prespecified analisis dilakukan untuk membandingkan nifedipine dengan agen tokolitik lainnya (agonis reseptor β2-adrenergik, magnesium sulfat, atosiban, dan donor nitric oxide) untuk tokolisis akut dan 1 untuk membandingkan nifedipine dengan plasebo atau tanpa pengobatan untuk pemeliharaan tokolisis. Subkelompok analisis membandingkan nifedipine vs plasebo atau ada pengobatan tokolisis akut tidak dilakukan karena perbandingan ini tidak diidentifikasi.

Heterogenitas hasil antara penelitian diuji dengan kuantitas I2, yang menggambarkan persentase dari total variasi di studi yang disebabkan oleh heterogenitas dari pada mengambil resiko. Nilai A 0% menunjukkan tidak ada heterogenitas diamati sedangkan nilai I2 dari 50% atau lebih mengindikasikan tingkat besar heterogenitas. Kami merencanakan untuk pool data di Penelitian menggunakan fixed-efek model jika substansial heterogenitas statistik tidak hadir. Kami menggunakan random-efek model untuk pool data melalui penelitian, jika I2nilai adalah 50% atau lebih. A yang telah ditetapkan, dilakukan analisis sensitivitas untuk mengeksplorasi dampak kualitas penelitian pada efek ukuran untuk hasil utama. Analisis ini dilakukan dengan mengecualikan percobaan dengan dimodifikasi Jadad nilainya kurang dari 6.

Kami melakukan analisis tambahan dikelompokkan menurut karakteristik berikut : definisi persalinan prematur (berdasarkan kontraksi rahim ditambah perubahan serviks dibandingkan kontraksi uterus sendiri); mean atau median dilatasi serviks pada awal percobaan (< 2 vs ≥ 2 cm); berpartisipasi pasien dalam persalinan prematur sebagaimana dinilai oleh penulis (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan); pembebanan dosis nifedipine (10 vs 30 mg); Status membran (utuh vs pecah); pluralitas (tunggal vs kembar kehamilan); usia kehamilan saat masuk penelitian (≤ 30 minggu vs > 30 minggu); Pengaturan penelitian (negara maju vs negara-negara berkembang); pemeliharaan terapi dalam mengevaluasi tokolisis akut (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan); penggunaan alternatif terapi tokolitik (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan); dan Terapi kortikosteroid antenatal (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan). Metaanalisis menurut pluralitas kehamilan dan status membran, bagaimanapun, tidak dilakukan karena tidak cukup data.

Untuk perbandingan nifedipine vs magnesium sulfat, kami melakukan sebuah analisis subkelompok menurut dosis magnesium sulfat yang digunakan (4 g pembebanan dosis dan 2-4 g / jam vs 6 g pembebanan dosis dan 2-4 g / jam). Efek model random univariabel

metaregression digunakan untuk memeriksa apakah efek ukuran dipengaruhi oleh karakteristik studi tersebut.

Kami menilai publikasi dan terkait bias visual dengan memeriksa simetri plot corong dan statistik dengan menggunakan the Egger test. Semakin besar deviasi dari intercept dari regresi garis dari nol, semakin besar asimetri dan semakin besar kemungkinan adalah bahwa metaanalisis akan menghasilkan estimasi bias efek. Kami dianggap P< .1 untuk menunjukkan asimetri yang signifikan, seperti yang disarankan oleh Egger.

Kami juga menghitung jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT) untuk tambahan menguntungkan hasil dengan yang 95% CI untuk hasil di mana efek pengobatan signifikan pada tingkat 5% (95% CI untuk perbedaan risiko absolut tidak termasuk nol). NNT dihitung dari hasil metaanalisis relatif risiko sebagai berikut:

NNT= 1

tingkat kejadian kelompok kontrol x (1- Risiko relatif)

Dalam review ini, NNT untuk tambahan hasil yang menguntungkan adalah jumlah wanita dalam persalinan prematur yang perlu diobati dengan nifedipin dari pada dengan tokolitik lain, plasebo, atau tanpa pengobatan untuk mencegah 1 kasus persalinan dalam waktu 48 jam atau 7 hari atau sebelum 34 atau 37 minggu atau merugikan hasil neonatal.

Analisis dilakukan dengan Review Manajer (RevMan) versi perangkat lunak 5.0.23 (The Nordic Cochrane Centre, København, Denmark), StatsDirect versi 2.7.8 (StatsDirect Ltd, Cheshire, Inggris), dan Stata, versi 10.0 (StataCorp, College Station, TX).

HASIL

Kami mengidentifikasi 1.527 penelitian dalam literatur kami mencari dan dianggap 61 berpotensi memenuhi syarat (Gambar).

Dua puluh enam penelitian, termasuk 2.179 perempuan, memenuhi kriteria inklusi yang 23 dievaluasi akut tocolysisdan 3 dievaluasi pemeliharaan tocolysis. Ada kesepakatan yang kuat di antara penulis pada penelitian inklusi (k = 0,89). Tambahan data neonatal dan jangka panjang tindak lanjut data untuk satu percobaan dilaporkan dalam 2 tambahan publications. Dari 23 uji coba pada tokolisis akut, 16 dievaluasi nifedipin vs agonis receptor β2-adrenergic (11 studi menggunakan ritodrin, 3 penelitian menggunakan terbutaline, dan 2 studi menggunakan isoxsuprine), 5 dievaluasi nifedipine vs magnesium sulfat, dan masing-masing dievaluasi nifedipin vs atosiban dan nifedipin vs nitric oxide donors. Tidak ada uji coba dimana nifedipine dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan di tokolisis akut.

Dari 3 percobaan pada pemeliharaan tokolisis, 2 dievaluasi nifedipin vs tidak treatment dan 1 dievaluasi nifedipin vs placebo. Dalam studi oleh Koks et al, hanya subset dari pasien yang tidak diobati dengan agonis reseptor β 2-adrenergik sebelum masuk percobaan (57/102 wanita). Tiga puluh lima penelitian dikeluarkan karena alasan berikut: awalnya tersedia dalam bentuk abstrak dan kemudian diterbitkan sebagai full laporan lengkap (n = 12); hanya tersedia dalam abstrak membentuk dengan informasi yang cukup pada metode dan hasil (n = 6); metode itu generasi alokasi untuk pengobatan random (n = 4); metode jelas pengacakan (n 3); penelitian ini tidak melaporkan hasil relevan (n = 4); nifedipine digunakan dalam kombinasi dengan agen tokolitik lainnya (n = 2); perbandingan 2 dosis calcium channel blocker (n = 1); perbandingan 2 dosis regimen nifedipine (n = 1); percobaan non-randomized (n = 1); dan perempuan yang terdaftar hanya setelah subkutan terbutaline gagal untuk menghambat kontraksi (n = 1). Daftar penelitian dikecualikan tersedia atas permintaan penulis.

Karakteristik penelitian termasuk di review dirangkum dalam Tabel 1. Tujuh penelitian dilakukan di Amerika Serikat, 11 di negara-negara Asia, 7 di negara-negara Eropa, dan 1 di Brazil. Ukuran sampel berkisar antara 40 sampai 192 (median, 74). Persalinan prematur didefinisikan sebagai adanya kontraksi uterus dengan bukti perubahan serviks di 18 percobaan. Delapan penelitian ini tidak mencakup perubahan serviks dalam diagnosis persalinan prematur.

Menurut diagnostik banyak kriteria digunakan untuk persalinan prematur, kita menganggap bahwa perempuan berpartisipasi dalam 20 percobaan berada di "persalinan prematur." Sembilan belas penelitian ini terbatas pada wanita dengan membran ketuban utuh, 7 wanita juga disertakan dengan pecah membran ketuban, dan 8 wanita dengan kehamilan kembar. Standard ibu dan kontraindikasi janin untuk tokolisis dilaporkan sebagai kriteria eksklusi dalam sebagian besar penelitian.

Usia kehamilan di inklusi bervariasi 20-36 minggu. Minimum usia kehamilan saat masuk persidangan berkisar antara 20-28 minggu, dan maksimum berkisar 33-36 minggu. Sebagian besar percobaan termasuk wanita hamil dengan usia kehamilan antara 24 dan 34 minggu. Rata-rata usia kehamilan pada setiap percobaan bervariasi 29,1-32,4 minggu.

Untuk penelitian mengevaluasi tokolisis akut, dosis regimen nifedipine sama seluruh percobaan dengan pembebanan dosis 10-30 mg diberikan secara oral atau sublingual, diikuti oleh 10-20 mg oral setiap 4-8 jam untuk 24-72 jam.

Dua belas penelitian menggunakan pembebanan dosis 30 mg nifedipin, 9 menggunakan 10 mg, dan 1 masing-masing digunakan 5 mg dan 20 mg. Dua belas penelitian mengulangi dosis pembebanan setiap 15-20 menit ke maksimum 40 mg selama jam pertama pengobatan jika kontraksi bertahan. Sebelas percobaan melaporkan pemeliharaan terapi, 9 tidak, dan 3 menyatakan ada terapi pemeliharaan. Tujuh penelitian menggunakan dosis pemeliharaan secara terapi oralpada kedua kelompok pengobatan sampai kehamilan 34-37 minggu. Semua kecuali 3 percobaan melaporkan total durasi pengobatan.

Semua penelitian mengevaluasi dosis pemeliharaan tokolisis menggunakan nifedipine oral 20 mg setiap 4-6 jam sampai kehamilan 37 minggu atau persalinan, mana yang terjadi terlebih dahulu. Penggunaan terapi tokolitik alternatif secara eksplisit disebutkan dalam 18 penelitian.Dua puluh percobaan dilaporkan pemberian kortikosteroid antenatal untuk semua perempuan yang ikut dalam penelitian. Sisanya 6 percobaan, penggunaan antenatal kortikosteroid tidak dilaporkan.

Tabel 2 menunjukkan penelitian meliputi penilaian kualitas. Semua kecuali 5 penelitian yang memiliki urutan alokasi. Enam belas penelitian dilaporkan penyembunyian alokasi. 23 penelitian mengevaluasi tokolisis akut, intervensi semu tidak dilakukan dan penilaian hasil yang semu tidak dilaporkan. Hanya 1 penelitian mengevaluasi dosis pemeliharaan tokolisis itu semu. Delapan belas percobaan dilaporkan penilaian hasil primer 95% atau lebih dari perempuan secara acak. Tiga belas percobaan (50%) memiliki skor Jadad modifikasi dari 6 atau lebih.

Tokolisis akut

Nifedipin vs Agonis Reseptor β-2 adrenergik

Analisis subkelompok ini mencakup data dari 16 percobaan dengan total 1278 perempuan. Dibandingkan dengan perempuan yang menerima Agonis reseptor β-2 adrenergik, mereka yang menggunakan nifedipine memiliki statistik penurunan yang signifikan dalam risiko kelahiran dalam waktu 7 hari dari memulai pengobatan (37,1% vs 45,0%, RR, 0,82; 95% CI, 0,70-0,97; I2? 0,0%) (Tabel 3). Dua belas wanita dengan persalinan prematur membutuhkan pengobatan (NNT) dengan nifedipine bukan dengan agonis reseptor β-2 adrenergik untuk mencegah 1 kasus persalinandalam waktu 7 hari pengobatan (95% CI, 7-63).

Nifedipine juga dikaitkan dengan penurunan risiko kelahiran sebelum kehamilan 34 minggu (48,4% vs 62,2%; RR, 0,77; 95% CI, 0,66-0,91; I2 0.0%; NNT untuk keuntungan, 7; 95% CI, 5-24), efek samping ibu (19,5% vs 56,1%; RR, 0,31; 95% CI, 0,18-0,54; I2 86,0%; NNT untuk keuntungan, 3; 95% CI, 2-5), dan penghentian pengobatan karena efek samping (0,6% vs 8,8%; RR, 0.14; 95% CI, 0,06-0,31; I2 0,0%; NNT untuk keuntungan, 13; 95% CI, 12-21). Peningkatan yang signifikan dalam usia kehamilan di kelahiran (WMD, 0,7 minggu, 95% CI, 0.3-1,2;I2 0,0%), perbedaan interval antara percobaan dan persalinan (WMD, 5,8 hari, 95% CI, 1,4 -10,2; I2 63,0%), dan berat lahir (WMD, 178,8 g, 95% CI, 84,1-273,6; I2

31,0%) juga ditunjukkan. Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam risiko kelahiran dalam waktu 48 jam dari mulai pengobatan atau sebelum usia kehamilan 37 minggu.

Pengobatan dengan nifedipine dikaitkan dengan sindrom gangguan pernapasan (10,9% vs 16,8%; RR, 0,63; 95% CI, 0,46-0,86; I2 0,0%; Manfaat NNTfor, 16; 95% CI, 11-

51), necrotizing enterocolitis (0,4% vs 3,4%; RR, 0,21; 95% CI, 0,05-0,94; I2 0.0%; NNT untuk keuntungan, 37; 95% CI, 31-514), perdarahan intraventrikular (8,5% vs 16,5%; RR, 0,53; 95% CI, 0,34-0,84; I2 0.0%; NNT untuk keuntungan, 13; 95% CI, 9-42), ikterus neonatal (43,2% vs 60,6%; RR, 0,73; 95% CI, 0,57-0,93; I2? 48,0%; NNT untuk keuntungan, 6; 95% CI, 4 -30), masuk ke NICU (26,6% vs 34,3%; RR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; I 2 0.0%; NNT untuk keuntungan, 12; 95% CI, 7-48), dan lama tinggal di NICU (WMD, 7,2 hari; 95% CI, 11,2 menjadi 3,3?; I20,0%). Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan terlihat pada kematian perinatal, kematian janin dan bayi, sepsis neonatal, Skor Apgar kurang dari 7 pada 5 menit, retinopati prematuritas, penundaan perkembangan saraf pada usia 2 tahun, dan psikososial dan fungsi motorik pada 9-12 tahun.

Nifedipin vs magnesium sulfat

Lima percobaan kontribusi data yang disertakan 556 perempuan. Tidak ada perbedaan secara keseluruhan antara nifedipin dan magnesium sulfat untuk persalinan dalam waktu 48 jam pengobatan atau sebelum usia kehamilan 34 atau 37 minggu, usia kehamilan saat lahir, atau dari waktu percobaan persalinan (Tabel 4). nifedipine dikaitkan dengan penurunan signifikan efek samping maternal (23,5% vs 35,6%, RR, 0,63, 95% CI, 0,48-0,82; I2 48,0%; NNT untuk keuntungan, 8; 95% CI, 5-19). Selain itu, 1 percobaan melaporkan bahwa efek samping maternal berat secara signifikan lebih jarang di antara perempuan yang menerima nifedipin dibandingkan di antara perempuan yang menerima magnesium sulfat (10,0% vs 21,7%, RR, 0,46; 95% CI, 0,23-0,93).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam risiko utama hasil neonatal yang merugikan, meskipun penurunan yang signifikan terlihat pada risiko masuk ke NICU (37,3% vs 51,9%; RR, 0,72; 95% CI, 0,53-0,97; NNT untuk keuntungan, 7; 95% CI, 4-69) dan lama tinggal di NICU (WMD, 2,2 hari; 95% CI, 3,4 sampai 1,1; I2 42,0%) di kelompok nifedipin dibandingkan dengan kelompok sulfat magnesium.

Nifedipin vs atosiban

Perbandingan ini termasuk 1 percobaan yang melibatkan hanya 40 wanita dalam setiap kelompok. Tidak ada perbedaan ditunjukkan untuk frekuensi persalinan dalam waktu 48 jam pengobatan (25,0% vs 17,5%, RR, 1,43; 95% CI, 0,60 -3,38) atau dalam waktu 7 hari (35,0% vs 25,0%, RR, 1,40, 95% CI, 0,71-2,77) untuk wanita yang menerima nifedipine dibandingkan dengan atosiban. Efek samping sekunder ke ibu pada penelitian lebih signifikan nifedipine daripada atosiban (40% vs 17,5%; RR, 2,29; 95% CI, 1,06-4,95).

Nifedipin vs donor oksida nitrat

Hanya ada 1 percobaan yang membandingkan 2 agen tersebut, yang melibatkan total 50 perempuan. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan yang ditemukan antara nifedipine dan transdermal nitrogliserin untuk persalinan dalam waktu 48 jam dari pengobatan atau reaksi obat yang merugikan pada ibu.

Sensitivitas analisis

Tabel 5 menampilkan analisis sensitivitas perbandingan nifedipin dengan Agonis reseptor β-2 adrenergik dan magnesium sulfat dalam tokolisis akut. Efek dari nifedipin mengurangi persalinan dalam waktu 7 hari dari inisiasi pengobatan dan sebelum usia kehamilan 34 minggu, reaksi obat yang merugikan pada ibu, pengobatan dihentikan karena efek samping, sindrom gangguan pernapasan, necrotizing enterocolitis, perdarahan intraventrikular, ikterus neonatal, masuk ke NICU, dan lama tinggal di NICU tidak berubah setelah sensitivitas analisis terbatas pada uji coba dengan metodologi kualitas tinggi (dimodifikasi Jadad skor 6 atau lebih besar). Namun, peningkatan di usia kehamilan saat lahir untuk wanita yang menerima nifedipine dibandingkan dengan dengan Agonis reseptor β-2 adrenergik tidak menunjukkan setelah sensitivitas analisis (WMD, 0,6 minggu, 95% CI, 0.0 -1.2; I2 0,0%).

Subkelompok analisis sesuai dengan dosis pembebanan mengungkapkan bahwa, dibandingkan dengan dengan Agonis reseptor β-2 adrenergik, penggunaan 10 mg nifedipin dikaitkandengan penurunan yang signifikan dalam risiko persalinan dalam waktu 48 jam (RR, 0,72; 95% CI, 0,52-0,99) atau 7 hari (RR, 0,74; 95% CI, 0,59-0,93) inisiasi pengobatan dan sebelum 34 minggu (RR, 0,77, 95 CI, 0,62-0,95). Tidak ada perbedaan yang terlihat untuk risiko kelahiran sebelum usia kehamilan 37 minggu (RR, 0,98, 95% CI, 0,87-1,11). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara pembebanan dosis 30 mg nifedipine dan kedua Agonis reseptor β-2 adrenergik dan magnesium sulfat dalam persalinan dalam waktu 48 jam atau 7 hari mulai pengobatan dan sebelum 34 atau 37 minggu.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara nifedipin dan magnesium sulfat (baik pembebanan dosis 4 g dan dosis pemeliharaan 2-4 g / jam atau pembebanan dosis 6 g dan dosis pemeliharaan 2-4 g / jam magnesium sulfat) untuk salah satu hasil dievaluasi. Sensitivitas tambahan dan analisis subkelompok untuk perbandingan nifedipin dengan Agonis reseptor β-2 adrenergik dan magnesium sulfat dalam akut tokolisis menunjukkan

bahwa perkiraan efek ukuran bervariasi untuk beberapa derajat tergantung pada definisi persalinan prematur yang digunakan, definisi persalinan prematur yang sebenarnya, dosis magnesium sulfat yang digunakan, dan menggunakan terapi pemeliharaan, tetapi CI lebar dan tes untuk interaksi secara statistik tidak signifikan (data tidak ditunjukkan). Selain itu, regresi meta univariabel analisis menunjukkan tidak ada asosiasi antara efek ukuran dan karakteristik penelitian dipertimbangkan.

Pemeliharaan tokolisis

Nifedipin vs plasebo atau tanpa pengobatan

Tiga uji coba yang merekrut 215 perempuan, dimasukkan. Perbedaan yang terlihat tidak signifikan antara nifedipine terapi pemeliharaan dan plasebo atau tidak pengobatan untuk kelahiran prematur sebelum usia kehamilan 34 minggu atau 37 minggu, usia kehamilan saat kelahiran, episode persalinan prematur berulang, dan hasil yang merugikan neonatal. nifedipine dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan pada perpanjangan kehamilan (WMD, 6,3 hari, 95% CI, 1,2-11,4; I2 22,0%) (Tabel 6). Hasil adalah serupa untuk subkelompok perempuan yang terdaftar pada usia kehamilan kurang dari 32 minggu.

Semua plot saluran tidak menunjukkan asimetri, baik secara visual maupun dari segi statistik signifikansi (P> .10 untuk semua, oleh Egger test).

Komentar

Temuan utama dari penelitian ini

Temuan utama dari penelitian ini termasuk berikut: (1) tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat persalinan dalam waktu 48 jam dari inisiasi pengobatan dan sebelum usia kehamilan 37 minggu antara nifedipine dan kedua agonis reseptor β-2-adrenergik dan magnesium sulfat; (2) Namun, nifedipine lebih unggul dari pada agonis reseptor β-2-adrenergik karena penggunaannya dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam kelahiran prematur dalam waktu 7 hari dari memulai pengobatan dan persalinan sebelum usia kehamilan 34 minggu (sekitar 20%) dan signifikan perbaikan klinis penting hasil neonatal seperti sindrom gangguan pernapasan, necrotizing enterocolitis, perdarahan intraventrikular, ikterus neonatal, masuk ke NICU, dan lama tinggal di NICU; (3) nifedipine kurang mungkin dibandingkan agonis reseptor β-2-adrenergik dan magnesium sulfat menyebabkan efek samping maternal, dan penggunaannya dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam penghentian pengobatan karena efek samping bila dibandingkan dengan agonis reseptor β-2-adrenergik; (4) tidak ada perbedaan yang signifikan di status gangguan neurologi usia 2 tahun atau psikososial dan fungsi motorik pada 9-12 tahun antara anak-anak terpapar baik nifedipine atau agonis reseptor β-2-adrenergik dalam rahim; (5) kesimpulan tentang kemanjuran komparatif atosiban atau oksida nitrat donor vs nifedipine tidak dapat ditarik karena kurangnya tersebut uji coba terkontrol secara acak dengan agen ini; dan (6) pemeliharaan tokolisis dengan nifedipin tidak efektif dalam memperpanjang kehamilan atau mengurangi apapun yang merugikan hasil neonatal bila dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.

Kekuatan penelitian ini

Kekuatan penelitian ini meliputi: (1) penggunaan metodologi yang ketat untuk kinerja dari tinjauan sistematis acak percobaan terkontrol; (2) komprehensif pencarian literatur untuk mengidentifikasi penelitian yang relevan; (3) dimasukkannya jumlah yang relatif besar di penelitian meta analisis; (4) penilaian kualitas percobaan termasuk dalam kajian ini didasarkan pada skala luas digunakan dan divalidasi; (5) interval kepercayaan relatif sempit diperoleh membuat perkiraan kami dari efek ukuran; (6) bukti klinis dan homogenitas statistik dalam hasil cobaan untuk sebagian besar hasil dievaluasi; (7) membatasi analisis sensitivitas untuk uji coba berkualitas tinggi yang konsisten dengan (dan dengan demikian mendukung) temuan secara keseluruhan; (8) subkelompok dan regresi meta analisis yang tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan dari penelitian karakteristik pada ukuran efek; dan (9) yang plot corong simetris menunjukkan adanya publikasi dan bias terkait di meta analisis kami.

Keterbatasan penelitian ini

Harus ditekankan bahwa tidak ada uji coba plasebo terkontrol membandingkan khasiat dan keamanan nifedipin untuk tokolisis akut dalam persalinan prematur. Oleh karena itu,

sebagian besar bukti yang dihasilkan didasarkan pada uji komparatif 2 agen aktif tokolitik. Percobaan acak terkontrol di mana agonis reseptor β-2-adrenergik dibandingkan dengan plasebo menunjukkan bahwa obat ini mengurangi risiko persalinan dalam waktu 48 jam dari inisiasi pengobatan (RR, 0,63, 95% CI, 0,53-0.75) dan dalam waktu 7 hari pengobatan (RR, 0,78, 95% CI, 0,68-0,90) .

Karena metaanalisis dilaporkan di sini menunjukkan bahwa nifedipin sama efektifnya dengan agonis reseptor β-2-adrenergik dalam mengurangi tingkat persalinan dalam waktu 48 jam dan lebih efektif dalam mengurangi tingkat persalinan dalam waktu 7 hari pengobatan dengan efek samping signifikan lebih baik, tidak mungkin bahwa sebuah percobaan placebo terkontrol yang melibatkan nifedipin untuk tokolisis akut akan dilakukan. Memang, percobaan terkontrol acak dari tokolisis menjadi sulit untuk dilakukan karena banyak dokter alasan perpanjangan usia kehamilan selama 48 jam diinginkan untuk memungkinkan steroid untuk efek yang menguntungkan.

Keterbatasan lain potensi metaanalisis ini adalah bahwa hanya setengah dari percobaan dianggap dari kualitas tinggi dan hanya satu yang semu. Namun demikian, analisis sensitivitas terbatas pada uji coba berkualitas tinggi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil yang diperoleh dengan meta analisis keseluruhan. Selain itu, penilaian dan pengukuran sebagian besar hasil termasuk dalam review kami dianggap obyektif dan dengan demikian tidak mungkin dipengaruhi oleh data yang semu.

Perlu dicatat bahwa beberapa penelitian tidak melaporkan hasil yang subjektif dari metaanalisis kami; dengan demikian, penelitian kami mungkin akan kurang bermakna untuk beberapa hasil. Ada kemungkinan bahwa jika hasil ini dilaporkan lebih konsisten, efek ukuran mungkin berbeda.

Akhirnya, kita tidak bisa sepenuhnya mengatasi potensi bias dengan mengekstraksi data yang konsisten secara bersamaan. Perbedaan frekuensi penggunaan dan / atau jenis alternatif terapi tokolitik antara kelompok bias telah meningkatkan manfaat nyata dari nifedipine dibandingkan dengan agonis reseptor β-2-adrenergik.

Kami tidak dapat menentukan kemanjuran nifedipin untuk tokolisis akut pada wanita dengan kehamilan kembar atau dengan kehamilan prematur dengan ketuban pecah dini karena kurangnya data. Dua penelitian dilaporkan untuk wanita dengan kehamilan kembar (n = 35), dan 2 melaporkan data untuk perempuan dengan ketuban pecah dini (n = 58). Tidak ada statistik signifikan perbedaan antara pengobatan nifedipin dan kelompok-ritodrin dirawat karena persalinan dalam waktu 48 jam dan 7 hari memulai pengobatan dan kelahiran prematur sebelum usia kehamilan 34 dan 36 minggu.

Beberapa efek samping yang serius seperti infark miokard, ibu dyspnea berat, hipoksia ibu, maternal hipotensi parah dengan kematian janin, dan fibrilasi atrium dilaporkan selama terapi tokolitik dengan nifedipin. Sebuah penelitian kasus yang dilaporkan bahwa 6 dari 7 kasus nifedipine terkait ibu dyspnea parah terjadi pada wanita dengan kehamilan kembar dan direkomendasikan hati-hati saat pemberian nifedipine pada pasien dengan

kondisi yang membahayakan kardiovaskular, terutama mereka yang memiliki kehamilan kembar, penyakit jantung, ibu hipertensi, dan infeksi intrauterin.

Sebuah penelitian kohort prospektif multicenter baru-baru ini dari Belanda dan Belgia, di mana sebuah panel independen mengevaluasi efek samping yang direkam tanpa pengetahuan tentang jenis tokolitik, melaporkan bahwa di antara 542 wanita yang diobati dengan nifedipin, 5 (0,9%) memiliki efek samping merugikan yang serius dan 6 (1,1%) memiliki efek samping merugikan yang sedang. Dalam review sistematis kami, nifedipine secara signifikan menurunkaan resiko efek samping pada ibu dibandingkan dengan agonis reseptor β-2-adrenergik dan magnesium sulfat dan penurunan yang signifikan penghentian pengobatan karena merugikan bila dibandingkan dengan agonis reseptor β-2-adrenergik. Selain itu, nifedipine tidak berpengaruh pada tingkat kematian janin dan bayi. Namun, pertimbangan uji kontrol acak saja tidak cukup untuk menentukan jangkauan dan keparahan efek samping dan kedua penelitian observasional dan data laporan kasus harus digunakan untuk menilai keamanan.

Baru-baru ini Khan et al menerbitkan sistematis review dan analisis metaregresi dari percobaan terkontrol acak, penelitian observasional, dan seri kasus, yang dievaluasi keselamatan feto-maternal dari calcium channel blockers bila digunakan pada kehamilan, bukan hanya untuk pengobatan persalinan prematur tetapi juga untuk digunakan dalam pengobatan hipertensi dalam kehamilan. Para penulis ini melaporkan bahwa peristiwa merugikan yang tertinggi di antara wanita yang menerima dosis total nifedipine lebih dari 60 mg (rasio odds, 3,78, 95% CI, 1,27-11,2) dan dalam serangkaian kasus dibandingkan dengan penelitian terkontrol (rasio odds, 2,45; 95% CI, 1,17-5,15).

Implikasi dari penelitian

Penghambatan kontraksi uterus menjadi komponen utama dari terapi pasien dengan persalinan prematur dengan berharap bahwa menghambat kontraktilitas uterus akan mencegah kelahiran prematur dan komplikasi neonatal terkait dengan persalinan yang tidak sesuai perkiraan. Meskipun penelitian dasar dan klinis di agen tokolitik, tidak jelas apakah penghambatan kontraksi uterus dapat secara substansial mengubah prognosis persalinan prematur. Tampaknya tokolisis yang dapat mencapai perpanjangan sedikit kehamilan dan kadang-kadang penurunan morbiditas neonatal, terutama ketika digunakan dalam kombinasi dengan steroid.

Masalah mendasar persalinan prematur tampaknya tidak hanya waktunya aktivasi dari jalur persalinan (kontraktilitas uterus, serviks pematangan, dan membran / aktivasi desidua) tetapi juga penyebab seperti aktivasi. Selain itu, tetap membuktikan bahwa pengobatan salah satu komponen (yaitu, dalam kasus tokolisis, kontraktilitas uterus) dapat menonaktifkan komponen lainnya yang telah subklinis direkrut ke dalam proses persalinan. Memang, awal persalinan prematur telah diusulkan untuk memiliki resiko ibu dan janin karena infeksi intrauterin / peradangan. Namun, terjadinya persalinan prematur juga mungkin memiliki resiko dalam kasus di mana tidak ada infeksi, tapi reaksi imunologi (yaitu, sindrom respon inflamasi janin, jenis II).

Kami baru-baru ini telah mengidentifikasi bahwa korioamnionitis kronis / villitis tidak diketahui etiologi adalah ciri khas penolakan imun dan ini sering pada akhir persalinan prematur. Peran tokolisis ketika patologi subklinis (misalnya, akut korioamnionitis, korioamnionitis kronis, penyakit pembuluh darah, dan gangguan lainnya) kebutuhan saat ini untuk diperiksa (ada kemungkinan bahwa pasien di mana ada bukti dari sebuah patologis aktif Proses [seperti infeksi atau aktivasi kekebalan] merupakan subset dari pasien yang akan mendapat manfaat dari tokolisis). Oleh karena itu, sangatlah mungkin bahwa kurang jelasnya efektivitas agen tokolitik mencerminkan bahwa percobaan klinis acak belum memilih populasi yang dapat mengambil manfaat dari penelitian.

Agen tokolitik yang ideal

Seperti agen harus spesifik untuk jalur persalinan umum (diaktifkan pada pasien tertentu), mudah dijalankan, murah, efektif dalam mencegah kelahiran prematur, dan mampu meningkatkan hasil neonatal, dengan beberapa efek samping pada ibu, janin, dan neonatal dan tanpa efek samping jangka panjang. Ada kemungkinan bahwa tidak ada obat akan memenuhi semua kriteria ini. Sebagai contoh, sebuah agen mampu menurunkan kontraktilitas uterus mungkin perlu berbeda dari satu dirancang untuk mengobati aktivasi sinkron umum jalur terminal, di mana pembalikan pematangan serviks dan membran / desidua aktivasi juga diinginkan. Hal ini bahkan kemungkinan bahwa hasil saat percobaan tokolitik perlu ditinjau kembali bila biomarker untuk deteksi reversibel / irreversible persalinan prematur.

Nifedipin sebagai tokolitik saat ini

Pada saat ini, nifedipine muncul untuk memenuhi beberapa karakteristik dari tokolitik ideal. Selain itu, sebuah analisis 4 obat tokolitik (indometasin, magnesium sulfat, nifedipine, dan terbutaline) berdasarkan pertimbangan keselamatan dan biaya menemukan bahwa nifedipine dan indometasin adalah agen hemat biaya yang digunakan di Amerika Serikat. Atosiban digunakan dalam Europe dan banyak negara lain berdasarkan pada uji coba kesetaraan efek samping telah diamati dengan keberhasilan serupa dengan agen beta-adrenergic . Kami tidak dapat membuat pendapat tentang setiap perbandingan antara calcium channel blockers dan atosiban karena uji klinis acak kurang memadai.

Baru-baru ini percobaan acak terkontrol, diterbitkan dalam bentuk abstrak, dievaluasi pemeliharaan tokolisis dengan nifedipine dan melaporkan hasil yang sama dengan yang ditemukan dalam metaanalisis kami. Opmeer et al 406 wanita dengan persalinan prematur yang tidak mengaami persalinan setelah 48 jam pemberian tokolisis dan setelah pemberian kortikosteroid kemudian menerima nifedipine 80 mg / d (n = 201) atau plasebo (n = 205) selama 12 hari. median usia perpanjangan kehamilan serupa untuk kedua kelompok (4,8 minggu). Hasil perinatal yang merugikan, yang didefinisikan sebagai nilai komposit perinatal kematian, penyakit paru-paru kronis, necrotizing enterocolitis, sepsis neonatal, periventricular leukomalacia grade I, dan perdarahan intraventrikular kelas II, tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok (9,3% dalam kelompok nifedipine dan 11,6% pada kelompok plasebo; RR, 0.81; 95% CI, 0,46 -1.44).

Dosis optimal nifedipin untuk pengobatan persalinan prematur perlu ditentukan. Menurut hasil analisis subkelompok, dosis awal optimal tampaknya menjadi 10 mg oral atau sublingually. Jika kontraksi terus berlangsung, dosis ini dapat diulang setiap 15-20 menit hingga total dosis maksimal 40 mg selama satu jam pertama pengobatan dan kemudian 20 mg oral setiap 6-8 jam selama 2-3 hari.

Singkatnya, nifedipine tampaknya agen tokolitik lebih efektif dari pada agonis reseptor β-2 adrenergik mengakibatkan peningkatan hasil neonatal. Nifedipine lebih baik ditoleransi daripada agonis reseptor β-2 adrenergik dan magnesium sulfat. Saat ini tidak ada cukup bukti untuk membenarkan penggunaan rutin nifedipin sebagai perawatan jangka panjang tokolitik setelah episode persalinan prematur telah mereda. Penelitian selanjutnya perlu menilai dosis optimal nifedipine; efikasi dan keamanan pada wanita dengan multigravida, persalinan prematur dengan membran pecah, dan usia kehamilan sangat rendah; efektivitasnya sebagai maintenance terapi setelah persalinan prematur telah diketahui; efektivitas biaya dari intervensi ini; dan konsekuensi jangka panjang pada bayi akibat paparan calcium channel blocker.