METABOLISME NOREPINEFRIN

Miftahur Rahman Az Zaki

Jurusan Akupunktur Politeknik Kesehatan Kementrian Kesehatan Surakarta

Abstrak

Norepinefrin atau noradrenalin adalan hormone dan juga neurotransmitter.

Sebagai hormon, norepinefrin di sekresikan oleh kelenjar adrenal dan bekerja

bersama epinefrin atau adrenalin untuk memberikan energy tubuh tiba-tiba pada

saat stress, yang dikenal dengan respon “melawan atau lari”. Sebagai

neurotransmitter, norepinefrin menyampaikan implus saraf dari satu neuron ke

neuron yang lain.

Obat-obat yang menghambat reuptake norepinefrin dan serotonin mungkin

efektif untuk mengobati depresi. Selain itu, beberapa studi telah menemukan

kadar norepinefrin yang meningkat pada pasien mengalami mania.

Kata kunci: Norepinefrin, Epinefrin, Neurotransmitter

A. Pendahuluan

Norepinefrin adalah suatu amin simpatik, yang bekerja melalui efek

langsung pada reseptor α dan reseptor β di jantung. Itulah yang menyebabkan

vasokontriksi perifer (aksi α-adrenergik), dan efek inotropic positif pada jantung

serta dilatasi arteri coroner (aksi β-adrenergik). Aksi ini mengakibatkan

peningkatan tekanan darah sistemik dan aliran darah arteri coroner.

Pada infark miokard yang disertai dengan hipotensi, norepinefrin biasanya

meningkatkan tekanan darah aorta, aliran darah arteri coroner, dan oksigenasi

miokard, sehingga akan membantu membatasi area iskemia dan infark miokard.

Venous return menignkat dan jantung cenderung kembali ke kecepatan dan ritme

yang lebih normal dibandingkan saat keadaan hipotensi.

Pada hipotensi yang menetap setelah dilakukan koreksi terhadap

kekurangan volume darah, norepinefrin membantu meningkatkan tekanan darah

ke tingkat optimal dan menghasilkan sirkulasi yang lebih kuat. Namun, efek

norepinefrin pada reseptor β1 kurang bila dibandingkan dengan epinefrin atau

isoproterenol. Diyakini bahwa efek α-adrenergik dihasilkan dari hambatan

terhadap produksi cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate (AMP) dengan cara

menghambat enzim adenil siklase, di mana efek β-adrenergik dihasilkan dari

stimulasi aktivitas adenil siklase.

B Lokalisasi Norepinefrin

Badan sel neuron di otak yang mengandung norepinefrin terletak di lokus

seruleus dan nucleus lain di pons dan medula. Dari lokus seruleus, akson neuron

noradrenergic membentuk sistem lokus seruleus. Akson-akson tersebut turun ke

medula spinalis, masuk ke dalam sereblum, dan naik untuk mempersarafi nucleus

paraventrikel, supraoptik dan periventrikel hipotalamus, thalamus, telensefalon

basal, dan seluruh neokorteks. Dari badan sel di nucleus motorik dorsal vagus,

nucleus traktus solitaries,dan daerah di tegmentum dorsal dan lateral, akson

neuron noradrenergic membentuk sistem tegmentum lateral yang berproyeksi ke

medula spinalis, batang otak, seluruh hipotalamus dan telensefalon basal. Serat

asendens dari lokus seruleus membentuk berkas noradrenergic dorsal, sementara

serat asendens sistem tegmentum lateral membentuk berkas noradrenergic

ventral.

Obat-obat yang meningkatkan kadar norepinefrin ekstrasel di otak akan

meningkatkan suasana hati, dan obat-obat yang menurunkan kadar norepinefrin

ekstra sel menimbulkan depresi. Namun, seperti yang ditulis di ats, penekanan

telah bergeser dari norepinefrin ke serotonin dalam pathogenesis depresi. Selain

itu, pada orang dengan defisiensi DBH congenital masih normal dalam hal

suasana hatinya. Akan tetapi, tentunya keadaan yang berkaitan dengan

monoamine dan fungsi otot kompleks karena kadar neurotransmitter ekstraselular

yang tinggi dapat mempunyai pengaruh sekunder, terutama pada reseptor.

Fungsi normal sistem lokus seruleus masih merupakan teka-teki, meskipun

kegiatan listriknya akan meningkat oleh rangsang sensorik yang tak diduga dan

mungkin berhubungan dengan perilaku berjaga. Sistem noradrenergik tegmentum

ventral berperan dalam pengaturan sekresi vasopressin dan oksitosin, dan

menyesuaikan sekresi hormone-hormon hipofisiotrofik yang mengatur sekresi

hormon-hormon hipofisis anterior. Norepinefrin dan serotonin kedua-duanya

tampak berperan dalam pengaturan suhu tubuh.

Norepinefrin disekresi oleh ujung neuron-neuron yang badan sel somanya

terletak dalam batang otak dan hipotalamus. Secara khas, neuron-neuron

penyekresi norepinefrin yang terletak di dalam lokus serules di dalam pons akan

mengirimkan serabut-serabut saraf ke daerah yang luas di dalam otak dan akan

membantu pengaturan seluruh aktivitas dan perasaan, seperti peningkatan

kewaspadaan. Pada sebagian besar daerah ini, norepinefrin mungkin mengaktivasi

reseptor eksitasi, namun pada daerah yang lalin malahan menaktivasi reseptor

inhibisi. Norepinefrin juga disekresikan oleh sebagian besar neuron postganglion

system saraf simpatik, yang epinefrin nya merangsang beberapa organ tetapi

menghambat organ lain.

C. Biosintesis & pelepasan katekolamin.

Berbagai katekolamin utama yang terdapat dalam tubuh ─ norepinefrin,

epinefrin dan dopamin ─ terbentuk melalui hidroksilasi asam amino tirosin.

(gambar 4-19)

NH2 NH2 NH2

HC COOH HC COOH HC COOH

CH2 CH2 CH2

HO

Fenilalanin hidroksilase

tetr

ahidrobiopterin

Tirosin hidroksilase tetra

hidrobiopterin

OH OH

fenilalanin Tirosin Dopa

(Dihidroksifenilalanin)

HN CH3 NH2 NH2

CH2 CH2 CH2

HC OH HC OH CH2

HO HO HO

OH OH OH

Epinefrin Norepinefrin Dopamin

Gambar 4-19. Biosentesis katekolamin. Garis putus-putus menandakan inhibisi tirosin hidroksilase

oleh Norepinefrin dan Dopamin. Kofaktor-kofaktor esensial dicetak miring.

Sebagian tirosin dibentuk dari fenilalanin, tetapi sebagian besar berasal dari

makanan. Fenilalanin hidroksilase ditemukan terutama di hati. Tirosin diangkut ke

dalam neuron penghasil katekolamin dan sel-sel medula adrenal melalui

mekanisme konsentrasi. Tirosin diubah menjadi dopa dan kemudian menjadi

dopamin dalam sitoplasma sel oleh tirosin hidroksilase dan dopa dekarboksilase.

Dekarboksilase tersebut, yang juga disebut dekarboksilase L-asam amino

aromatik, serupa tapi mungkin tidak sama dengan 5-hidroksitriptofan

dekarboksilase. Dopamine kemudian memasuki vesikel-vesikel bergranula, dan

diubah menjadi norepinefrin oleh dopamin β-hidroksi-lase. L- dopa merupakan

isomer yang berperan, tetapi norepinefrin yang terbentuk adalah dalam

Feniletanolamin-N-metiltransferase

S-adenosilmethionin

Dopamin β- hidroksilase

ask

orbat

Dopadekarboksilase piridoksalfosfat

konfigurasi D. Hal ini juga terjadi meskipun sifatnya levorotatory (-).

Norepinefrin dekstrorotatori (+) sangat kurang aktif. Reaksi yang lebih terbatas

pada sintesis adalah pengubahan tirosin menjadi dopa. Tirosin hidroksilase, yang

mengkatalisis reaksi ini, dipengaruhi inhibisi umpan balik oleh dopamine dan

norepinefrin, dan dengan demikian merupakan pengawasan internal proses

sintesis tersebut. Kofaktor tirosin hidroksilase adalah tetrahidrobiopterin, yang

berubah menjadi dihidrobiopterin saat tirosin diubah menjadi dopa.

Beberapa neuron dan sel-sel medula adrenal juga mengandung enzim

sitoplasmik feniletanolamin-N-metiltransferase (PNMT), yang mengatalisis

pengubahan norepinefrin menjadi epinefrin. Dalam sel-sel tersebut, tampaknya

norepinefrin meninggalkan vesikel, diubah menjadi epinefrin dan kemudian

memasuki vesikel-vesikel penyimpanan lain.

Dalam vesikel bergranula, norepinefrin dan epinefrin berikatan dengan

ATP dan berkaitan dengan protein yang dinamakan kromogranin A, yang

fungsinya tidak diketahui. Pada beberapa, tetapi tidak semua, neuron adrenergic,

vesikel besar bergranula juga mengandung neuropeptida Y. kromogranin A

merupakan suatu 49-kDa protein yang juga terdapat pada berbagai sel endokrin

dan neuroendokrin lain, dan mungkin berperan secara umum sebagai penyimpan

hormon atau penghasil hormon. Suatu protein yang berkaitan, kromoganin B

dibentuk dibeberapa jaringan. Kadar kromogranin A dalam plasma meningkat

pada penderita dengan berbagai tumor endokrin.

D. Katabolisme katekolamin.

Norepinefrin, seperti halnya transmitter amina dan asam amino lainnya,

dipindahkan dari celah sinaptik dan berikatan dengan reseptor postsinaptik,

berikatan dengan reseptor presinaptik, diambil kembali dengan ke dalam neuron

presinaptik atau katabolisme. Pengambilan kembali merupakan mekanisme

penting dalam hal norepinefrin, dan hipersensitivitas struktur-struktur yang

mengalami denervasi simpatis mungkin dapat diterangkan sebagian berdasarkan

hal ini. Setelah neuron noradrenergic dipotong, ujung-ujungnya berdegenerasi,

akibatnya tidak terjadi pengambilan kembali, dan makin banyak norepinefrin dari

sumber-sumber lain mampu merangsang reseptor di efektor autonom.

Norepinefrin mengalami metabolisme menjadi produk yang tidak aktif

secara biologic melalui oksidasi dan metilasi. Reaksi pertama yang dikatalisis oleh

monoamine oksidase (MAO) dan reaksi yang berikutnya oleh katekol-O-

metiltransferse (COMT). MAO ditemukan dipermukaan luar mitokondria.

Terdapat dua isoform MAO, MAO-A dan MAO-B, yang berbeda dalam hal

spesifitas substrat dan sensifitasnya terhadap obat-obat. Keduanya terdapat dalam

neuron. MAO tersebar luas, terutama bnayak di ujung-ujung saraf tempat

katekolamin dilepaskan COMT juga tersebar luas, terutama dijaringan hati, ginjal,

dan otot polos. Di otak, COMT terdapat di sel-sel glia, dan sejumlah kecil

ditemukan di neuron-neuron postsinaptik, tetapi COMT tidak ditemukan di

neuron-neuron presinaptik noedrenergik. Dengan demikian terdapat dua pola

metabolisme katekolamin yang berbeda.

Norepinefrin ekstraseluler sebagian besar berbentuk O-metilasi, dan

pengukuran kadar derivat O-metilasi metanefrin dalam kemih merupakan

indikator yang baik untuk menunujukan kecepatan sekresi norepinefrin. Derivate

O-metilasi yang tidak disekresi sebagian besar mengalami oksidasi, dan asam 3-

metoksi-4-hidroksi mandelat (asam vanililmandelat, VMA). Merupakan metabolit

katekolamin yang paling banyak dalam kemih. Sejumlah kecil derivat O-metilasi

juga berkonjugasi dengan sulfat dan glukuronida.

Di ujung-ujung saraf noradrenergic, sebaliknya sebagian norepinefrin terus

menerus diubah oleh MAO intrasel menjadi derivate deaminasi yang secara

fisiologis tidak aktif, yaitu asam 3,4- dihidroksimendelat (DOMA) dan suatu

senyawa glikol (DPHG), yang selanjutnya di ubah menjadi derivat-derivat O-

metil-nya, VMA dan MHPG.

E. Reseptor Alfa dan Beta

Epinefrin dan nor epinefrin kedua nya bekeja pada reseptor α dan

β,dengan nor epinefrin mempunyai afinitas lebih besar terhadap reseptor

aderenergik α,sedangkan epinefrin terhadap terhadap reseptor aderenergik

β.seperti tertera diatas,reseptor-reseptor α dan β merupakan reseptor serpentin

yang khas,berikatan dengan protein G,dan masing-masing mempunyai beragram

bentuk.reseptor-reseptor tersebut memiliki keserupaan dengan reseptor-reseptor

dopamine dan serotonin serta reseptor asetilkolin serta reseptor asetilkolin

muskarinik.

F. Efek epinefrin dan nor epinefrin.

Selain menyerupai efek pelepasan muatan saraf nor-adrenergik,

norepinefrin dan epinefrin memperlihatkan efek metabolik yang mencakup

glikogenolisis di hati dan otot rangka, mobilisasi ALB(asam lemak bebas),

peningkatan laktat plasma, dan stimulasi tingkat metabolik. Efek norepinefrin dan

epinefrin dilakukan melalui kerja dua kelas reseptor, reseptor adrenergik-α dan –

β. Reseptor α dibagi menjadi dua kelompok, reseptor α1 dan α2, dan rseptor β

dibagi menjadi reseptor β1, β2, dan β3. Ada 3 tiga subtipe dari reseptor α1, dan tiga

subtipe reseptor α2.

Norepinefrin dan epinefrin keduanya meningkatkan kekuatan dan

kecepatan kontraksi jantung terisolasi. Respon ini di perantarai oleh reseptop β1.

Katekolamin juga meningkatkan eksibilitas miokardium, menyebabkan

ekstrasistol dan, kadang-kadang, aritmia jantung yang lebih serius. Norepinefrin

menyebabkan vasokontriksi pada sebagian organ melalui reseptor α1, tetapi

epinefrin menyebabkan dilatasi pembuluh darah di otot rangka dan di hati melalui

reseptor β2. Hal ini biasanya mengatasi vasokontriksi yang ditimbulkan oleh

epinefrin di tempat lain, dan resitensi prifer total menurun. Bila norepinefrin

diinfuskan secara lambat pada manusia atau hewan normal, tekanan darah sistolik

dan diastolik meningkat. Hiprtensi merangsang baroreseptor karotis dan aorta,

menimbulkan bradikardia refleks yang mengatasi efek kardioakselerasi langsung

norepinefrin. Akibatnya, curah jantung permenit turun. Epinefrin menyebabkan

melebarnya tekanan denyut/nadi, tetapi karena stimulasi baroreseptor tidak cukup

untuk menutupi efek langsung hormon pada jantung, kecepatan denyut dan curah

jantung meningkat.

Katekolamin meningkatkan kewaspadaan. Dalam hal ini, epinefrin dan

norepinefrin sama kuatnya, walaupun pada manusia epinefrin biasanya lebih

menimbulkan kecemasan dan kekuatan.

Katekolamin memiliki beberapa efek berbeda yang mempengaruhi glukosa

darah. Epinefrin dan norepinefrin keduanya menyebabkan glikogenelisis. Efek ini

terjadi melalui reseptor adrenergik β yang meningkatkan AMP siklik, disertai

pengaktifan fosforiase, dan melalui reseptor adrenergik-α yang menignkatkan

CA2+ intrasel. Selain itu, katekolamin meningkatkan sekresi insulin dan glukagen

melalui mekanisme adrenergik-β dan menghambat sekresi hormon-hormon ini

melalui mekanisme adrenergik-α.

Norepinefrin dan epinefrin juga menyebabkan peningkatan cepat tingkat

metabolik yang independen terhadap hati dan peningkatan ringan yang timbul

lebih lambat yang hilang dengan hepatektomi serta bersamaan dengan

peningkatan konsentrasi laktat darah. Efek kalorigenik ini tidak terjadi bila tidak

teradpat tiroid dan korteks adrenal. Penyebab peningkatan awal pada kecepatan

metabolik tidak diketahui pasti. Hal ini mungkin disebabkan oleh vasokontriksi

kulit, yang menurunkan kehilangan panas dan menyebabkan peningkatan suhu

tubuh, atau oleh peningkatan aktivitas otot, atau oleh keduanya. Peningkatan

kedua mungkin disebabkan oleh oksidasi laktat di hati. Tikus yang tidak mampu

membuat norepinefrin atau epinefrin karenan gen β-hidroksilase dopaminnya

dirusak, menjadi tidak toleran terhadap dingin, tetapi taraf metabolisme basalnya

meningkat. Peningkatan peningkatan ini tidak diketahu.

Bila disuntikan, epinefrin dan norepinefrin mula-mula menyebabkan

peningkatan K+ plasma karena pelepaan K+ dari hati, kemudian penurunannya K+

plasma berlangsung berkepanjangan karena meningkatnya pemasukan K+ ke

dalam otot rangka yang diperantarai oleh reseptor adrenergik -β2.

Terdapat beberapa bukti bahwa pengaktifan reseptor α menghambat efek

ini. Dengan demikian, katekolamin mungkin berperan penting dalam mengatur

rasio antara K+ ekstrasel dan intra sel.

Peningkatan norepinefrin dan epinefrin plasma yang dibutuhkan untuk

menimbulkan berbagai efek yang tercantum di atas telah ditetapkan melalui infus

katekolamin pada manusia istirahat. Secara umum, ambang untuk efek

kardiovaskuler dan metabolik norepinefrin adalah sekitar 1500 pg/mL, yaitu

sekitar lima kali nilai istirahat. Epinefrin, di pihak lain menimbulkan takikardia

bila kadar plasma sekitar 50 pg/mL, yaitu sekitar dua kali nilai istirahata. Ambang

untuk peningkatan tekanan darah sistolik dan lipolisis adalah sekitar 75 pg/mL,

ambang untuk hiperglikemia, peningkata laktat plasma dan penurunan tekanan

darah diastolik adalah sekitar 150 pg/mL dan ambang untuk penurunan sekresi

insulin yang diperantarai oleh reseptor α adalah sekitar 400pg/mL. Epinefrin

plasma sering melebihi ambang-ambang tersebut. Di pihak lain, norepinefrin

plasma jarang melebihi ambang untuk efek kardiovaskuler dan metaboliknya dan

sebagian besar efeknya disebabkan oleh penglepasan lokal dari neuron-neuron

simpatis pascaganglion. Sebagian besar tumor medula adrenal (feokromositoma)

mensekresikan norepinefrin, dan temuan yang paling mecolok adalah hipertensi

episodik atau menetap. Feokromositoma yang mensekresikan epinefrin kurang

menimbulkan hipertensi dan sering menyebabkan hiperglikemia episodik,

glikosuria, dan efek metabolik lainnya.

G. Kesimpulan

Norepinefrin merupakan katekolamin natural yang beredar dalam sirkulasi

darah. Kadar katekolamin dalam plasma adalah berfluktuasi dan dapat

meningkatkan sebagai respon tubuh terhadap stimulus yang diterima. Epinefrin

dan Norepinefrin juga disebut sebagai neurotransmiter yang merupakan meditor

kimia yang dilepas ke dalam celah sinap akibat timbulnya potensial aksi pada

ujung saraf. Keduanya terdapat dalam jumlah besar pada sistem aktivasi retikulas

dan hipotamulus.

Norepinefrin akan meningkat bersamaan dengan meningkatnya hormon

stres seperti kortisol dan glukagon. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya

penurunan cadangan glikogen dan peningkatan glukogenesis.

Norepinefrin memiliki potensi stimulasi yang sama dengan Epinefrin pada

reseptor β1. Sementara potensi stimulasi reseptor β2 Norepinefrin adalah sangat

kecil. Potensi terbesar Norepinefrin adalah stimulasi reseptor α. Maka disebutkan

bahwa Epinefrin dan Norepinefrin akan menstimulasi insulin lewat reseptor β dan

menginhibisinya lewat reseptor α.