Polimorfisme Genetik pada Metabolisme Isoniazid

Nilasari Wulandari102011367

Anamnesis

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan Penunjang

Diagnosis Banding (1)Polineuritis• Gangguan pada segenap saraf perifer ekstremitas

distal.

• Etiologi : infeksi, defisiensi vitamin B12, B6, B1, asam pantotenat dan toxaemia B, pukulan, cedera tembus atau tekanan berat atas batang saraf dan dislokasi dan patah tulang2, keracunan dengan insektisida, merkuri, arsenik dan alkohol.

• Gangguan sensorik berupa hipestesia/parastesia pada bagian distal lengan dan tungkai.

• Manifestasinya simestris dan terkena terutama bagian-bagian distal ekstremitas.

Diagnosis Banding (2)Neuropati Diabetik• salah satu komplikasi yang paling umum pada

penderita DM.

• Gejala klinik : nyeri dan paraestesi pada nyeri pada ujung tungkai bawah , rasa semut-semutan, rasa tebal, kramp-kramp

. • Diagnosis didasarkan adanya bukti DM dan

terdapatnya manifestasi neuropati berupa paraestesia, berkurang/hilang refleks-refleks tendo, rasa nyeri atau getar, kelemahan atau kelumpuhan otot-otot

• Pemeriksaan kecepatan hantar impuls saraf menurun

Diagnosis Kerja: Neuropati perifer Et Causa Polimorfisme Genetik

• Polimorfisme genetik adalah adanya variasi genetik menyebabkan perbedaan aktivitas dan kapasitas suatu enzim dalam menjalankan fungsinya.

• perbedaan ekspresi genetik antara tiap individu akan dapat memberikan respon yang berbeda terhadap nasib obat dalam tubuh.

Pemeriksaan Neurologi dalam batas NormalPasien sedang dalam terapi OAT kombinasi

KU: Kesemutan pada kedua lengan

Etiologi

INH mengalami metabolisme (asetilasi) secara

lambat & cepat

Proses metabolisme INH ialah dengan reaksi

asetilasi yang dikatalisis oleh enzim N-asetil

transferase hepar yang memperlihatkan

polimorfisme genetik

Dibandingkan asetilator cepat, asetilator lambat

lebih mudah mengalami neuropati perifer

Epidemiologi• Respon manusia terhadap obat akan bervariasi

dari satu individu ke individu lain• Kecepatan asetilasi berada dibawah kendali genetik, dimana

asetilasi lambat merupakan ciri autosomal resesif.• Terwariskan sekitar 50 % pada kulit hitam dan putih di

Amerika dan Eropa, dan lazim pada Asia (10-20%) • Asetilator cepat, lebih 90% terdapat pada

populasi Jepang

Patofisiologi• Polimorfisme genetik ditemukan pada enzim

CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan NAT2.• Respon obat Isoniazid : asetilator cepat dan

fenotip asetilator lambat.• Asetilator lambat Isoniazid dieksresikan dalam

bentuk asetilisoniazid yang bersifat tidak aktif berlangsung lambat.

• Sehingga t½ INH panjang yaitu 140-200 menit.• kemungkinan peningkatan efek toksis lebih

tinggi. • neuropati perifer ekskresi pirodiksin ↑ dan

konsentrasi dalam plasma ↓ sehingga defisiensi vitamin B6.

Variasi Genetik polimorfisme

.

Polimorfisme tipe oksidasi debrisoquin-sparteine Terjadi pada kulit putih dan diwariskan sebagau cirri bawaan otosomal resesif Oksidasi yang tergantung pada CYP2D6 . mengakibatkan sedikit atau tidak adanya metabolisme obat yang dikatalis oleh isofrom.

Polimorfisme obat genetic hidroksilasi stereoselektif aromatic dikatalis oleh enzim CYP2C19.Diturunkan secara autosomal resesif metabolisme mephenytoin secara lambat menunjukan tanda-tanda sedasi hebat

Polimorfisme genetik dari CYP2C9 dibawa dengan cirri genetic resesifIndividu memeliki toleransi sangat rendah terhadap warfarin resiko terjadi efek samping misalnya pendarahan

Substrat obat Enzim

Amitriptilin, metoprolol, karvedilol, haloperidol,

debrisokuin, kodein, dextrometrofanCYP2D6

S-warfarin, tolbutamid, losartan, diklofenak,

ibuprofen, fenitoinCYP29

S-Mefenition, omeprazol, lansoprazol, barbiturat CYPC19

INH, dapson, hidralazin, prokainamid, sulfonamide,

sulfapiridin

N-asetil

transferase

(NAT2)

Polimorfisme genetik pada enzim metabolisme obat

Manifestasi Klinik

Defisiensi vit B6

gangguan neurologi seperti kesemutan atau rasa baal pada ektremitas atas ataupun bawah.

Defisiensi vit B6

gangguan neurologi seperti kesemutan atau rasa baal pada ektremitas atas ataupun bawah.

Tatalaksana

•Pasien dgn terapi INH ditambhkan pemberian vitamin B, 20 mg/hari

•sediaan obat INH yang telah disertai dengan Vitamin B6.

KomplikasiAsetilator lambat :• Polineuritis yang diinduksi oleh INH.• Sindrom mirip SLE yang diinduksi oleh prokainamid.• sindrom mirip SLE yang diinduksi oleh hidralazin.

Asetilator cepat bila metabolit asetilasinya merupakan zat toksik, misalnya hepatitis yang dapat diinduksi oleh asetilhidrazin yang dibentuk dari isoniazid.

PrognosisPrognosis

Dubia at Bonam , apabila mendapat tatalaksana yang segera sebelum terjadi komplikasi dari penggunaan INH jangka panjang.

Kesimpulan

Polimorfisme genetik adalah variasi genetik yang menyebabkan perbedaan aktivitas dan kapasitas suatu enzim dalan menjalnkan fungsinya. Adanya perbedaan ekspresi genetik antara tiap individu akan dapat memberikan respon yang berbeda terhadap nasib obat dalam tubuh masing-masing individu.

Polimorfisme genetik yang terjadi pada individu dengan terapi Isoniazid memerlukan penambahan piridoksin untuk meminimalkan efek neuropati perifer .

Kesimpulan

Polimorfisme genetik adalah variasi genetik yang menyebabkan perbedaan aktivitas dan kapasitas suatu enzim dalan menjalnkan fungsinya. Adanya perbedaan ekspresi genetik antara tiap individu akan dapat memberikan respon yang berbeda terhadap nasib obat dalam tubuh masing-masing individu.

Polimorfisme genetik yang terjadi pada individu dengan terapi Isoniazid memerlukan penambahan piridoksin untuk meminimalkan efek neuropati perifer .