Banyak tokoh-tokoh populer dari pidato menghubungkan aktivitas otak dengan suhu. Sekarang diketahui bahwa, sementara suhu otak sangat tergantung pada aktivitas metabolik jaringan otak, regulasi dua parameter yang kompleks. Hubungan antara suhu dan metabolisme selalu interaktif. Sementara metabolisme sel otak adalah penentu utama dari suhu otak, perubahan kecil suhu otak dapat mengakibatkan perubahan signifikan dalam metabolisme sel saraf dan karena itu fungsi otak. Kontrol ketat dari suhu otak sangat penting untuk fungsi otak yang optimal dalam kondisi fisiologis yang berbeda seperti aktivitas fisik yang intens atau istirahat total.

Dalam perawatan intensif praktek klinis, pemantauan terus menerus dari suhu inti pada pasien dengan cedera otak sangat dianjurkan [1]. Telah menunjukkan bahwa, dalam kasus-kasus trauma, otak sangat sensitif dan rentan terhadap variasi suhu kecil. Memang, demam dianggap cedera sekunder untuk otak pada pasien bedah saraf dengan cedera parah traumatis otak [2], perdarahan subarachnoid [3], atau stroke [4], di antaranya hipertermia merupakan fenomena yang sering. Dalam kasus ini, dipandu, diarahkan normothermia dapat digunakan untuk membatasi cedera otak sekunder. Makalah ini bertujuan untuk menggambarkan fisiologi dan patofisiologi terkait dengan perubahan suhu otak, dengan fokus khusus pada pasien akut yang menderita cedera parah traumatis otak, stroke, atau perdarahan subarachnoid.Produksi energi pada manusia berasal dari glukosa, protein, dan metabolisme lemak. Produk akhir metabolisme aerobik adalah karbon dioksida (CO2) dan air. Produksi adenosine triphosphate (ATP), yang intraseluler molekul penyimpanan energi utama, disertai dengan panas (Gambar 1). Energi yang hilang selama transportasi elektron dan fosforilasi oksidatif sebagian besar diubah menjadi panas dan memberikan kontribusi untuk mempertahankan suhu tubuh pada 37 C. Pembakaran glukosa dan protein menghasilkan 4,1 kkal / kg, sedangkan hasil pembakaran lemak 9,3 kkal / kg. Produksi panas tergantung, oleh karena itu, pada metabolisme energi [5]. Meskipun otak hanya mewakili 2-3% dari berat badan manusia, menggunakan 20% dan 25% dari total konsumsi tubuh oksigen dan glukosa, masing-masing. Bahkan pada saat istirahat, aktivitas metabolisme jaringan otak yang tinggi. Metabolisme energi di otak terutama aerobik; 95% dari glukosa yang digunakan oleh otak mengalami metabolisme oksidatif. Sekitar 40% dari energi yang disediakan oleh glukosa digunakan untuk memproduksi ATP; sisanya (sekitar 60%) dikonversikan menjadi panas [5]. Dalam kondisi normal, produksi panas dalam otak skor seimbang dengan disipasi nya. Berbeda dengan organ lain seperti otot, panas yang dihasilkan dalam otak tidak mudah tersebar karena perlindungan otak dengan tengkorak. Suhu otak terutama tergantung pada tiga faktor: produksi lokal panas, suhu pembuluh darah, dan aliran darah otak. Disipasi panas yang dihasilkan ditingkatkan dengan spesialisasi anatomi pembuluh darah yang memungkinkan pertukaran panas.Penukar panas bervariasi di seluruh spesies. Dalam felids, darah arteri untuk otak mengalir melalui jaringan pembuluh darah di dasar tengkorak. Dalam spesies ini, arteri karotis sangat dekat dengan gua atau pterygoideus sinus, yang menerima darah dingin dari permukaan mukosa hidung. Pertukaran panas ini menghasilkan pendinginan otak selektif (SBC) yang tergantung pada aktivitas simpatis [6]. Dalam canids, yang rete karotis adalah dasar [7]. Namun, permukaan besar dari sinus kavernosa, yang berhubungan dekat dengan dasar otak, memungkinkan pendinginan langsung dari batang otak rostral. SBC daerah yang sama telah ditemukan pada mamalia lain. Pada manusia, wajah dan permukaan mukosa hidung, yang merupakan sumber dari darah vena keren, kecil dalam kaitannya dengan massa otak. Selain itu, penukar panas khusus mirip dengan rete karotis tidak ada pada manusia, dan sebagian kecil besar suplai darah ke otak disediakan oleh arteri vertebralis, yang tidak memiliki kontak langsung dengan darah vena keren [6]. Keren darah dari kulit kepala bisa mengalir ke tempurung kepala dan mendinginkan otak melalui pembuluh darah utusan dari temporal dan parietal tulang [8]. Selain itu, otak arteri kortikal dapat menutupi jarak 15 sampai 20 cm di celah dan sulci pada permukaan otak sebelum mencapai tujuan akhir mereka di korteks dan materi putih yang berdekatan [9]. Perforasi pembuluh darah yang menghubungkan kulit kepala dengan sinus vena dalam dura mater memungkinkan sinus vena untuk menerima darah dingin. Dengan demikian, suhu darah di sinus tergantung pada kontribusi relatif dari arus masuk ekstrakranial dan intrakranial. Kulit kepala sinus-jalur mungkin menjadi sumber SBC daerah. Sumber lain dari SBC daerah adalah saluran pernapasan bagian atas. Rongga hidung membantu untuk mendinginkan darah arteri melalui pertukaran panas antara udara yang dihirup dan darah mukosa hidung. Ketebalan tulang antara hidung dan lantai fossa kranial anterior memungkinkan pertukaran panas dan memungkinkan lobus frontal untuk didinginkan [10]. Ketika penukar panas ini pendek-hubung, seperti selama ventilasi mekanik dengan intubasi trakea, darah vena dari rongga hidung tidak lagi didinginkan oleh ventilasi. Tingkat pernapasan tinggi diamati dalam hubungan dengan peningkatan suhu tubuh fungsi yang paling mungkin untuk meningkatkan perpindahan panas dalam rongga hidung, sehingga perlindungan otak dengan mengurangi suhu darah yang memasok otak.

Kompartemen termal

Pada manusia, dua kompartemen termal telah dijelaskan: a central dan perifer yang [11]. Kompartemen pusat termasuk jaringan yang sangat perfusi dalam semua kondisi. Pertukaran panas yang cepat dalam kompartemen ini, dan, dalam teori, suhu yang relatif homogen. Batang, kepala, dan juga otak membuat kompartemen pusat. Kompartemen perifer termasuk jaringan di mana suhu variabel dan homogen (tungkai bawah, tangan, dan kulit). Suhu di kompartemen perifer umumnya 2-4 C lebih rendah daripada di kompartemen tengah dan sangat tergantung pada tonus pembuluh darah.

Pusat yang mengatur suhu inti integratif terletak di hipotalamus [12]. Meskipun mekanisme respon dari pusat ini masih belum diketahui sepenuhnya, mereka cenderung untuk melibatkan neurotransmiter seperti norepinefrin, dopamin, asetilkolin, neuropeptida, dan prostaglandin seperti PGE2. Suhu inti mengalami variasi sirkadian yang dikendalikan oleh pelepasan melatonin dari inti suprachiasmatic. Pusat hipotalamus juga mengatur suhu kompartemen sentral dalam menanggapi informasi dari thermoreceptors (jalur monosynaptic), makan, aktivitas lokomotor, atau sekresi kortikosteroid (jalur plurisynaptic).Pengaturan suhu, atau homeothermy, tetap menjadi daerah yang sangat aktif penelitian. Dua model neuronal dari pengaturan suhu pada mamalia telah dijelaskan: model set-point dan model nol-zona. Set-point Model mencakup set point disesuaikan dan sinyal dari suhu-sensitif neuron perifer dan / atau pusat yang terintegrasi dan dibandingkan dengan set point pada tingkat hipotalamus. Tanggapan termogenik atau thermolytic dapat memperbaiki suhu inti menuju level set point [13, 14]. Demam atau hipotermia yang di sini dianggap hasil dari pergeseran set point [15]. Sebuah pandangan alternatif adalah bahwa suhu inti tubuh dipertahankan sekitar "mengatur tingkat" atau "zona nol" daripada set point [16]. Keberadaan ini "zona nol" telah dibuktikan dalam beberapa spesies, termasuk manusia [16]. Model nol-zona didasarkan pada interaksi dua variabel bukan pada perbandingan variabel ke set point yang konstan. Timbal balik lintas penghambatan antara sensor dingin dan produksi panas efektor jalur dan sensor hangat dan efektor jalur kehilangan panas, dengan tujuan membela zona nol suhu inti, adalah dasar dari model ini [17].Fluktuasi fisiologis di Suhu Otak2.3.1. Kegiatan otakMetabolisme energi neuron terutama digunakan untuk pemulihan potensial membran sel setelah depolarisasi [18]. Hal ini menunjukkan hubungan antara metabolisme sel dan aktivitas listrik. Mengingat bahwa sebagian besar dari energi yang digunakan untuk metabolisme neuronal akhirnya berubah menjadi panas, produksi panas oleh otak karena itu merupakan karakteristik penting dari aktivitas metabolik otak. Pada hewan, perubahan signifikan dari 2 sampai 3 C suhu otak telah diamati setelah stimulus perilaku [19, 20]. Peningkatan produksi panas intraserebral tampaknya menjadi penyebab utama dari hipertermia otak diamati selama rangsangan perilaku pada hewan. Memang, peningkatan suhu otak pertama, diikuti oleh peningkatan suhu darah [21, 22]. Dalam mata pelajaran terjaga (atau hewan) di bawah kondisi ini, darah akan ke otak karena itu lebih dingin dari otak itu sendiri, dan gradien suhu antara otak dan arteri darah meningkat dengan intensitas stimuli perilaku.Peningkatan aktivitas otak dan metabolisme karena itu disertai dengan peningkatan suhu. Bersamaan, di kedua hewan dan manusia, ada peningkatan aliran darah otak (CBF). Peningkatan suhu otak lokal yang dihasilkan dari peningkatan metabolisme lokal bisa dianggap salah satu penyebab kenaikan aliran darah lokal yang memberikan kontribusi untuk kopling antara CBF dan metabolisme.Seperti dijelaskan sebelumnya, dalam kondisi terjaga, otak lebih hangat daripada darah arteri. Depresi metabolisme otak yang disebabkan oleh anestesi umum dapat mempengaruhi suhu otak. Pada tikus dibius dengan pentobarbital, urethane, atau alpha-chloralose, suhu otak menurun lebih cepat dari suhu rektal [23]. Di bawah anestesi umum, otak yang sehat karena itu bisa menjadi lebih dingin dari darah seperti yang ditunjukkan dalam studi hewan tersebut.2.4. Dimana Kita Harus Ukur Suhu?Suhu inti dapat diperkirakan dengan mengukur suhu esofagus bagian bawah, arteri paru, nasofaring, atau tympanum [24]. Suhu otak biasanya dianggap sebagai "pusat" suhu, dan tidak adanya patologi intrakranial, dapat diperkirakan dengan mengukur suhu timpani atau esofagus. Suhu ini mudah untuk mengukur dan sering digunakan untuk memantau perubahan suhu otak. Namun, dalam kasus-kasus cedera otak parah, perkiraan yang dihasilkan oleh pengukuran tersebut mungkin tidak akurat [25, 26].

Pada manusia, pusat otak adalah 0,5-1 C lebih hangat daripada ruang epidural [27]. Suhu permukaan otak selalu lebih rendah dari suhu inti, tetapi juga lebih bervariasi. Untuk alasan ini, dianjurkan bahwa sensor suhu dimasukkan ke kedalaman minimal 1,5 sampai 2 cm di parenkim otak [28]. Beberapa sensor suhu saat ini tersedia, yang semuanya menggunakan teknologi thermocouple. Beberapa dirancang untuk intraparenchymal dan lain-lain untuk digunakan intraventrikular. Analisis literatur tidak memungkinkan rekomendasi dari salah satu penyelidikan atas yang lain. Probe intraparenchymal yang paling sering digunakan [29].Baru-baru ini, teknik untuk pengukuran noninvasif suhu otak dengan spektroskopi resonansi magnetik (MRS) telah dikembangkan [30, 31]. Studi eksperimental di hantu [31] dan model eksperimental [32] telah menunjukkan korelasi yang erat antara suhu diukur dengan MRS dan suhu diukur dengan menggunakan probe ditanamkan. MRS telah digunakan untuk mengukur suhu pada sukarelawan manusia dewasa yang sehat, selama kepala pendinginan, pada anak-anak, pada pasien dengan tumor otak, dan pada pasien dengan stroke iskemik [33].3. Fisiologis Cerebral Perubahan Diinduksi Variasi Suhu Otak

Perubahan suhu otak secara signifikan mempengaruhi pembuluh darah, metabolisme, dan parameter neuronal. Karena mereka memiliki dampak yang besar pada fisiologi otak, pemahaman tentang perubahan ini sangat penting.3.1. Metabolisme otak

Hubungan antara suhu dan aktivitas otak telah dipelajari secara ekstensif menggunakan elektrofisiologi. Penelitian pada hewan telah menunjukkan hubungan yang erat antara suhu otak dan tingkat metabolisme otak oksigen (CMRO2) [34]. Penelitian sebelumnya pada tikus dan anjing melaporkan bahwa perubahan suhu lebih dari 1 C secara signifikan mengubah baik hasil neurologis fungsional dan histopatologi [35]. Metabolisme otak berubah secara linear dengan suhu otak, dengan 6 sampai 8% perubahan dalam metabolisme per derajat Celcius suhu [36, 37]. Pada anjing dibius pada suhu 28 C, metabolisme otak hanya mewakili 50% dari yang pada 37 C [38]. Konsumsi otak oksigen karena itu secara dramatis berkurang pada tingkat suhu tersebut. Ini juga telah menunjukkan bahwa semua jalur energi-produksi di otak, termasuk tarif otak metabolisme glukosa (CMRglu) dan laktat, yang dikurangi dengan faktor 2 sampai 4 dengan masing-masing 10 C penurunan suhu [39].

In vitro, suhu mempengaruhi sifat pasif dari membran neuronal dan tanggapan sinaptik (pasca-potensi). Transmisi sinaptik tergantung suhu. Pengaruh suhu pada pelepasan neurotransmitter (potensial postsynaptic rangsang) tampaknya lebih jelas daripada pengaruh suhu pada respon sinaptik sendiri [40, 41]. Perubahan tergantung suhu ini dalam sifat elektrofisiologi dapat berhubungan dengan efek pada saluran ion neuronal. Memang, beberapa kalsium atau tegangan-gated saluran natrium diatur oleh suhu [42, 43]. Selain itu, difusi glutamat dan kenaikan toksisitas suhu [44]. Perubahan suhu mengubah pelepasan neurotransmitter otak, reuptake, dan difusi. Dalam model hewan iskemia atau cedera otak fokal, suhu otak di atas 39 C terkait dengan meningkatnya kadar asam amino rangsang ekstraseluler, pembukaan penghalang darah-otak, dan peningkatan proteolisis dari sitoskeleton neuronal [45]. Excitotoxicity tergantung pada suhu otak.3.2. Aliran darah serebralAliran darah otak (CBF) juga berubah dengan suhu, dan perubahan ini sebanding dengan perubahan dalam metabolisme otak yang disebabkan oleh variasi suhu [46]. Karena kopling fisiologis antara CBF dan metabolisme, penurunan suhu otak menginduksi penurunan bersamaan dalam metabolisme dan aliran darah [47], yang menyebabkan penurunan volume vaskular intraserebral dan tekanan intrakranial [48]. Namun, beberapa studi menunjukkan bahwa kopling antara CMRO2 dan CBF adalah nonlinier [49]. Selama hipotermia ringan setelah serangan jantung pada manusia, CBF rendah [47]. Rewarming selama 24 jam meningkatkan CBF ke nilai normal. Sebuah studi baru-baru ini dari 10 pasien koma yang berhasil diresusitasi berikut out-of-rumah sakit serangan jantung melaporkan efek hipotermia terapeutik ringan pada CBF dan ekstraksi oksigen serebral. Suhu inti median pada awal penelitian adalah 34,3 C, dan suhu ini dipertahankan antara 32 dan 34 C selama 72 jam. Median berarti mengalir kecepatan di arteri serebri (MFVMCA) yang rendah saat masuk dan secara signifikan meningkat pada 72 jam [50]. Median jugularis bola oksigenasi (SjbO2) normal di sebagian besar pasien selama penelitian. Pengamatan SjbO2 biasa bersama-sama dengan MFVMCA rendah sangat menunjukkan bahwa ada penurunan metabolisme otak selama 24-48 jam pertama hipotermia terapeutik ringan. Namun, fakta bahwa SjbO2 mencapai dataran tinggi 24-30 jam setelah masuk menunjukkan ekstraksi oksigen otak yang relatif rendah. Temuan ini menunjukkan bahwa kopling metabolisme otak bisa hilang selama hipotermia.3.3. Karbon Dioksida, pH, dan oksigenTingkat gas karbon dioksida (CO2), atau CO2 tekanan parsial (PaCO2), dalam darah arteri tergantung pada koefisien kelarutan gas ini, yang itu sendiri tergantung pada suhu. Sebagai menurunkan suhu, jumlah CO2 gas menurun. Dengan kata lain, ada gelembung sedikit dalam botol sampanye ketika botol dingin. Selain itu, metabolisme energik seluler, produk akhir yang air dan CO2, menurun dengan suhu. Produksi CO2 oleh karena itu dikurangi dengan hipotermia. Dengan demikian, untuk kedua alasan fisik dan metabolik, PaCO2 menurun dengan suhu [51]. Demikian pula, pH dimodifikasi oleh suhu karena perubahan PaCO2: hipertermia disertai dengan asidosis, dan hipotermia oleh alkalosis [52]. Gas CO2 melintasi penghalang darah-otak dan mengirimkan modifikasi diinduksi (misalnya, alkalosis di hipotermia) dengan lingkungan ekstraseluler, yang mengatur keadaan tonus pembuluh darah arteriol. Hal ini menjelaskan mengapa hipotermia yang disebabkan hipokapnia dapat menyebabkan vasokonstriksi arteriol dan penurunan tekanan intrakranial [53].Penurunan PaCO2 adalah sebagian hasil dari konsumsi menurun oksigen (O2) [53]. Penurunan ini dapat bermanfaat di daerah dengan resiko iskemik tinggi. Namun, efek ini menetral oleh peningkatan hemoglobin afinitas untuk oksigen yang terjadi dengan penurunan suhu (Gambar 2). Peningkatan afinitas hemoglobin terhadap oksigen menghambat difusi oksigen ke jaringan.3.4. Otak Peradangan dan Darah-otak Barrier

Pada hewan, setelah trauma focal (cairan perkusi), respon inflamasi dari area otak Dipipis dan noncontused tergantung suhu. Akumulasi leukosit meningkat dengan suhu [54]. Perubahan-perubahan dalam proses inflamasi dapat memainkan peran utama dalam kaskade pasca trauma. Selain itu, permeabilitas penghalang darah-otak juga tampaknya tergantung pada suhu otak. Peningkatan suhu otak dapat merusak sel-sel endotel otak dan sumsum tulang belakang, menyebabkan difusi protein serum melalui penghalang darah-otak dan berkontribusi terhadap terjadinya edema serebral [55]. Bahkan jika hipertermia terjadi setelah periode empat hari setelah trauma (hewan model perkusi cairan), hipertermia otak memburuk kematian dan peningkatan lesi dari penghalang darah-otak dan cedera aksonal [56].

4. Perubahan Otak Suhu di Neurointensive PerawatanSetelah cedera otak besar, suhu otak seringkali lebih tinggi dari suhu sistemik dan dapat bervariasi secara independen, membuat ekstrapolasi suhu otak dari "pusat" suhu sulit. Rossi et al. [25] menemukan bahwa jumlah pengukuran suhu> 38 C pada otak adalah 15% lebih tinggi dari suhu inti tubuh diukur secara simultan pada arteri paru-paru. Perbedaan antara otak dan suhu inti telah ditemukan sebanyak 2 C tergantung pada karakteristik pasien, pemeriksaan penempatan, dan interaksi dengan variabel fisiologis lain [25, 57]. Sebagai pasien menjadi Hyperthermic, perbedaan antara otak dan peningkatan suhu inti, yang mungkin menunjukkan bahwa kejadian sebenarnya dari episode demam di otak bahkan lebih tinggi dari yang dilaporkan dalam studi observasional besar yang diukur hanya suhu tubuh inti.

4.1. Parah Trauma Cedera OtakCedera otak traumatis (TBI) menghasilkan fokus atau beberapa cedera otak, gangguan penghalang darah-otak, iskemia dan reperfusi, cedera aksonal difus dan pengembangan microbleeding otak, hematoma intrakranial, atau area memar [58]. Cedera primer dapat diikuti oleh cedera sekunder yang menyebabkan kematian sel meningkat dan hasil neurologis yang buruk [58, 59].Dua studi yang dilakukan pada pasien dibius menderita TBI parah dilaporkan suhu otak rata-rata yang lebih tinggi sekitar 1 C dari suhu rektal rata-rata di hari-hari pertama pasca trauma [25, 60]. Perbedaan ini ditekankan ketika pasien menjadi demam. Dengan tidak adanya penyebab infeksi, satu penjelasan dari fenomena ini bisa menjadi "ulang" dari pusat termoregulasi hipotalamus. Otopsi memang menemukan frekuensi tinggi (42%) dari lesi hipotalamus pada pasien yang meninggal setelah TBI parah [61]. Namun, penyebab lain bisa menghasilkan peningkatan "intraserebral" suhu setelah TBI. Elevasi yang diamati suhu otak dapat dikaitkan dengan perubahan pasca trauma dalam metabolisme otak (hyperglycolysis) [62], di CBF (hiperemia) [63], atau dalam respon inflamasi lokal (misalnya, meningkat intraserebral interleukin-1) [64]. Decoupling metabolisme energi dalam kasus cedera otak juga bisa berkontribusi untuk produksi panas; dalam kasus tersebut, sintesis ATP memang bisa menjadi pendek. Penurunan gradien proton dan potensial membran mitokondria mempercepat respirasi sel, dan respirasi tidak lagi digabungkan dengan fosforilasi adenosin difosfat (ADP), menjadi proses murni thermogenik (Gambar 1).

Inversi otak / tubuh gradien suhu, di mana suhu turun di bawah otak "umum" suhu tubuh, dikaitkan dengan prognosis neurologis miskin di TBI parah [65]. Fenomena ini juga diamati selama pengembangan menjadi kematian otak [66]. Penurunan CBF berhubungan dengan peningkatan tekanan intrakranial yang paling mungkin menyebabkan penurunan suhu otak hingga di bawah suhu inti. Variasi gradien ini karena itu bisa mencerminkan terjadinya iskemia serebral.Di sisi lain, demam awal adalah sering setelah TBI dan berhubungan dengan tingkat keparahan yang lebih tinggi pada presentasi dan dengan kehadiran cedera difus aksonal, edema serebral pada kepala dihitung awal tomography scan, sistolik hipotensi, hiperglikemia, dan leukositosis [2]. Peningkatan suhu dalam 24 jam pertama setelah TBI yang dikaitkan dengan respon fase akut [67]. Penelitian lain melaporkan bahwa adanya darah dalam cairan serebrospinal, terutama dalam ruang intraventrikular, dapat merangsang pusat termoregulasi hipotalamus dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh [68]. Seperti dengan semua cedera otak lainnya, demam setelah TBI dapat terkait dengan pengembangan infeksi, terjadinya respon inflamasi, dan disfungsi hipotalamus berikut cedera. Studi observasional telah menemukan bahwa terjadinya demam pada minggu pertama setelah cedera berhubungan dengan peningkatan tekanan intrakranial, gangguan neurologis, dan lama lama tinggal dalam perawatan intensif [69, 70]. Jiang et al. melaporkan hubungan yang kuat antara demam dan hasil dalam studi dari 846 pasien dengan TBI [71]. Childs et al. menyarankan bahwa pasien yang memiliki suhu otak tertinggi dan terendah rata-rata selama 48 jam pertama setelah cedera lebih cenderung memiliki hasil yang lebih buruk dan mati [72]. Soukup dkk. juga melaporkan hasil yang buruk pada 3 bulan pada pasien dengan TBI yang menunjukkan temperatur yang ekstrem otak [65]. Baru-baru ini, Sacho dkk. melakukan penelitian di mana suhu otak intraparenchymal diukur pada pasien TBI parah selama 5 hari pertama di unit perawatan intensif. Suhu otak dalam kisaran 36,5 C hingga 38 C selama 24 jam pertama dikaitkan dengan probabilitas yang lebih rendah dari kematian (10-20%). Temperatur otak di luar kisaran ini dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi dari kematian dan dengan 3 bulan hasil neurologis yang buruk [73]. Bukti untuk efek samping dari peningkatan kecil di suhu otak pada kerusakan sekunder neuronal [74] dan kematian [4, 56] sekarang luas. Hipertermia menyebabkan pelepasan asam amino rangsang dan radikal bebas, memperburuk kerusakan penghalang darah-otak, menguatkan proteolisis cytoskeletal, dan meningkatkan tingkat metabolisme otak [75-77]. Baru-baru ini, Stocchetti dkk. Dampak dijelaskan dari demam pada neurokimia dan oksigenasi otak setelah cedera otak akut pada manusia [78]. Selama timbulnya demam, oksigenasi otak dipertahankan, dan tidak ada tanda-tanda metabolisme anaerobik (konsentrasi stabil glukosa, laktat, piruvat dan glutamat, dan laktat rasio piruvat) tercatat, mungkin karena seiring bertambahnya CBF.

Pendinginan terapeutik atau manajemen suhu ditargetkan telah diusulkan sebagai pengobatan saraf untuk TBI. Dari perspektif sejarah, Fay pertama kali diperkenalkan hipotermia terapeutik neurologis pada tahun 1943 dalam kasus TBI parah [79]. Manfaat neuroprotektif utama dari hipotermia terapeutik telah dikaitkan dengan pengurangan CMRO2, yang sangat terkait dengan oksigen dan konsumsi glukosa dan produksi laktat dalam neuron [80, 81]. Namun, banyak efek saraf hipotermia telah dijelaskan, termasuk mengurangi metabolisme (memungkinkan penurunan interstitial akumulasi laktat dan pemeliharaan fisiologis keseimbangan pH jaringan) [82], mengurangi tekanan intrakranial (ICP) [83], stabil penghalang darah-otak , mengurangi produksi radikal bebas, penurunan akumulasi asam laktat dan neurotoksin lainnya, penggunaan glukosa ditingkatkan, respon antiinflamasi facilitaed dan jalur anti-apoptosis, dan mengurangi pelepasan neurotransmiter eksitotoksik seperti glutamat [82, 84-87]. Penurunan tekanan intrakranial yang disebabkan oleh hipotermia terjadi melalui beberapa mekanisme: penurunan CMRO2 dan dengan demikian dalam CBF dan volume darah otak, penurunan edema iskemik, dan penurunan PaCO2.

Sejumlah penelitian dengan model hewan telah menunjukkan bahwa hipotermia dapat meningkatkan hasil setelah percobaan TBI [84, 88, 89]. Hasil ini telah menyebabkan uji klinis. Studi termasuk pasien dengan refraktori mengangkat ICP menunjukkan penurunan ICP selama pendinginan [84, 90-93]. Satu studi prospektif acak multisenter tidak menemukan efek menguntungkan pada hasil [48]. Namun, dalam subkelompok pasien yang hipotermia pada masuk, 52% dari mereka yang ditugaskan untuk kelompok hipotermia memiliki hasil yang buruk, sementara 76% dari mereka ditugaskan untuk kelompok normothermia memiliki hasil yang buruk. Sebuah meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa pengobatan dengan hipotermia dapat menurunkan angka kematian dan meningkatkan hasil neurologis jika pengobatan dipertahankan lebih dari 48 jam [94]. Pedoman pengelolaan TBI berat telah membatasi rekomendasi hipotermia profilaksis untuk tingkat III karena faktor pembaur [95].

Hipotermia terapeutik tampaknya menjadi alat yang menarik, namun penanganannya membutuhkan tim yang berpengalaman. Di unit perawatan neurointensive kami, kami sarankan penggunaannya pada pasien TBI berat menyajikan hipotermia tiba di rumah sakit dan sebagai pilihan ketiga-line untuk pengobatan tekanan intrakranial (suhu target 33 C selama minimal 48 jam).Demam juga bisa dianggap sebagai respons adaptif yang meningkatkan kemampuan untuk mengendalikan infeksi. Induksi normothermia dapat mengganggu respons adaptif ini. Bahkan, penggunaan antipiretik telah dilaporkan untuk memperpanjang evolusi jenis tertentu infeksi bakteri dan virus [96, 97]. Penelitian telah menunjukkan korelasi antara respon demam dan peningkatan tingkat kelangsungan hidup pada pasien dengan komunitas-pneumonia, Escherichia coli, Streptococcus pneumonia, dan Pseudomonas aeruginosa sepsis [98-101]. Demam juga memiliki efek langsung menghambat replikasi beberapa mikroorganisme, dan meningkatkan efek antibakteri dari berbagai antibiotik [102, 103]. Schulman dkk. tingkat kematian dilaporkan lebih tinggi pada pasien sakit kritis dengan pengobatan agresif (pengobatan ketika suhu adalah> 38,5 C) dibandingkan dengan kelompok permisif (pengobatan ketika suhu adalah> 40 C) [104]. Baru-baru ini, bagaimanapun, Schortgen dkk. dijelaskan efek pendinginan eksternal untuk pengendalian demam selama syok septik dalam percobaan multicenter-terkontrol secara acak. Suhu tubuh lebih rendah pada kelompok pendingin setelah 2 jam (36,8 C dibandingkan 38,4 C), yang mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam dosis vasopressor dan shock pembalikan yang lebih baik. Selain itu, hari ke-14 tingkat kematian lebih baik pada kelompok pendinginan (19% berbanding 34%) [105]. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, pengendalian demam selama syok septik ditunjukkan aman. Namun, beberapa poin penting dari penelitian ini harus ditekankan. Pertama, sumber utama infeksi adalah paru-paru dan tidak perut; dalam kasus yang melibatkan kedua, efek buruk dari kontrol demam telah ditunjukkan dalam model eksperimental [106, 107]. Kedua, sebagian besar pasien dalam penelitian ini telah menerima Schortgen terapi antimikroba yang tepat, sehingga mengurangi potensi efek negatif kontrol demam pada pertahanan tuan rumah [102]. Selanjutnya, penting untuk menekankan bahwa tujuan dalam penelitian ini adalah kontrol demam dan tidak induksi hipotermia. Dari catatan, dalam beberapa penelitian sebelumnya, peningkatan risiko akuisisi infeksi setelah hipotermia terapi ringan ditunjukkan [108, 109].4.2. Perdarahan subarachnoid parah

Perdarahan subarachnoid nontraumatic (SAH) terutama terjadi karena pecahnya aneurisma intrakranial [110]. Perdarahan internal yang tiba-tiba menyebabkan ICP tinggi. Pendarahan di ruang subarachnoid, kadang-kadang dengan perdarahan intraventrikular atau hematoma intraparenchymal, berikut pecahnya aneurisma. Otak hipoksia jaringan dapat terjadi dalam kaitannya dengan signifikan CBF penurunan dan edema pembentukan [111]. Setelah SAH parah, suhu otak biasanya lebih tinggi dari suhu inti [112]. Sebuah hipotesis yang menarik melibatkan peran potensial dari produk degradasi heme. Molekul heme yang terdegradasi oleh heme oxygenase untuk biliverdin, besi, dan karbon monoksida (CO) [113]. Pada tikus, injeksi intraventrikular CO meningkatkan suhu tubuh lebih dari 1 C [114].

Sebuah studi prospektif pada pasien mengaku untuk SAH parah menemukan hubungan antara temperatur otak dan kelangsungan hidup [112]. Di TBI, ketika suhu otak diukur lebih rendah dari suhu tubuh (kandung kemih), prognosis sangat miskin. Penurunan suhu ini juga dapat dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam CBF.

Pada fase akut SAH, perubahan dalam regulasi suhu tubuh yang umum. Demam, didefinisikan sebagai suhu tubuh> 38,3 C, terjadi di hingga 72% dari aneurisma SAH pasien [115, 116]. Demam tidak menular, biasanya dimulai pada 3 hari pertama, adalah umum pada pasien dengan SAH [117]. Pada pasien dengan perdarahan intraventrikular, suhu tubuh terus-menerus meningkat (dataran tinggi) bukannya menampilkan paku [68]. Demam refraktori selama 10 hari pertama setelah SAH dikaitkan dengan peningkatan mortalitas, cacat fungsional berat, dan gangguan kognitif antara korban [3]. Kumulatif beban demam, didefinisikan sebagai jumlah waktu pada suhu tubuh> 38.3 C dalam 13 hari pertama, terkait dengan hasil buruk dan dengan kemudian dan sering pemulihan lengkap pada pasien baik-kelas dan potensi pemulihan akhir pada pasien miskin kelas [ 118]. Selain itu, demam menginduksi tekanan metabolisme otak, dan peningkatan rasio laktat / piruvat telah didokumentasikan menggunakan microdialysis selama episode demam. Dalam studi acohort, Oddo dkk. menemukan hubungan antara demam dan tekanan metabolisme otak dan menunjukkan bahwa tekanan metabolisme otak dapat dikurangi dengan kontrol demam secara independen dari manajemen tekanan intrakranial [119]. Diinduksi normothermia terkait dengan penurunan yang signifikan dalam laktat / piruvat rasio dan episode yang lebih sedikit dari krisis metabolisme otak, mendukung pandangan bahwa kontrol demam mungkin "saraf." Bukti ini menunjukkan bahwa demam dapat merugikan dan pengendaliannya bisa mengurangi tekanan metabolik.

Sebuah tinjauan baru-baru ini menggambarkan kejadian demam, dampak, dan pengobatan pada pasien dengan SAH [120]. Dalam SAH, demam dikaitkan dengan hasil buruk dan peningkatan lama tinggal [121] dan memiliki efek merugikan independen vasospasme. Demam juga telah dikaitkan dengan independen vasospasme simptomatik keparahan perdarahan atau adanya infeksi [113, 122]. Asosiasi ini bisa disebabkan oleh aktivasi inflamasi setelah SAH [123], yang mungkin terlibat dalam pengembangan kedua fenomena. Selain keparahan penyakit dan jumlah darah dalam ruang subarachnoid, kehadiran perdarahan intraventrikular merupakan faktor risiko yang kuat untuk pengembangan demam [3, 68]. Demam memperparah cedera iskemik [75], memburuk edema serebral, meningkatkan tekanan intrakranial [25], dan dapat menyebabkan menurunnya tingkat kesadaran.

Hipotermia belum diteliti pada pasien SAH parah dirawat di unit perawatan intensif. Dalam hipotermia intraoperatif telah diusulkan untuk melindungi jaringan otak dari kerusakan iskemik operasi terkait. Sebuah tinjauan baru-baru ini oleh kolaborasi Cochrane mengevaluasi efek dari hipotermia ringan intraoperatif pada kematian dan neurologis defisit pasca operasi pada pasien dengan aneurisma intrakranial [124]. Para penulis menyimpulkan bahwa ada data yang cukup untuk menarik kesimpulan dan hipotermia terapeutik seharusnya tidak direkomendasikan selama operasi pada pasien dengan miskin-grade aneurisma SAH. Baru-baru ini, pedoman pengelolaan aneurisma SAH telah mengusulkan rekomendasi pada manajemen anestesi selama pengobatan bedah dan endovascular. Hipotermia diinduksi selama operasi aneurisma tidak rutin dianjurkan tetapi mungkin menjadi pilihan yang masuk akal dalam kasus tertentu (Kelas III, tingkat bukti B) [125]. Studi IHAST dibandingkan 499 pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok hipotermia intraoperatif selama operasi untuk aneurisma intrakranial (suhu target 33 C) versus 501 pasien dalam kelompok normothermia (36,5 C) [126]. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah pendinginan intraoperatif selama kraniotomi terbuka menghasilkan peningkatan hasil antara pasien dengan aneurisma akut SAH. Hasil tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Penelitian lain belum menunjukkan manfaat dari hipotermia pada fungsi kognitif atau hasil neuropsikologi setelah SAH [127, 128].

Hipotermia terapeutik tidak secara rutin digunakan atau direkomendasikan di SAH parah. Dalam prakteknya, kita tidak menggunakan pendingin intraoperatif karena kurangnya bukti untuk penggunaannya.4.3. Tak

Stroke iskemik adalah salah satu penyebab utama kecacatan orang dewasa di negara-negara industri [129]. Stroke menyebabkan kerusakan otak permanen dan kerusakan jangka panjang. Di daerah inti pusat dari penghinaan, sel-sel saraf mengalami kematian dalam beberapa menit. Sekitar inti ini, tingkat CBF mungkin jatuh di bawah ambang batas fungsional tetapi di atas ambang kematian sel; daerah ini telah disebut penumbra [130]. Zona penumbra memungkinkan kelangsungan hidup sel hanya untuk jangka waktu, tapi setidaknya beberapa jaringan di zona ini berpotensi diselamatkan.

Setelah stroke iskemik, suhu di area otak dipengaruhi oleh iskemia lebih tinggi dari suhu di bagian terpengaruh dari otak dan seluruh tubuh [33]. Uji klinis hipotermia terapeutik pada pasien dengan stroke iskemik telah dilakukan berdasarkan pengamatan bahwa dalam model hewan hipotermia mengurangi ukuran infark serebral oleh lebih dari setengah [131]. Selanjutnya, pada pasien stroke, suhu tubuh lebih tinggi dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk [4].

Proses-proses yang menentukan suhu otak setelah stroke iskemik manusia tidak sepenuhnya dipahami. Mungkin ada pemisahan antara aktivitas metabolik dan panas di otak iskemik. Sebuah respon sistemik terhadap peningkatan sitokin inflamasi sistemik setelah stroke juga bisa meningkatkan suhu otak. Interleukin-6 (IL-6) memicu pelepasan sitokin proinflamasi lainnya, dan kehadirannya sangat penting untuk generasi demam [132]. Tingkat yang lebih tinggi dari IL-6 dan protein fase akut berhubungan dengan hasil fungsional yang lebih buruk setelah stroke [133, 134], dan satu mekanisme potensial untuk asosiasi dengan hasil yang buruk adalah peningkatan suhu otak. Whiteley dkk. baru-baru ini mempelajari 44 pasien dengan stroke iskemik akut dan menemukan hubungan antara kadar IL-6, serta protein fase akut hilir seperti C-reactive protein dan fibrinogen, dan perubahan suhu otak atau tubuh selama 5 hari pertama setelah stroke [135]. Dalam studi ini, suhu otak tercatat masuk rumah sakit dan 5 hari setelah stroke menggunakan multivoxel pencitraan resonansi magnetik spektroskopi dari normal-muncul otak dan lesi iskemik akut, yang didefinisikan oleh difusi-tertimbang pencitraan [35]. Suhu rata-rata di otak DWI-iskemik segera setelah masuk adalah 38,4 C (95% confidence interval (CI) 38,2-38,6), sementara di otak DWI normal suhu rata-rata adalah 37,7 C (95% CI 37,6-37,7). Suhu tubuh rata-rata adalah 36,6 C (95% CI 36,3-37,0). Tingkat yang lebih tinggi dari interleukin-6, protein C-reaktif, dan fibrinogen berhubungan dengan suhu yang lebih tinggi di otak DWI normal saat masuk dan pada 5 hari.

Hipotermia terapeutik telah diusulkan sebagai strategi saraf setelah stroke iskemik. Pada pasien yang menderita iskemia serebral, hipotermia terapeutik dapat meminimalkan tingkat cedera oleh modulasi berbagai langkah dari kaskade iskemik [136]. Manajemen suhu target mengurangi excitotoxicity neuronal dengan memblokir glutamat dan pelepasan dopamin, yang mengarah ke pengurangan masuknya kalsium dan peroksidasi lipid sehingga pelemahan produksi radikal bebas [85]. Pengurangan suhu terkait produksi radikal bebas telah dikaitkan dengan penurunan kerusakan saraf selama kedua iskemik dan reperfusi fase [137]. Hipotesis lain adalah bahwa hipotermia terapeutik dapat mendukung peningkatan regulasi gen respon stres yang memproduksi protein antiapoptotic. Produk gen ini translokasi ke dalam inti, di mana mereka mengatur ekspresi gen mendukung kelangsungan hidup sel [138, 139].

Dalam studi eksperimental Stroke, hipotermia ringan (32-34 C) tampaknya unggul suhu lainnya diuji; misalnya, menghasilkan pengurangan besar dalam volume infark dari 27 C [140] dan toleransi yang lebih baik dari 30 C [141]. Sejumlah studi menunjukkan bahwa hipotermia adalah saraf bila diterapkan awal setelah stroke, dan bahwa hal itu tetap menguntungkan jika durasi pendingin berkepanjangan [142-144]. Perlu dicatat bahwa dalam banyak studi hewan hipotermia terapeutik dimulai sebelum atau pada awal stroke iskemik, sedangkan dalam situasi klinis, pasien biasanya mencapai rumah sakit beberapa jam setelah timbulnya cedera. Selain itu, sebagian pasien menerima hipotermia selama beberapa hari, sedangkan model binatang menggunakan hipotermia hanya untuk waktu pendinginan singkat. The rewarming fase setelah hipotermia terapeutik juga penting karena rewarming cepat dapat meningkatkan efek iskemik merusak. Berger et al. telah menunjukkan bahwa rewarming lambat secara signifikan mengurangi volume infark dibandingkan dengan rewarming cepat [145].

Sebuah tinjauan baru-baru ini ditemukan 17 studi klinis yang relevan dari penggunaan hipotermia setelah stroke iskemik (4 studi observasional, 5 uji klinis mengendalikan diri, dan 8 uji klinis paralel dikontrol) [129]. Studi observasional menunjukkan bahwa suhu masuk merupakan faktor prognostik untuk hasil neurologis miskin dan kematian pada stroke iskemik [146-148]. Studi menguasai diri menderita kurangnya kelompok kontrol yang tepat, dan hasilnya tidak cukup kuat untuk membenarkan kesimpulan bahwa hasil pengaruh hipotermia Stroke [149-153]. Dari uji klinis paralel dikendalikan yang telah dilakukan sampai saat ini, hanya satu menunjukkan peningkatan dalam NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) dan perbedaan yang signifikan dalam tingkat kematian dengan hipotermia dan kombinasi craniectomy dibandingkan dengan craniectomy saja [154]. Dua acak studi buta ganda telah selesai. Satu tidak melaporkan perbedaan antara hipotermia dan normothermia untuk kematian atau NIHSS pada 24 jam atau 72 jam pada pasien yang menjalani craniectomy [155]. Kematian telah ditemukan untuk menjadi serupa antara hipotermia dan kelompok kontrol dalam semua acak buta uji klinis [155, 156].

Literatur menderita dari kurangnya bukti yang mendukung penggunaan hipotermia terapeutik ringan pada pasien stroke iskemik.5. Kesimpulan

Setelah cedera otak parah, suhu otak biasanya tidak diukur, meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa hal itu mungkin berbeda secara signifikan dari suhu inti. Pengukuran suhu tubuh sering meremehkan suhu otak, terutama dalam situasi di mana sistem saraf pusat yang rentan. Pemisahan antara otak dan suhu tubuh bisa menjadi tanda prognosis buruk. Setelah cedera otak besar, suhu otak, mirip dengan tekanan intrakranial, harus terus dipantau menggunakan dalam pengukuran in situ; pengukuran tersebut harus paling mungkin menjadi bagian dari pemantauan multimodal pasien untuk mencegah cedera sekunder untuk otak.

Manajemen demam harus mempertimbangkan perlindungan otak dari penghinaan sekunder serta kapasitas untuk melawan infeksi. Demam harus kemungkinan besar akan ditangani secara agresif di hari-hari pertama TBI, SAH, atau stroke, tetapi percobaan terkontrol acak diperlukan untuk menilai rasio risiko-manfaat. Hipotermia terapeutik telah menghasilkan hasil yang menjanjikan pada model binatang dari TBI, SAH, atau stroke, tetapi kegunaannya dalam praktek klinis masih diperdebatkan. Di TBI parah, hipotermia terapeutik memungkinkan kontrol elevasi tekanan intrakranial, namun efeknya pada hasil dan kematian belum meyakinkan ditunjukkan. Pada pasien dengan miskin-grade aneurisma SAH, hipotermia terapeutik tidak dianjurkan selama operasi aneurisma. Manfaat dari hipotermia dalam mengurangi ukuran infark pada manusia setelah stroke iskemik tidak jelas.