MEKANISME MOLEKUL EDEMA TUMOR OTAK.docx

7/18/2019 MEKANISME MOLEKUL EDEMA TUMOR OTAK.docx

http://slidepdf.com/reader/full/mekanisme-molekul-edema-tumor-otakdocx 1/20

MEKANISME MOLEKULER EDEMA TUMOR OTAK

M.C PAPADOPOULUS, a,b,c* S. SAADOUN, D. K. BINDER, c,d G.T.

MANLEY, d S. KRISHNAb AND A. S. VERKMAN c

a Departemen Bedah Saraf, St. George’s Hospital Medical School, London, UK b Departemen Ilm Sel dan Mole!ler, St. George’s Hospital Medical School,

London, UK c Departemen "isiologi Kedo!teran, Uni#ersit$ of %alifornia at San "ransisco, San

"ransisco %& '()(*, US&d Departemen Bedah Saraf, Uni#ersit$ of %alifornia at San "ransisco, San

"ransisco %& '()(*, US&

Abstra . Mes!ipn memili!i gambaran histologis $ang ber!ebali!an, sebagian

besar tmor ota! men$ebab!an edema ota!, $ang merpa!an sebab penting dari

morbiditas dan mortalitas pasien. +dema tmor ota! teradi !eti!a cairan

men$erpai plasma memas!i rang e!straseller ota! melali pertatan antar

endotel !apiler $ang lemah dalam tmor. Berdasar!an protein occludin $ang

terdapat pada pertatan, cladin-) dan cladin- merpa!an mole!l penting

abnormal $ang bertanggng a/ab nt! mening!at!an permeabilitas pada

pertatan endotel tmor. Bar-bar ini telah din$ata!an bah/a salran membran

protein a0aporin-( 1&23(4 ga berperan dalam men$ebab!an edema tmor

ota!. Ke!rangan &23( pada beberapa ti!s menn!!an perbahan

!eseimbangan air pada ota! pada berbagai !ondisi, termas! implantasi tmor.

&23( direglasi!an di se!itar tmor ota! mansia $ang membaha$a!an dan

berhbngan dengan penrnan #olme e!straseller, $ang mana dapat

membatasi aliran cairan e!straseller dari dasar tmor men paren!im ota!.

3enghilangan cairan berlebih $ang bocor !e dalam paren!im ota! memerl!an

peralanan $ang melintasi tiga penghalang-&23( $ang ban$a!5 a4 limitan gliaexterna, b4 limitan glia interna/ependyma, dan c4 blood-barrier brain. Melali

modlasi dari tanda fngsi protein pada pertatan endotel dan aquaporin dapat

memberi!an !nci pilihan terapeti! bar dalam mengrangi edema tmor ota!.

Kata !"c#5 &0aporin, penghalang darah ota!, tight junction, edema #asogeni!,

salran air.

1



+dema ota! didefinisi!an sebagai sebah pertambahan !andngan air

pada paren!im ota!. 6edistribsi air antara !ompartemen intraseller dan

e!straseller, ata penambahan #olme darah ota! ata #olme cairan

cerebrospinal b!an merpa!an edema ota!. Sema tmor ota! $ang agresif,

seperti glioma $ang membaha$a!an dan tmor $ang bermetastatis, dan ban$a!

tmor ina! lainn$a, seperti meningioma, men$ebab!an edema ota! $ang tanpa

melihat enis sel asaln$a. Di!arena!an teng!ora! merpa!an organ $ang mdah

dipengarhi berbagai !ondisi, edema ota! dapat men$ebab!an pening!atan

te!anan intra!ranial 17IK4, $ang berpotensi men$ebab!an is!emia ota!, herniasi

dan !ematian. 3engarh edema $ang memati!an diilstrasi!an dengan

pengrangan )8 !ali lipat ang!a !ematian a!ibat tmor operatif ota! pada tahn

)'98.

Saat ini pemahaman mengenai edema ota! didasar!an pada !lasifi!asi

Klat:o 1)''(4 $ang membagi !e dalam enis sitoto!si! dan #asogeni!. +dema

sitoto!si! mengac pada pembeng!a!an sel, seperti tampa! dalam !eadaan

hipo!sia a/al, $ang sangat memengarhi sel astrosit. +dema #asogeni!, $ang

mana merpa!an edema tmor ota! $ang tipi!al, dihasil!an oleh aliran cairan

men rang paren!im ota! e!straseller 1+%S4 melali penghalang darah ota!

$ang rsa! 1BBB4. ;mlah pembeng!a!an ota! adalah sat !eseimbangan

dinamis antara pembent!an cairan edema dan pen$erapann$a. 3enelitian

mengenai edema tmor ota! telah dipsat!an pada pembent!an cairan edema,

dan sangat di!etahi mengenai me!anisme pembersihan cairan edema.

3ada mansia, metastasis tmor se!eliling pada ota! 1Ito et al., )''84 dan

tmor ota! primer seperti glioblastoma mltiform 1GBM4 1Groger et al., )''(4

menghasil!an hingga '8 ml cairan edema setiap harin$a. %airan berlebih initertampng dalam teng!ora!, $ang berisi ota!, cairan cerebrospinal 1%S"4 dan

darah. 3ada mansia de/asa $ang normal, #olme intra!ranial mengandng

cairan intraseller 1))88-)*88 ml4 dan rang interstitial 1celah4, dan %S" 1<=-)88

ml4 serta rang darah 1<=-)88 ml4. 3ert!aran cairan antar !ompartemen ini

teradi saat merespon terhadap ga$a osmoti! dan hidrostati! $ang berhbngan

dengan !ompartemen 1membran sel4 intraseller dan e!straseller, darah dan ota!

1BBB4, %S" dan ota! 1#entri!lar epend$ma, glia limitans4, dan darah serta %S"

2



1choroid ple>s dan granlasi arachnoid4. Disamping it, hingga *8 ml air di

dalam ota! dihasil!an setiap harin$a dari metabolisme gl!osa. Karena teng!ora!

it !eras, sat pening!atan #olme paren!im ota! menga!ibat!an pemindahan

cairan dari te!anan rendah %S" 1se!itar )8 mm Hg pada pria4 dan !ompartemen

semlah #ena 1se!itar )8 mm Hg4, dan !emdian !ompartemen arteri 1rata-rata

se!itar )88 mm Hg4 berte!anan tinggi 1do!trin Monro-Keliie4. Kemampan ota!

dalam mengimbangi nai!n$a 7IK seperti pening!atan #olme air pada ota!

sebagian besar berhbngan dengan !apasitas %S" dan !ompartemen #ena $ang

dipadat!an.

Ed$%a t!%&r &ta' $r!saa" (ada blood-tumor barrier

Keberadaan BBB 1 Blood Brain Barrier 4 pertama !ali diperlihat!an pada

tahn )??= oleh pa!ar patologi ;erman +hrlich 1)??=4 $ang melapor!an bah/a

pen$nti!an !e dalam pemblh darah dari bahan i!atan albmin pada beberapa

ti!s besar $ang diberi perla!an menn!!an !ersa!an pada selrh aringan

tbhn$a !ecali ota!. Beberapa stdi mi!ros!opis ele!tron beri!tn$a

menn!!an bah/a parti!el-parti!el padat ele!tron $ang diberi!an, seperti

horseradish peroksidase, tern$ata dapat dicegah mas! !e paren!im ota! oleh sel-

sel endotel !apiler 16eese dan Karno#s!$, )'9<4. Sel-sel endotel !apiler serebral

berbeda dari !apiler lainn$a, se!eliling !apiler dalam !eadaan tida! terb!a dan

mengandng beberapa gelembng endositoti!, dengan demi!ian membatasi fluks

transeluler 1Sage et al., )''?4. Sel-sel endotel ota! saling berhbngan !arena

adan$a pertatan, $ang selantn$a dapat membatasi fluks transeluler 16eese dan

Karno#s!$, )'9<@ 6bin dan Staddon, )'''4. Sifat-sifat permeabilitas BBB

menggambar!an sebagian besar !e!e!atan pertatan ini 1Bar-Sella et al., )'<'@6bin dan Staddon, )'''4. &strosit, merpa!an sel pennang $ang mengelilingi

pemblh mi!ro ota! 1;an:er dan 6aff, )'?<@ Ha$ashi et al., )''<4, dan perisit,

merpa!an sel $ang berhbngan dengan sel-sel pemblh mi!ro endotel,

!emng!inan mengelar!an fa!tor-fa!tor $ang memberi sifat BBB pada sel-sel

endotel $ang berde!atan. &strosit $ang ditransplasi!an secara in vivo 1;an:er dan

6aff, )'?<@ Ha$ashi et al., )''<4 dan in vitro 1;an:er dan 6aff, )'?<@ Ha$ashi et

al., )''<4 mempengarhi sifat-sifat BBB dalam sel-sel endothelial non-neral

3



$ang berde!atan dari spesies berbeda. Menari!n$a, beberapa sifat astrosit $ang

memengarhi BBB ditir oleh !orti!osteroid 1Under/ood et al., )'''@ &ntonetti

et al., 88@ 6omero et al., 88*4, $ang digna!an secara !linis nt! mengrangi

edema tmor ota!. 7ida! adan$a perisit ota! pada beberapa mencit $ang

!e!rangan reseptor A fa!tor pertmbhan berasal dari platelet dihbng!an

dengan proliferasi sel endothelial dan permeabilitas mi!ro#as!ler $ang

mening!at 1Hellstrom et al., )''', 88)4.

3ermeabilitas #as!ler $ang mening!at pada tmor ota! mansia telah

ditn!!an dengan peng!ran tomografi! $ang di!r dari permeabilitas

penghalang tmor darah 1Groothis et al., )'')4 dan dengan dete!si

immunohistochemical terhadap protein plasma dalam paren!im tmor 1Seit: dan

echsler, )'?<4. Kebocoran penghalang tmor darah tertama teradi !arena

!ersa!an pada pertatan antar endotel, /alapn mng!in ada hal lain $ang

memperbesar !etida!normalan dalam proses pinositosis dan penetrasi endotel

1Long, )'<'@ Cir et al., )'?'@ Shibata, )'?'4. Ketida!normalan dalam bent!

pertatan pada glioma mansia berhbngan dengan ting!atan baha$an$a.

1Shibata, )'?'4. 3ada mansia, tmor $ang bermetastasis gagal membent!

pertatan antar pemblh darah 1Long, )'<'4 dan memperlihat!an !ara!teristi!

berpa aringan ind! seperti a0aporin 1&234 ) 1Saadon et al, 884. Hal ini

menari! !arena tmor $ang bermetastasis dapat menembs sel-sel endotel dari

se!itar ota! nt! membent! pemblh darah sendiri. Sel-sel endotel ota! $ang

memperdarahi tmor ota! !emng!inan merespon secara berbeda sebagai

a/aban atas sin$al $ang dihasil!an oleh sel-sel tmor di se!itar. Sel-sel endotel

1aringan internal4 $ang dibia!!an dari ota! 1Droplic dan Masters, )'?<@ Stol:

dan ;acobson, )'')4 dan organ-organ lain 1Stol: dan ;acobson, )'')4 dapatdipa!sa nt! menghilang!an !ara!teristi! ciri dari aringan asaln$a dengan

mema!ai fenotip belm leng!ap dengan mengbah media !ltr dan fa!tor-fa!tor

pertmbhan.

7ida! ada pern$ataan mm tentang apa!ah pemblh !ecil dari ota! di

se!itar tmor dalam !eadaan bocor. Long 1)'<'4 tida! menmpai b!ti

morfologi mengenai permeabilitas $ang mening!at dalam pemblh mi!ro di

se!itar adenocarsinoma metastati!, sedang!an Ste/art et al., 1)'?=4 melapor!an

4



teradi !ersa!an str!tral pada pertatan endotel di se!eliling GBM mansia.

3eneman selantn$a mng!in ber!aitan dengan batas pen$a!it $ang ditetap!an

dalam GBM dan infiltrasi sel di se!eliling ota!.

Ga%bar ). Komponen mole!ler pertatan antar endotel. 3rotein transemembran

mengi!at pasangann$a pada perm!aan endotel. 3ada ting!at intraseller,

occldin dan cladin mengi!at E), E, dan E*.

3entingn$a dasar pemblh darah dalam inisiasi dan progresi edema

#asogeni! telah ditn!!an dalam penelitian menggna!an he/an. 3engelaran

lesi !orte!s ota! dengan lesi fo!al dibe!!an dengan sepenhn$a menghilang!an

edema #asogeni! $ang diharap!an dan membang lesi beberapa am setelah

pembe!an tern$ata dapat mencegah progresifitas edema 1&arabi dan Long,

)'<'4. &da b!ti lain menelas!an bah/a cairan edema #asogeni! mncl dari

plasma. 3ada !cing $ang diimplantasi tmor, abses ota! dan l!a be! fo!al,

!andngan sodim dari cairan edema adalah sama seperti plasma 1)'-)*= mM@

Bothe et al., )'?(4 dan albmin berlabel ''m7c $ang disnti!!an !e dalam

pemblh darah dimpai dalam cairan edema 1Ga:endam et al., )'<'4. Bar-bar

ini nsr po!o! mole!l dari pertatan endotel ota! telah dielas!an 1Hber et al.,

5



88)4. 3ertatan terdiri dari transmembran dan !omponen protein intraseller

16bin dan Staddon, )'''@ olbrg dan Lippoldt, 88@ Forbrodt dan

Dobrogo/s!a, 88*4. 3rotein transmembran, $ang termas! famili claudin,

occldin, dan ;nctional &dhesion Molecle 1;&M4, mengi!at pasangann$a pada

sel-sel $ang berde!atan, dan berefe! pada pen$atan da sel secara bersama-

sama. alapn occldin din$ata!an !eberadaann$a dalam pertatan, anggota

famili claudin din$ata!an ter!adang dalam aringan $ang berbeda. Sel-sel

endotelial ota! terdiri dari occldin, ;&M, cladin-) dan cladin-= 16bin dan

Staddon, )'''@ olbrg dan Lippoldt, 88@ Forbrodt dan Dobrogo/s!a, 88*4.

3ada perm!aan sel-sel sitoplasma, cladin dan occldin mengi!at :onla

occlden ) 1E)4, E, E* dan protein lainn$a $ang !rang terciri!an dengan

bai!, masing-masing $ang mengi!at pada a!tin sitos!eleton. E), E dan E*

adalah anggota famili protein guanylate cyclase penga!ti#asi membran

1Ste#enson et al., )'?9@ Has!ins et al., )''?4, men$ata!an !eterlibatan !etiga

anggota tersebt dalam pemberian tanda secara intraseller. Erganisasi !omple!s

ini memberi!an !eliatan pada pertatan, memng!in!ann$a nt! berfngsi

sebagai pint mas! $ang dapat terb!a sementara !arena respon sel terhadap

second messenger nt! mele/at!an le!osit ata lartan 1Fest/eber, 884.

"osforilasi occldin dan cladin dapat mengatr permeabiltas tatan 16bin dan

Staddon, )'''4. 3rotein !inase % 1&ndree#a et al., 88)4 dan casein !inase

1Smales et al., 88*4 telah menn!!an fosforilase occldin pada sisa tirosin.

Semlah !ersa!an dalam pertatan pemblh endotel tmor ota! telah

diciri!an. Eccldin, cladin-) dan cladin = menrn mlahn$a pada glioma

mansia dan bah!an tida! ada dalam pertatan pemblh tmor $ang

bermetastati! 1Liebner et al., 888@ 3apadopolos et al., 88)b@ 6ascher et al.,884. Kandngan protein occldin pada astrositoma mansia berhbngan

terbali! dengan ting!atan histologis Damas-Dport 13apadopolos et al., 88)b4.

7elah din$ata!an bah/a pada glioma mansia $ang bernilai tinggi, occldin

menrn mlahn$a dan mengalami fosforilasi 13apadopolos et al., 88)a,b4.

"osforilasi occldin menghambat intera!sin$a dengan E), E dan E* 1Kale

et al., 88*4 dan mening!at!an permeabilitas tight junction 16bin dan Staddon,

)'''4.

6



Da alasan tama mengapa tmor mengalami pertatan antar endotel

$ang rsa! $ait !arena pengrangan mlah astrosit normal dalam aringan

tmor, dan se!resi berlebih beberapa fa!or angiogeni!. Eleh !arena beberapa

tmor agresif !e!rangan dalam mlah astrosit normaln$a, tmor-tmor tersebt

!e!rangan astrosit $ang memperoleh fa!tor-fa!tor $ang dibth!an nt!

pembent!an BBB $ang normal 1;an:er dan 6aff, )'?<4. Sel-sel tmor ota!

mengelar!an campran beberapa fa!tor angiogeni!, seperti fa!tor tmbh

endothelial #as!ler 1F+G", semla disebt fa!tor permeabilitas #as!ler@ Bates

et al., )'''4 dan fa!tor tebarfa!tor pertmbhan hepatosit 1S"HG"@ Lams:s et

al., )'''@ &rrieta et al., 884. Immnorea!ti#itas F+G" $ang tinggi telah

dilapor!an pada anaplasti! astrositoma mansia dan GBM 1Lafenta et al., )'''@

Ld/ig et al., 888b4, edematous meningioma 1Goldman et al., )''<4 serta tmor

metastatis pada ota! 1Ld/ig et al., 888a4. Dalam ota! $ang di!ltr!an ata

sel-sel endotel retina, F+G" 1&ntonetti et al., )'''@ ang et al., 88)@ Beh:adian

et al., 88*4 dan S"HG" 1;iang et al., )'''4 men$ebab!an downregulasi dan

fosforilasi occldin protein !omponen tight junction dan E), dengan sat

pening!atan $ang bersesaian dalam permeabilitas lapisan tnggal. Berlainan

dengan hal it, !orti!osteroid men$ebab!an de-fosforilase occldin dan E), dan

menrnn$a permeabilitas endotel monola$er 1lapis tnggal4 1Under/ood et al.,

)'''@ &ntonetti et al., 88@ 6omero et al., 88*4. Ban$a! tmor $ang

membaha$a!an ber!rang splai darahn$a dan menadi hipo!sia $ang mng!in

stimls $ang !at nt! se!resi fa!tor-fa!tor angiogeni! oleh sel-sel tmor ota!.

3romotor F+G" memili!i nsr-nsr responsif hipo!sia 1Shibata et al., 8884,

dan hipo!sia telah menn!!an persangsangan pada sel-sel GBM mansia dalam

mengelar!an F+G" 13late et al., )''(4.Se!itar 98J meningioma men$ebab!an edema ota!, mes!ipn demi!ian

meningioma tersebt b!an berasal dari sel-sel ota!, namn mncl dari

pembng!s ota! 1tmor e!stra-a!sial4. Meningioma ber!embang dalam rang

e!stra-ota!, memili!i splai darah e!stra-a!sial, dan terpisah dari ota! oleh pia

mater . Mi!ros!op ele!tron aringan peri-meningioma mansia menn!!an

#olme +%S $ang mening!at, men$ata!an bah/a edema $ang mengiringin$a

adalah enis #asogeni! 1Gilbert et al., )'?*4. &dan$a edema ota! dapat di!ait!an

7



dengan se!resi F+G" oleh sel-sel meningioma 1oshio!a et al., )'''@ 3ae! et al.,

88@ 3istolesi et al., 884. Dapat di!ata!an bah/a F+G" memas!i rang

peritumoral 1di se!eliling tmor4 dan men$ebab!an pembent!an splai darah

1piamater4 men tmor 1oshio!a et al., )'''@ 3ea! et al., 88@ 3istolesi et al.,

884. Sel-sel endotel peri-meningioma mansia menn!!an perbahan

morfologis, seperti pembesaran inti dan ban$a! #esi!el-#esi!el pinositosis 1Fa: et

al., )''?4. 3emblh darah mi!ro $ang berasal dari ota!pial mengalami

!e!rangan pertatan memng!in!an edema ota! ber!embang dengan cara $ang

sama !arena seperti pada gliomas dan metastase tmor $ang agresif.

A#ra" ca#ra" $d$%a daa% ECS &ta

Gradien te!anan hidrostati! 1te!anan arteri sistemi! di!rang 7IK4

adalah ga$a tama $ang menggera!!an cairan edema #asogeni! nt! mas! !e

dalam +%S. Setelah melintasi penghalang darah tmor $ang rsa!, cairan edema

memas!i +%S dasar tmor. Dibanding dengan aringan ota! $ang normal,

semlah tmor ota! mansia $ang agresif seperti GBM dan medlloblastoma

memili!i #olme +%S $ang mengembang 1Brehlmeier et al., 88*@ Fargo#a et

al., 88*4, mng!in dapat menga!ibat!an ne!rosis, bent! sel tmor $ang

abnormal dan matri! +%S $ang rsa!. Folme +%S $ang bertambah dapat

memberi!an alan resistensi $ang rendah $ang memdah!an aliran cairan edema

melali dasar tmor.

Sebelm memas!i +%S paren!im ota!, cairan edema hars melintasi

perm!aan glia rea!tif di se!eliling tmor 1hang dan Elsson, )''<4. 3eran

gliosis rea!if dalam biologi tmor ota! !rang dipahami, tetapi dapat membatasi

cairan berlebih $ang memas!i paren!im ota!. ;aringan glioti! menghadir!ansebah penghalang $ang penting nt! mengalir!an cairan e!straseller 16oitba!

dan S$!o#a, )'''4, !emng!inan !arena !epadatan tinggi dari proses astrosit

hipertrofi dan mening!at!an pembent!an matri!s e!straseller. Setelah l!a

ts!an pada bagian depan ota! pada mencit, gliosis memperlihat!an

pengrangan permeabilitas BBB, infiltrasi le!osit, dan !ematian neron 1sel

s$araf4 1Bsh et al., )'''4.

8



Saat di dalam +%S paren!im ota!, pergera!an cairan edema selantn$a

tertahan oleh sel-sel dan prosesn$a. 3embesaran +%S di!arena!an te!anan

hidrostati! cairan edema membent! sat alan !ecil nt! pergera!ann$a.

+dema #asogeni! men$ebar !arena aliran $ang besar 16elen et al., )'<<4 dengan

mendahli melali sbstansia alba, $ang menadi!an pengatran salran

e!straseller $ang lebih rapi dan dengan demi!ian menrn!an resistensi terhadap

cairan edema $ang mengalir daripada stri!tr seller $ang rapat dan !st

sbstansia grasia 17haper dan 6t!a, )''=4.

P$%b$rs#+a" ca#ra" $d$%a' ($ra" sa!ra" a#r AP-

Beberapa !elompo! telah mengem!a!an !eterlibatan &23 dalam

patofisiologi edema ota! 1Fenero et al., 88)@ 3apadopolos et al., 88@ &gre dan

Ko:ono, 88*@ &mir$-Moghaddam dan Ettersen, 88*4. &23 adalah famili

protein salran air, $ang sedi!itn$a terdapat pada ) mamalia 1Fer!man, 88@

&gre dan Ko:ono, 88*4. &23 memberi!an alan tama bagi pergera!an air $ang

bergera! secara osmoti! dalam mele/ati membran plasma pada beberapa enis

sel. &23( adalah salran air tama dalam ota! normal@ it sangat berperan dalam

membran plasma astrosit, dan telah menn!!an peranan dalam pening!atan

permeabilitas air membran sel $ang terisolasi dari ota! ti!s 1Ma et al., )''<4 dan

astrosit !orti!al !ltr 1Soleno# et al., 88(4. Sebagaimana diperlihat!an dalam

Gbr. , &23( melipti proses !a!i astrosit peri!apiler 1di se!itar !apiler4, glial

e!sternal $ang membatasi membran,sel ependim, dan sbependimal glia limitans

interna 1Cielsen at al., )''<@ 6ash et al., )''?4. Lo!alisasi &23( pada antar m!a

ota! %S" dan darah ota! men$ata!an !eterlibatann$a dalam pengang!tan cairan

!e dalam dan !e lar ota!. alapn &23) dan &23' ga telah ditem!an didalam ota!, namn terbatas. Dalam ota! normal, &23) dimpai pada perm!aan

$ang menghadap #entri!lar dari ple!ss !oroides, dimana ia dapat

mempermdah se!resi %S" 1Eshio et al., 88*b4. &23' telah terdete!si dalam

glia limitan san tanysit , tetapi pola penanda $ang tepatn$a tetap tida! elas.

1+l!aar et al., 888@ Badat et al., 88)4. 3eran $ang mng!in dari &23' dalam

ota! dibahas selantn$a dalam tinaan oleh Badat dan 6egli 188(4 dalam

persoalan Neuroscience1ilm mengenai sistem s$araf4 ini.

9



Ga%bar . Komponen &23( 1/arna co!lat4 pada ota! mansia dan tmor ota!

3enelitian immunohistochemical mengenai tmor ota! mansia 1Saadon

et al., 88b, 88*@ Badat et al., 88*4 melapor!an bah/a teradi pening!atan

mlah &23( $ang !at dalam astrosit di se!itar tmor ota! edematos. Gbr. &

menn!!an tanda &23( di se!eliling pemblh darah mi!ro ota! mansia

normal dan Gbr B menn!!an tanda pada glia limitans. 7erdapat tanda

pening!atan &23( dalam astrosit pada GBM 1Gbr. %4 dan astrosit rea!tif di

se!eliling !arsinoma metastatis !e ota! 1Gbr. D4. 7ida! seperti ota! normal,

tmor ota! $ang dihbng!an dengan tanda &23( tida! terpolarisasi pada proses

sebatas !a!i astrosit, tetapi terlihat di selrh membran sel astrosit !eselrhan.

Hbngan antara &23( $ang mening!at dan edema tmor ota! memberi!an b!ti

langsng bagi pentingn$a &23( dalam patofisiologi edema tmor ota!. Karena

!rangn$a penghambat &23(, belm memng!in!an nt! mengi peran &23(

secara langsng dalam edema ota! #asogeni!. 3enghilangan &23( melindngi

mencit dari pembeng!a!!an ota! melali da cara tama edema sitoto!si!5

into!si!asi air dan is!emia ota! fo!al permanen 1Manle$ et al., 8884. 7eman

$ang sama dilapor!an pada mencit $ang !e!rangan -s$ntrophin 1&mir$-

Moghaddam et al., 88*4 ata d$strophin 1Fada et al., 884, $ang secara

tambahan menn!!an perbahan pen$ebaran &23( ota!. Lain haln$a,

penghapsan &23( disebab!an pertambahan pembe!a!an ota! dalam tiga model

edema ota! #asogeni!5 infsi 1pemas!an4 cairan intraparen!im, l!a be! fo!al

10



dan tmor ota! 13apadopolos et al., 88(4. Infsi cairan intraserebral menir!an

fase resolsi pembe!a!an ota! !arena menghasil!an semlah edema ota! $ang

tida! ter!ontrol tanpa berpotensi memberi!an perbahan permeabilitas BBB.

L!a dingin adalah sebah model $ang sangat dapat dihasil!an dari edema ota!

#asogeni!’ $ang menga!ibat!an pening!atan permeabilitas BBB dan peresapan

cairan. Dalam model tmor ini, sel melanoma secara stereota!tis ditanam !e

dalam ota!. 3ercobaan ini memberi!an b!ti bah/a penghilangan &23(

membatasi pembeng!a!an ota! dalam edema sitoto!sis, tetapi memperbr!

pembeng!a!an ota! dalam edema #asogeni!.

Ga%bar /. Me!anisme pembent!an edema oleh &23(

7inda!an berla/anan dari &23( dalam sitoto!sis dan edema #asogeni!

ini mng!in ber!aitan dengan pengang!tan air bidereksional melali salran

&23( 1Meinild et al., )''?4@ &mir$-Moghaddam et al., 88*4. Kami berhipotesa

bah/a infl!s cairan edema !e dalam paren!im ota! dalam edema sitoto!sis

melibat!an pergera!an air melali BBB dan proses !a!i astrosit. %airan $ang

mas! !e dalam ota! dalam edema #asogeni! melibat!an gera!an $ang mele/ati

pemblh !apiler tmor $ang bocor, $ang tida! di!elilingi oleh proses !a!i

astrosit. Eleh !arena it, pembent!an edema sitoto!sis adalah tergantng pada

&23(, tetapi pembent!an edema $ang diiringi tmor adalah bebas &23( 1Gbr.

(4. Camn, pengrangan cairan ota! $ang berlebihan bai! pada sitoto!sis mapn

edema ota! #asogeni! !emng!inan menadi bebas &23( !arena cairan berlebih

mengalir melali penghalang $ang mengandng &23(. %airan mengalir mele/ati

glia limitans !e dalam rang subarakhnoid 1di ba/ah membran tengah ota!4,

11



melali epend$ma !e dalam #entri!el, dan melali BBB dan proses !a!i astrosit

!e dalam darah 16elen et al., )'<<@ Marmaro et al., )''(@ Gbr =4.

3ada beberapa tmor ota!, &23( bisa ga dilibat!an dalam membatasi

mas!n$a cairan edema dari alas tmor !e dalam paren!im ota!. B!ti tida!

langsng men$ata!an sebah !orelasi antara !ran +%S dan ting!at tanda &23(,

dengan aringan glioti! penanda &23( 1Saadon et al., 88b4 dengan

memper!enal!an sat penghalang penting pada aliran cairan e!straseller

16oitba! dan S$!o#a, )'''4. Dalam beberapa mingg pertama setelah !elahiran,

#olme +%S ota! ti!s menrn 1Lehmen!hler et al., )''*4 secara paralel nt!

mening!at!an tanda &23( 1en et al., )'''4. 7erdapat tanda &23( $ang !at

dalam glia limitan 1Cielsen et al., )''<@ Saadon et al., 88*4, $ang terdiri dari

proses !a!i astrosit $ang terbng!s rapat 1Brightman, 884. Mencit $ang tida!

memili!i &23( memili!i #olme +%S lebih tinggi dibanding dengan !ontrol 1D.

K. Binder, pengamatan $ang tida! dipbli!asi!an4. Dilapor!an bah/a &23( $ang

mening!at dalam astrosit rea!tif peritmoral 1Saadon et al., 88b4 oleh

!arenan$a dapat mengrangi #olme +%S dalam ling!aran glioti! peritmoral. Ini

a!an memperlambat aliran cairan edema dari alas tmor !e dalam +%S ota!.

Bar-bar ini telah dilapor!an bah/a &23) ditandai dalam sel tmor dan

astrosit peritmoral pada gliomas mansia bernilai tinggi 1Saadon et al., 88a@

Eshio et al., 88*a4. 3engamatan ini mengggah rasa ingin tah !arena &23)

tida! ditem!an secara normal dalam astrosit@ tandan$a terbatas pada ple!ss

!oroid, dimana ia memberi!an alan tama nt! pengelaran %S" 1Eshio et al.,

88*b4. Hal ini tida! di!etahi apa!ah &23) $ang mengiringi tmor fngsional

ata apa!ah ia berperan dalam patofisiologi edema tmor ota!. Beberapa

percobaan membanding!an edema tmor ota! pada mencit dengan &23)terhadap !ontrol !emng!inan nt! menelas!an peran &23) dalam edema

tmor ota!.

12



KESIMPULAN

+dema tmor ota! dia!ibat!an oleh !etida!seimbangan antara pergera!an air

!edalam dan !elar ota!. Da peneman bar-bar ini telah memberi pemahaman!ami tentang !eda proses. 3ertama, !etida!normalan mole!ler pertatan

endotel tmor $ang mening!at!an permeabilitas penghalang darah tmor, dengan

demi!ian mempercepat la air mas! !e dalam ota!. Keda, penghilangan air

berlebih dari ota! $ang di!ontrol oleh &23( salran air. Eleh !arena it !ami

men$ata!an bah/a protein pertatan endotel dan &23( menn!!an sat

sasaran nt! rancangan obat-obat bar dalam mengobati edema tmor ota!.

%ampran tersebt dapat memperlambat pembent!an cairan edema 1dengan

pening!atan occldin, cladin-) dan cladin-= dalam sel-sel endothelial4 ata

mening!at!an pengrangan cairan edema 1dengan me!anisme upregulasi &23(

dalam astrosit4.

RE0ERENSI

). &arabi B, Long DM 1)'<'4 D$namics of cerebral edema5 the role of an

intact #asclar bed in the prodction and propagation of #asogenic brain

edema. ; Cerosrg =)5<<'N<?(.

. &gre 3, Ko:ono D 188*4 &0aporin /ater channels5 moleclar mechanisms

for hman diseases. "+BS Lett ===5<N<?.

*. &mir$-Moghaddam M, Ets!a 7, Hrn 3D, 7ra$stman 6;, Hag "M,

"roehner S%, &dams M+, Ceel$ ;D, &gre 3, Ettersen E3, Bhard/a &

188*4 &n alpha-s$ntrophin-dependent pool of &23( in astroglial end-feet

confers bidirectional /ater Oo/ bet/een blood and brain. 3roc Catl &cad

Sci US& )885)89N))).

(. &mir$-Moghaddam M, Ettersen E3 188*4 7he moleclar basis of/ater

transport in the brain. Cat 6e# Cerosci (5'')N)88).

=. &ndree#a &, Krase +, Mller +%, Blasig I+, Utepbergeno# DI 188)43rotein !inase % reglates the phosphor$lation and celllar locali:ation of

occldin. ; Biol %hem <95*?(?8N*?(?9.

9. &ntonetti D&, Barber &;, Hollinger L&, olpert +B, Gardner 7 1)'''4

Fasclar endothelial gro/th factor indces rapid phosphor$lation of tight

nction proteins occldin and :onla occlden )5 a potential mechanism for

#asclar permeabilit$ in diabetic retinopath$ and tmors. ; Biol %hem

<(5*(9*N*(9<.

<. &ntonetti D&, olpert +B, DeMaio L, Harha CS, Scadto 6% ;r 1884

H$drocortisone decreases retinal endothelial cell /ater and solte O>

13



coincident /ith increased content and decreased phosphor$lation of

occldin. ; Cerochem ?8599<N9<<.

?. &rrieta E, Garcia +, Ge#ara 3, Garcia-Ca#arrete 6, Endar:a 6, 6embao D,

Sotelo ; 1884 Hepatoc$te gro/th factor is associated /ith poor prognosis

of malignant gliomas and is a predictor for recrrence of meningioma.%ancer '(5*)8N*)?. Badat ;, 6egli L 188(4 Distribtion and possible

roles of a0aporin ' in the brain. Ceroscience )'5'<)N'?).

'. Badat ;, Brnet ;", Grollimnd L, Hamo M", Magistretti 3;, Fillemre

;G, 6egli L 188*4 &0aporin ) and a0aporin ( e>pression in hman brain

after sbarachnoid hemorrhage and in peritmoral tisse. &cta Cerochir

Sppl ?95('=N('?.

)8. Badat ;, Hirt L, Gran:iera %, Bogossla#s!$ ;, Magistretti 3;, 6egli L

188)4 &stroc$te-speciPc e>pression of a0aporin-' in mose brain is

increased after transient focal cerebral ischemia. ; %ereb Blood "lo/ Metab

)5(<<N(?.)). Bar-Sella 3, "ront D, Hardoff 6, 3e$ser +, Boro#ich B, Cir I 1)'<'4

Ultrastrctral basis for different pertechnetate pta!e patterns b$ #arios

hman brain tmors. ; Cerol Cerosrg 3s$chiatr$ (5 '(N'*8.

). Bates DE, Lod/ic! D, illiams B 1)'''4 Fasclar endothelial gro/th

factor and micro#asclar permeabilit$. Microcirclation 95?*N'9.

)*. Beh:adian M&, indsor L;, Ghal$ C, Lio G, 7sai C7, %ald/ell 6B

188*4 F+G"-indced paracelllar permeabilit$ in cltred endothelial cells

in#ol#es ro!inase and its receptor. "&S+B ; )<5<=N<=(.

)(. Bothe H, Bodsch , Hossmann K& 1)'?(4 6elationship bet/een speciPcgra#it$, /ater content, and serm protein e>tra#asation in #arios t$pes of

#asogenic brain edema. &cta Ceropathol 1Berl4 9(5*<N(.

)=. Brightman M 1884 7he brain’s interstitial clefts and their glial /alls.

; Ceroc$tol *)5='=N98*.

)9. Brehlmeier M, 6oelc!e U, Blaenstein 3, Missimer ;, Schbiger 3&,

Locher ;7, 3elli!!a 6, &metame$ SM 188*4 Measrement of the

e>tracelllar space in brain tmors sing <9Br-bromide and 3+7. ; Ccl

Med ((5))8N))?.

)<. Bsh 7G, 3#anachandra C, Horner %H, 3olito &, Estenfeld 7, S#endsen

%C, Mc!e L, ;ohnson MH, Sofronie/ MF 1)'''4 Le!oc$te inPltration,

neronal degeneration, and nerite otgro/th after ablation of scar-forming,

reacti#e astroc$tes in adlt transgenic mice. Ceron *5'<N*8?.

)?. Droplic B, Masters %L 1)'?<4 %ltre of mose brain capillar$ endothelial

cell lines that e>press factor FIII, gamma-gltam$l transpeptidase, and form

nctional comple>es in #itro. In Fitro %ell De# Biol *5<<=N<?).

)'. +hrlich 3 1)??=4 Das saerstoff-bedrnfniss des oraganisms5 eine

farbenanal$tische stdie. Berlin5 Hirschold. +l!aer M, Fada , Cesm

LC, K/on 7, ;ensen UB, &mir$Moghaddam M, "ro!iaer ;, Cielsen S

18884 Immnolocali:ation of &23' in li#er, epidid$mis, testis, spleen, and

brain. Biochem Bioph$s 6es %ommn <95)))?N))?.

14



8. Ga:endam ;, Go KG, #an anten &K 1)'<'4 %omposition of isolated edema

Oid in cold-indced brain edema. ; Cerosrg =)5<8N<<.

). Gilbert ;;, 3alseth ;+, %oates 6K, Malott D 1)'?*4 %erebral edema

associated /ith meningiomas. Cerosrger$ )5=''N98=.

. Goldman %K, Bharara S, 3almer %&, Fite! ;, 7sai ;%, eiss HL, Gillespie

G 1)''<4 Brain edema in meningiomas is associated /ith increased

#asclar endothelial gro/th factor e>pression. Cerosrger$ (85)9'N)<<.

*. Groger U, Hber 3, 6elen H; 1)''(4 "ormation and resoltion of hman

peritmoral brain edema. &cta Cerochir Sppl 1ien4 985 *<*N*<(.

(. Groothis D6, Lapin GD, Friesendorp ";, Mi!hael M&, 3atla! %S 1)'')4 &

method to 0antitati#el$ measre transcapillar$ transport of iodinated

componds in canine brain tmors /ith compted tomograph$. ; %ereb

Blood "lo/ Metab ))5'*'N'(?.

=. Has!ins ;, G L, ittchen +S, Hibbard ;, Ste#enson B6 1)''?4 E-*, ano#el member of the M&GUK protein famil$ fond at the tight nction,

interacts /ith E-) and occldin. ; %ell Biol )()5)''N8?.

9. Ha$ashi , Comra M, amagishi S, Harada S, amashita ;, amamoto H

1)''<4 Indction of #arios blood-brain barrier properties in non-neral

endothelial cells b$ close apposition to cocltred astroc$tes. Glia )'5)*N

9.

<. Hellstrom M, Gerhardt H, Kalen M, Li Q, +ri!sson U, olbrg H,

Betsholt: % 188)4 Lac! of peric$tes leads to endothelial h$perplasia and

abnormal #asclar morphogenesis. ; %ell Biol )=*5=(*N ==*.

?. Hellstrom M, Kalen M, Lindahl 3, &bramsson &, Betsholt: % 1)'''4 6oleof 3DG"-B and 3DG"6-beta in recritment of #asclar smooth mscle

cells and peric$tes dring embr$onic blood #essel formation in the mose.

De#elopment )95*8(<N*8==.

'. Hber ;D, +gleton 6D, Da#is 73 188)4 Moleclar ph$siolog$ and

pathoph$siolog$ of tight nctions in the blood-brain barrier. 7rends

Cerosci (5<)'N<=.

*8. Ito U, 6elen H;, 7omita H, I!eda ;, Saito ;, Maehara 7 1)''84 & compted

tomograph$ std$ on formation, propagation, and resoltion of edema Oid

in metastatic brain tmors. &d# Cerol =5 (='N(9?.

*). ;an:er 6%, 6aff M% 1)'?<4 &stroc$tes indce blood-brain barrier properties

in endothelial cells. Catre *=5=*N=<.

*. ;elsma 6, Bc$ 3% 1)'9<4 7he treatment of glioblastoma mltiforme of the

brain. ; Cerosrg <5*??N(88. ;iang G, Martin 7&, Matsmoto K,

Ca!amra 7, Mansel 6+ 1)'''4 Hepatoc$te gro/th factorscatter factor

decreases the e>pression of occldin and transendothelial resistance 17+64

and increases paracelllar permeabilit$ in hman #asclar endothelial cells.

; %ell 3h$siol )?)5*)'N*'.

15



**. Kale G, Caren &3, Sheth 3, 6ao 6K 188*4 7$rosine phosphor$lation of

occldin attenates its interactions /ith E-), E-, and E-*. Biochem

Bioph$s 6es %ommn *85*(N*'.

*(. Klat:o I 1)''(4 +#oltion of brain edema concepts. &cta Cerochir Sppl

1ien4 985*N9.

*=. Lafente ;F, &dan B, &l!i:a K, Garibi ;M, 6ossi M, %r:-Sanche: ""

1)'''4 +>pression of #asclar endothelial gro/th factor 1F+G"4 and

platelet-deri#ed gro/th factor receptor-beta 13DG"6-beta4 in hman

gliomas. ; Mol Cerosci )*5)<<N)?=.

*9. Lams:s K, Laterra ;, estphal M, 6osen +M 1)'''4 Scatter factor

hepatoc$te gro/th factor 1S"HG"4 content and fnction in hman gliomas.

Int ; De# Cerosci )<5=)<N=*8. Lehmen!hler &, S$!o#a +, S#oboda ;,

illes K, Cicholson % 1)''*4 +>tracelllar space parameters in the rat

neocorte> and sbcortical /hite matter dring postnatal de#elopment

determined b$ diffsion anal$sis. Ceroscience ==5**'N*=).

*<. Liebner S, "ischmann &, 6ascher G, Dffner ", Grote +H, Kalbacher H,

olbrg H 18884 %ladin-) and cladin-= e>pression and tight nction

morpholog$ are altered in blood #essels of hman glioblastoma mltiforme.

&cta Ceropathol 1Berl4 )885**N**).

*?. Long DM 1)'<'4 %apillar$ ltrastrctre in hman metastatic brain tmors.

; Cerosrg =)5=*N=?.

*'. Ld/ig H%, &h!a#an-Shigari 6, 6asch S, Schalloc! K, 2entin %, iegler

D, Boc!ermann F, Mar!a!is + 1888a4 Eedema e>tension in cerebral

metastasis and correlation /ith the e>pression of nitric o>ide s$nthaseiso:$mes 1CES INIII4. &nticancer 6es 85*8=N*)8.

(8. Ld/ig H%, "ei:-+rfan I, Boc!ermann F, Behn!e-Mrsch ;, Schalloc! K,

Mar!a!is + 1888b4 +>pression of nitric o>ide s$nthase iso:$mes 1CES IN

III4 b$ immnohistochemistr$ and DC& in sit h$bridi:ation5 correlation

/ith macrophage presence, #asclar endothelial gro/th factor 1F+G"4 and

oedema #olmetric data in 8 glioblastomas. &nticancer 6es 85''N*8(.

(). Ma 7, ang B, Gillespie &, %arlson +;, +pstein %;, Fer!man &S 1)''<4

Generation and phenot$pe of a transgenic !noc!ot mose lac!ing the

mercrial-insensiti#e /ater channel a0aporin-(. ; %lin In#est )885'=<N'9.

(. Manle$ G7, "imra M, Ma 7, Coshita C, "ili: ", Bollen &, %han 3,Fer!man &S 18884 &0aporin-( deletion in mice redces brain edema after

acte /ater into>ication and ischemic stro!e. Cat Med 95)='N)9*.

(*. Manle$ G7, Binder DK, 3apadopolos M%, Fer!man &S 188(4 Ce/

insights into /ater transport and edema in the central ner#os s$stem from

phenot$pe anal$sis of a0aporin-( nll mice. Ceroscience )'5'?*N'').

((. Marmaro &, Hoch/ald G, Ca!amra 7, 7ana!a K, ea#er ;, Dnbar ;

1)''(4 Brain edema resoltion b$ %S" path/a$s and brain #asclatre in

cats. &m ; 3h$siol 9<5H=)(N=8.

16



(=. Meinild &K, Klaer!e D&, ethen 7 1)''?4 Bidirectional /ater O>es and

speciPcit$ for small h$drophilic molecles in a0aporins 8N=. ; Biol %hem

<*5*((9N*(=).

(9. Cielsen S, Cagelhs +&, &mir$-Moghaddam M, Bor0e %, &gre 3,

Ettersen E3 1)''<4 Speciali:ed membrane domains for /ater transport inglial cells5 high-resoltion immnogold c$tochemistr$ of a0aporin-( in rat

brain. ; Cerosci )<5)<)N)?8.

(<. Cir I, Le#anon D, Iosile#s!$ G 1)'?'4 3ermeabilit$ of blood #essels in

e>perimental gliomas5 pta!e of ''m7c-glcoheptonate and alteration in

blood-brain barrier as determined b$ c$tochemistr$ and electron

microscop$. Cerosrger$ =5=*N=*).

(?. Eshio K, Binder DK, Bollen &, Fer!man &S, Berger MS, Manle$ G7

188*a4 &0aporin-) e>pression in hman glial tmors sggests a potential

no#el therapetic target for tmor-associated edema. &cta Cerochir Sppl

?95(''N=8.

('. Eshio K, Song , Fer!man &S, Manle$ G7 188*b4 &0aporin-) deletion

redces osmotic /ater permeabilit$ and cerebrospinal Oid prodction. &cta

Cerochir Sppl ?95==N=?. 3ae! SH, Kim %, Kim , 3ar! I&, Kim

MS, Kim DG, ;ng H 1884 %orrelation of clinical and biological

parameters /ith peritmoral edema in meningioma. ; Cerooncol 985*=N

(=.

=8. 3apadopolos M%, Krishna S, Fer!man &S 1884 &0aporin /ater

channels and brain edema. Mt Sinai ; Med 9'5(N(?. 3apadopolos M%,

Manle$ G7, Krishna S, Fer!man &S 188(4 &0aporin-( facilitates

reabsorption of e>cess Oid in #asogenic brain edema. "&S+B ;, in press.

=). 3apadopolos M%, Saadon S, Da#ies D%, Bell B& 188)a4 +merging

moleclar mechanisms of brain tmor oedema. Br ; Cerosrg )=5)8)N

)8?.

=. 3apadopolos M%, Saadon S, oodro/ %;, Da#ies D%, %ostaMartins 3,

Moss 6", Krishna S, Bell B& 188)b4 Eccldin e>pression in micro#essels

of neoplastic and non-neoplastic hman brain. Ceropathol &ppl Cerobiol

<5*?(N*'=.

=*. 3istolesi S, "ontanini G, %amacci 7, De Ieso K, Boldrini L, Lpi G,

3adolecchia 6, 3ingitore 6, 3arenti G 1884 Meningioma-associated brain

oedema5 the role of angiogenic factors and pial blood sppl$. ; Cerooncol

985)='N)9(.

=(. 3late KH, Breier G, eich H&, Mennel HD, 6isa 1)''(4 Fasclar

endothelial gro/th factor and glioma angiogenesis5 coordinate indction of

F+G" receptors, distribtion of F+G" protein and possible in #i#o

reglator$ mechanisms. Int ; %ancer ='5=8N='.

==. 6ascher G, "ischmann &, Kroger S, Dffner ", Grote +H, olbrg H 1884

+>tracelllar matri> and the blood-brain barrier in glioblastoma mltiforme5

spatial segregation of tenascin and agrin. &cta Ceropathol 1Berl4 )8(5?=N

').

17



=9. 6ash ;+, asmra 7, Hdson %S, &gre 3, Cielsen S 1)''?4 Direct

immnogold labeling of a0aporin-( in s0are arra$s of astroc$te and

epend$moc$te plasma membranes in rat brain and spinal cord. 3roc Catl

&cad Sci US& '=5))'?)N))'?9. 6eese 7S, Karno#s!$ M; 1)'9<4 "ine

strctral locali:ation of a blood-brain barrier to e>ogenos pero>idase. ;%ell Biol *(58<N)<.

=<. 6elen H;, Graham 6, Spat: M, Klat:o I 1)'<<4 6ole of pressre gradients

and bl! Oo/ in d$namics of #asogenic brain edema. ; Cerosrg (95(N

*=.

=?. 6oitba! 7, S$!o#a + 1)'''4 Diffsion barriers e#o!ed in the rat corte> b$

reacti#e astrogliosis. Glia ?5(8N(?.

='. 6omero I&, 6ade/ic: K, ;bin +, Michel %%, Green/ood ;, %orad 3E,

&damson 3 188*4 %hanges in c$tos!eletal and tight nctional proteins

correlate /ith decreased permeabilit$ indced b$ de>amethasone in cltred

rat brain endothelial cells. Cerosci Lett *((5))N))9.

98. 6bin LL, Staddon ;M 1)'''4 7he cell biolog$ of the blood-brain barrier.

&nn 6e# Cerosci 5))N?.

9). Saadon S, 3apadopolos M%, Da#ies D%, Bell B&, Krishna S 188a4

Increased a0aporin ) /ater channel e>pression in hman brain tmors. Br

; %ancer ?<59)N9*.

9. Saadon S, 3apadopolos M%, Da#ies D%, Krishna S, Bell B& 188b4

&0aporin-( e>pression is increased in oedematos hman brain tmors. ;

Cerol Cerosrg 3s$chiatr$ <59N9=.

9*. Saadon S, 3apadopolos M%, Krishna S 188*4 ater transport becomesncopled from K siphoning in brain contsion, bacterial meningitis, and

brain tmors5 immnohistochemical case re#ie/. ; %lin 3athol =95'<N

'<=.

9(. Sage M6, ilson &;, Scroop 6 1)''?4 %ontrast media and the brain5 the

basis of %7 and M6 imaging enhancement. Ceroimag %lin Corth &m

?59'=N<8<.

9=. Seit: 6;, echsler 1)'?<4 Immnohistochemical demonstration of serm

proteins in hman cerebral gliomas. &cta Ceropathol 1Berl4 <*5)(=N)=.

99. Shibata S 1)'?'4 Ultrastrctre of capillar$ /alls in hman brain

tmors. &cta Ceropathol 1Berl4 <?5=9)N=<).9<. Shibata 7, Giaccia &;, Bro/n ;M 18884 De#elopment of a

h$po>iaresponsi#e #ector for tmor-speciPc gene therap$. Gene 7her

<5('*N('?.

9?. Smales %, +llis M, Bamber 6, Hssain C, Desmond H, Staddon ;M 188*4

Eccldin phosphor$lation5 identiPcation of an occldin !inase in brain and

cell e>tracts as %K. "+BS Lett =(=5)9)N )99.

9'. Soleno# +, atanabe H, Manle$ G7, Fer!man &S 188(4 Se#enfoldredced

osmotic /ater permeabilit$ in primar$ astroc$te cltres from &23-(-

dePcient mice, measred b$ a Oorescence 0enching method. &m ; 3h$siol

%ell 3h$siol ?95%(9N(*.

18



<8. Ste#enson B6, Siliciano ;D, Moose!er MS, Goodenogh D& 1)'?94

IdentiPcation of E-)5 a high moleclar /eight pol$peptide associated /ith

the tight nction 1:onla occldens4 in a #ariet$ of epithelia. ; %ell Biol

)8*5<==-<99.

<). Ste/art 3&, Ha$a!a/a K, Ha$a!a/a +, "arrell %L, Del Maestro 6" 1)'?=4& 0antitati#e std$ of blood-brain barrier permeabilit$ ltrastrctre in a

ne/ rat glioma model. &cta Ceropathol 1Berl4 9<5'9N)8.

<. Stol: DB, ;acobson BS 1)'')4 Macro- and micro#asclar endothelial cells

in #itro5 maintenance of biochemical heterogeneit$ despite loss of

ltrastrctral characteristics. In Fitro %ell De# Biol <&5 )9'N)?.

<*. 7hapar K, 6t!a ; ;r L+ 1)''=4 Brain edema, increased intracranial

pressre, #asclar effects and other epiphenomena of hman brain tmors.

In5 Brain tmors5 an enc$clopedic approach 1Ka$e &, La/s +, eds4, pp )9*N

)?'. +dinbrgh5 %hrchill Li#ingstone.

<(. Under/ood ;L, Mrph$ %G, %hen ;, "ranse-%arman L, ood I, +pstein

DL, &l#arado ;& 1)'''4 Glcocorticoids reglate transendothelial Oid Oo/

resistance and formation of intercelllar nctions. &m ; 3h$siol

<<5%**8N*(. <=. Fada , 3edersen M, "chtbaer +M, ert: K,

Stod!ilde-;orgensen H, Sl$o! +, Doc:i 7, Ceel$ ;D, &gre 3, "ro!iaer ;,

Cielsen S 1884 Dela$ed onset of brain edema and mislocali:ation of

a0aporin-( in d$strophin-nll transgenic mice. 3roc Catl &cad Sci US&

''5)*)*)N)*)*9.

<9. Fargo#a L, Homola &, amecni! ;, 7ich$ M, Benes F, S$!o#a + 188*4

Diffsion parameters of the e>tracelllar space in hman gliomas. Glia

(5<<N??.

<<. Fa: 6, Borges C, %r: %, &:e#edo I 1)''?4 %erebral edema associated /ith

meningiomas5 the role of peritmoral brain tisse. ; Cerooncol *95?=N

').

<?. Fenero ;L, Fi:ete ML, Machado &, %ano ; 188)4 &0aporins in the

central ner#os s$stem. 3rog Cerobiol 9*5*)N**9.

<'. Fer!man &S 1884 3h$siological importance of a0aporin /ater channels.

&nn Med *(5)'N88.

?8. Fest/eber D 1884 6eglation of endothelial cell contacts dring

le!oc$te e>tra#asation. %rr Epin %ell Biol )(5=?<N='*.?). Forbrodt &, Dobrogo/s!a DH 188*4 Moleclar anatom$ of intercelllar

nctions in brain endothelial and epithelial barriers5 M. %. 3apadopolos et

al. Ceroscience )' 188(4 )8))N)88)88 electron microscopist’s #ie/.

Brain 6es Brain 6es 6e# (5)N (.

?. ang , Dentler L, Borchardt 67 188)4 F+G" increases BM+%

monola$er permeabilit$ b$ affecting occldin e>pression and tight nction

assembl$. &m ; 3h$siol Heart %irc 3h$siol ?85 H(*(N((8.

?*. en H, Cagelhs +&, &mir$-Moghaddam M, &gre 3, Ettersen E3, Cielsen

S 1)'''4 Entogen$ of /ater transport in rat brain5 postnatal e>pression of

the a0aporin-( /ater channel. +r ; Cerosci ))5 '*=N'(=.

19



?(. olbrg H, Lippoldt & 1884 7ight nctions of the blood-brain barrier5

de#elopment, composition and reglation. Fascl 3harmacol *?5 **N**<.

?=. oshio!a H, Hama S, 7anigchi +, Sgi$ama K, &rita K, Kris K 1)'''4

3eritmoral brain edema associated /ith meningioma5 inOence of #asclar

endothelial gro/th factor e>pression and #asclar blood sppl$. %ancer ?=5'*9N'((.

?9. hang M, Elsson 1)''<4 Hematogenos metastases of the hman brain-

characteristics of peritmoral brain changes5 a re#ie/. ; Cerooncol *=5?)N

?'.

20

MEKANISME MOLEKUL EDEMA TUMOR OTAK.docx

Documents

Transcript of MEKANISME MOLEKUL EDEMA TUMOR OTAK.docx