III.GLUKONEOGENESIS

Glukoneogenesis adalah proses sintesis glukosa dari non-karbohidrat sumber.Titik awal glukoneogenesis adalah asam piruvat, meskipun asam oksaloasetat dan fosfatdihidroksiaseton juga menyediakan titik masuk. Asam laktat, beberapa asam amino dariprotein dan gliserol dari lemak dapat diubah menjadi glukosa.Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukankarbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesisberlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapatdibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melaluiserangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal darikatabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalamkeadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis.Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demialasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari prosesglikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinyadiperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.glukokinase 1.Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP fosfofruktokinase 2.Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP piruvatkinase. 3.Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATPEnzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvatkinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, makaproses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi tahap pertamaglukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim danorganel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malatsebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat(PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukandalam 4 langkah. Pertama, piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvatkarboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, padareaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya. Oksaloasetat direduksi menjadi malatoleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkatmengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat.Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP padareaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatasemengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yangdikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaanmetabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubahglukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamikaireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dandiubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi.Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATPtambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadigliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa,maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yangsama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harusberasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.Walaupun

lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Inisebagai akibat struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada manusiayaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasimenjadi asetil-KoA. Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat,tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2. Jadi, metabolisme asetil KoAtidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitaspembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melaluireaksi piruvat karboksilase.Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan olehkatabolisme asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalamidegradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melaluireaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandunganoksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalamprotein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.Pengaturan Glukoneogenesis Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosamelalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedualintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitasmetabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasadan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisisdiatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulindalam sirkulasi.Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi daricadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal inimengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karenaasam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadarasam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lainglukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanyamemegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegahpenggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvatkarboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwapiruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak danalanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantaraioleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan danpemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasidan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahanuntuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak danberkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkanfosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat danpenghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.