Makalah antikanker

download Makalah antikanker

of 20

  • date post

    12-Jul-2015
  • Category

    Documents

  • view

    1.655
  • download

    10

Embed Size (px)

Transcript of Makalah antikanker

  • Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas pada Indenoisoquinoline

    Topoisomerase I Inhibitor sebagai Agen Antikanker di Sel Karsinoma

    Manusia Jalur Renal SN12C

    Tugas Mata Kuliah Kimia Medisinal Oragnik 2

    Disusun Oleh

    Kelompok 3

    Andika Dewi R. 102210101032

    Lesti Eko P. 102210101033

    Siti Laily F. 102210101034

    Zulaikha Rachmi I. 102210101036

    Renysasi Maria U. 102210101037

    Rini Oktaviana 102210101038

    Arief Kurniawan 102210101040

    Nindya P. 102210101041

    David Irawan 102210101042

    Jessica Dwi P. 102210101045

    Lukmanto 102210101046

    Galuh R. 102210101047

    Egi Garcinia Z. 102210101048

    Annisa R. 102210101050

    Irwin Ulil H. 102210101051

    Fannia Inayati 102210101053

    Kun Rasyida 102210101054

    Hidayatul U. 102210101055

    Triodora H. 102210101056

    Dewi Gayatri W. 102210101057

    Rizqy Kiromin B. 102210101058

    Imandyah N. 102210101060

    BAGIAN KIMIA

    FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER

    2013

  • BAB I

    PENDAHULUAN

    Kanker ginjal merupakan satu dari 10 kanker yang paling sering terjadi di masyarakat

    Barat. Secara global, sekitar 270.000 kasus kanker ginjal setiap tahun dan 116.000 orang

    meninggal akibat penyakit tersebut. Renal cell carcinoma (RCC) menyumbang sekitar 90%

    dari semua kanker ginjal dan kejadian terus menimgkat.RCC lokal dapat disembuhkan dengan

    operasi, tetapi sepertiga dari pasien yang didiagnosis dengan metastasis RCC sulit untuk

    diobati, umumnya tahan terhadap radioterapi konvensional, kemoterapi dan terapi endokrin.

    Kelangsungan hidup rata-rata untuk pasien dengan metastasis RCC adalah 10-12 bulan.

    Meskipun sebagian kecil pasien dengan penyakit metastasis mendapat manfaat dari sitokin

    imunoterapi, kebutuhan masih besar untuk mengembangkan agen untuk karsinoma yang

    lebih efektif.

    Topoisomerase tipe I (Top1) adalah anggota dari keluarga enzim topoisomerase yang

    mengatasi masalah topologi terkait dengan DNA supercoiling selama berbagai proses seluler

    penting . Top 1 penting untuk transkripsi, replikasi dan rekombinasi DNA, serta remodeling

    kromatin, sehingga dapat menjadi target obat terapi antikanker yang menarik. Camptothecin,

    diisolasi dan diidentifikasi pada tahun 1966 sebagai inhibitor Top 1 pertama. Turunan

    Camptothecin, irinotecan dan topotecan disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA)

    memvalidasi Top1 sebagai target terapi untuk pengembangan obat antikanker. Top 1

    memberikan efek antikanker yang menjanjikan dalam pengobatan karsinoma sel ginjal.

    Misalnya, konsentrasi klinis yang relevan dari topotecan yang menginduksi apoptosis dalam

    barisan sel RCC bekerja lebih efektif daripada 5-FU. Selain itu, terapi kombinasi

    menggunakan topotecan dan survivin-spesifik siRNA bisa menunjukkan efek sinergis dan

    memberikan pendekatan yang menarik untuk pengobatan lanjutan Kanker ginjal. Dalam

    praktek klinis, penggunaan kombinasi baru dari irinotecan, cisplatin dan mitomycin (IPM

    kemoterapi) menghasilkan keringanan gejala pada mayoritas pasien dengan kanker ginjal

    yang menyebabkan kegagalan imunoterapi sitokin. Namun, derivatif camptothecin bukan

    merupakan molekul obat yang ideal. Terdapat masalah farmakokinetik, instabilitas karena

    pembukaan cincin lakton dan reversibilitas yang cepat dari kompleks pembelahan setelah

    penghapusan obat . Hal ini menunjukkan kebutuhan pengembangan noncamptothecin Top1

    inhibitor sebagai agen antikanker. Baru-baru ini, sejumlah analog dari indenoisoquinolines

    telah dilaporkan sebagai agen antikanker baru. Penghambat indenoisoquinoline Top1

    diperiksa untuk aktivitas antiproliferatif terhadap berbagai sel kanker. Hasil penelitian

  • menunjukkan bahwa noncamptothecin Top1 inhibitor bisa berpotensi untuk agen pengobatan

    berbagai kanker, termasuk kanker ginjal. Di antara berbagai derivat, dua indenoisoquinolines

    dipilih saat ini untuk pengembangan klinis adalah NCI: NSC 725.776 dan NSC 724.998.

    Keduanya memberikan aktivitas antiproliferatif dalam konsentrasi submicromolar dalam

    kultur sel kanker manusia.

    Teknik hubungan kuantitatif struktur-aktivitas Tiga-dimensi (3D-HKSA/QSAR)

    termasuk comparative molecular field analysis (CoMFA) dan comparative similarity indices

    analysis (CoMSIA) merupakan metode desain obat berbasis ligan yang digunakan untuk

    mengkorelasikan diskripsi sifat fisikokimia dari serangkaian senyawa terkait untuk diketahui

    aktivitas molekul atau molekul nilai properti. Teknik-teknik komputasi memasukkan

    informasi 3D untuk ligan dan telah terbukti sangat membantu dalam desain inhibitor baru dan

    lebih kuat. Penerapan metodologi QSAR ke derifat indenoisoquinoline belum dilaporkan.

    Model HKSA memberikan hasil yang memuaskan pada 48 indenoisoquinoline inhibitor

    topoisomerase I untuk aktivitas anti karsinoma sel ginjal dan menjadi dasar yang kokoh untuk

    masa depan terhadap desain agen yang lebih aktif.

  • BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    Kanker merupakan kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel sel yang tumbuh

    secara terus menerus, tidak terbatas, tidak terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan

    tidak berfungsi fisiologis. Kanker terjadi karena timbul dan berkembang biaknya jaringan

    sekitarnya (infiltratif) sambil merusaknya (dekstrutif), dapat menyebar kebagian lain tubuh,

    dan umumnya fatal jika dibiarkan.

    Pertumbuhan sel sel kanker akan menyebabkan jaringan menjadi besar dan disebut

    sebagai tumor. Tumor merupakan istilah yang dipakai untuk semua bentuk pembengkakan

    atau benjolan dalam tubuh. Sel sel kanker yang tumbuh cepat dan menyebar melalui

    pembuluh darah dan pembuluh getah bening. Penjalarannya kejaringan lain disebut sebagai

    metastasis. Kanker mempunyai karakteristik yang berbeda beda. Ada yang tumbuh secara

    cepat, ada yang tumbuh tidak terlalu cepat.

    CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis) merupakan salah satu

    deskriptor 3D-QSAR yang lebih baru. CoMSIA dikembangkan di BASF Ludwigshafen,

    Jerman oleh Klebe dkk. Tehnik ini paling sering digunakan untuk menemukan parameter-

    parameter umum yang penting dalam pengikatannya dengan reseptor biologis yang relevan.

    Dalam CoMSIA, baik parameter sterik maupun elektronik, ikatan donor hidrogen, ikatan

    akseptor hidrogen dan parameter hidrofobik perlu dipertimbangkan.

    CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) atau perbandingan medan molekuler

    merupakan metode 3D-QSAR. Analisis 3D-QSAR dikembangkan sebagai antisipasi

    permasalahan yg terdapat pada metode LFER Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer

    yang memiliki kuantitas sifat fisika kimia sama, namun aktifitasnya berbeda. Efek stereokimia

    memegang peranan penting disini. Melalui CoMFA dapat dilakukan perhitungan atau analisis

    terhadap parameter-parameter 3D-QSAR yang meliputi : panjang ikatan, pasangan ikatan, dan

    energi eksitasi. CoMFA menggunakan tehnik hubungan kuantitatif antara aktifitas biologis

    dari sekelompok senyawa deret homolog dengan sifat tiga dimensinya yang berkaitan dengan

    sifat elektronik dan sterik. Struktur eletronik dari suatu molekul dapat memberi gambaran dari

    sifat molekul tersebut, mengingat elektron-elektron pada atom dalam suatu molekul

    berpengaruh terhadap interaksi antara obat dengan reseptor. Dalam metode CoMFA, efek

    sterik, elektrostatik, luas permukaan, hidrofobisitas dan ikatan hidrogen dari molekul

    dihubungkan pada deskripsi molekuler spesifik. Selain berkaitan dengan nilai sterik dan

    elektronik, CoMFA juga dilengkapi dengan nilai ClogP yaitu parameter hidrofobik dari ligan.

    Dalam analisis CoMFA, ligan ditempatkan dalam struktur 3D kemudian parameter sterik dan

  • elektrostatik dari berbagai grid points dihitung. Biasanya bagian matriks dianalisis dengan

    metode PLS (Partial Least Squares).

  • BAB III

    PEMBAHASAN

    3.1 Analisis CoMFA

    Senyawa 20, salah satu molekul yang paling aktif, terpilih sebagai template dan

    isoquinoline sebagai struktur umum untuk keselarasan (Gambar 1). Model CoMFA

    memberikan cross-validasi nilai q2

    0,602 dengan 5 komponen, nilai r2 0.925 dan nilai F-test

    66,709. Daerah fokus menghasilkan model CoMFA yang baik ditunjukkan dengan

    peningkatan yang signifikan yaitu 0,602-0,659 untuk validitas internal, 0,632-0,680 untuk

    kelompok lintas-validasi, 0,790-0,826 untuk Uji aktivitas prediksi set, dan 0,925-0,949 untuk

    non-validasi r2( Tabel 1). Gambar 2 menunjukkan Bidang CoMFA untuk molekul 20 sebelum

    dan sesudah daerah fokus. Nilai aktivitas diprediksi untuk test set berada dalam rentang yang

    baik dengan nilai-nilai eksperimental (Gambar 3) dan r2

    pred nilai 0,826 lanjut menegaskan

    realibility dan akurasi model. Kontribusi medan elektrostatik dan sterik dengan model akhir

    adalah 58,7% dan 41,3%.

    Gambar 1. Keselarasan molekular derivat indenoisoquinololine

  • Tabel 1. Kesimpulan statistika model terbaik dari CoMFA dan CoMSIA

    Gambar 2. Daerah fokus. Perhitungan daerah CoMFA ditampilkan untuk senyawa 20 sebelum

    (bawah) dan setelah (atas). Bidang sterik (Kiri): bidang hijau menunjukkan bulk sterik yang disukai,

    bidang kuning mengindikasikan bulk sterik yang tidak disukai. Bidang Electrostatic (Kanan): bidang

    Biru mengindikasikan kelompok elektropositif yang disukai, bidang merah menunjukkan kelompok

    elektronegatif yang disukai