ANTIKANKER

• Tumor adalah sel atau jaringan dgn pertumbuhan abnormal dan tidak terkendali

• Tumor jinak = benign, tumor ganas=malignant = kanker

• Di negara industri sekitar satu dari lima orang meninggal karena tumor ganas, dengan demikian kanker menjadi penyebab kematian yang paling utama.

• Tanda-tanda keganasan suatu tumor adalah pertumbuhan yang menginfiltrasi, mendestruksi atau merusak, dan bermetastasis

• Menginfiltrasi, tidak terbatas hanya pada jaringan melainkan akan masuk ke dalam organ dan pembuluh (infiltrasi)

• Merusak/destruksi, pd pertumbuhannya sel tumor akan merusak jaringan asalnya

• Membentuk metastasis, pada bagian tubuh yang lain sel tumor akan membentuk sel anak (metastasis)

Perbandingan antara tumor dgn kanker Benign Malignant

Pertumbuhan Perluasan pd satu lokasi, lambat, tdk teratur, dpt berhenti

Invasif, cepat, jarang yg berhenti

Penyebaran Terbatas pd jaringan asal, tdk invasif, tidak metastasis

Tidak terbatas, invasif, metastasis

Struktur Mitosis rendah Frekuensi mitosis tinggi, menyimpang dari normal

Gambaran klinik Malfungsi tdk signifikan Pergantian jaringan lebih ekstensif, menyebabkan malfungsi organ vital, prognosis buruk, fatal

Pola sebaran kanker pd berbagai organ

Asal Invasi/infiltrasi dari Metastasis ke

Distribusi umum Jaringan lokal Hati dan paru-paru

Ginjal Vena renal Nodus limfe regional, tulang, hati, otak

Usus besar Jaringan lokal Nodus limfe regional, hati

Paru-paru Jaringan toraks Nodus limfe servikal, hati, kelenjar adrenal, tulang, otak

Kelenjar mamae Lapisan atas kulit, lapisan bawah otot

Nodus limfe aksilar, paru-paru, hati, tulang

Orofaring Kepala, leher Nodus limfa servikal

Prostat Nodus limfe lokal Tulang

Kulit Sel basal Nodus limfe (squamosa)

Tiroid Nodus limfe lokal Nodus limfe servikal, tulang, paru-paru

Nomenklatur dan klasifikasi neoplasma berdasarkan jaringan asal

Jaringan Benigna Maligna Jaringan penghubung atau otota.Pembuluh darahb.Tulangc.Kartilagod.Fibrouse.Pembuluh limfef.Otot skeletg.Otot polos

Angioma OsteomaChondromaFibroma LimfangiomaRhabdomyomaLeiomyoma

AngiosarkomaOsteosarkomaChondrosarkomaFibrosarkomaLimfangiosarkomaRhabdomyosarkomaLeiomyosarkoma

Epitela.glandular/parenkimalb.Permukaan

AdenomaPapiloma

AdenokarsinomaKarsinoma

Sistem hematopoietika. jar.limforetikularb. Sumsum tulang

Limfoma jinak Limfosarkoma, Hodgkin diseaseLeukemia, multiple myeloma

Pencetus kanker

• Penyebab endogen, adanya disposisi bawaan, terganggunya fungsi imun, juga hormon (estrogen pada kanker payudara dan testosteron pada kanker prostat)

• Penyebab eksogen, yaitu sinar pengionisasi, karsinogen kimia (pembakaran kendaraan, industri, asap panggangan, asap rokok), aflatoksin (dari Aspergillus flavus), infeksi virus (virus onkogen)

Aspergillus flavus

Hidrokarbon polisiklik aromatic

Asap rokok

Infeksi virus

Karakteristik • Perubahan mekanisme kontrol proliferatif dan

diferensiasi• Abnormalitas kromosom • Proliferasi : berkembang menjadi tumor lokal

yang menekan struktur normal dan mengganggu struktur-struktur sel di dekatnya.

• Terdapat sel stem tumor : pertumbuhan cepat, pembelahan berulang kali.

• Ciri stem sel : dapat berproliferasi dan bermigrasi ke organ-organ (metastasis).

Karakteristik

Catatan : • infiltrasi : menyerang jaringan di sekitarnya

(lokal)• metastasis : menyebar ke aliran darah, limfe.• Klonogenik : kemampuan membentuk koloni• Kromsom abnormal : merefleksikan

ketidakstabilan genetiknya, dapat membentuk subklon-subklon spesifik yang mampu hidup di lingkungan multiselular inang

Metastasis

Mengapa terasa sakit

• Metastatik• Menyerang struktur-struktur selular di

sekitarnya• Merusak komponen selular• Abnormalitas pada jalur-jalur metabolic (pada

perkembangannya) • Menekan organ vital (missal: di paru-paru

menekan alveoli)

Terapi kanker

• Operasi• Penyinaran/radiasi, operasi dan penyinaran

merupakan terapi yang merusak dimana sel yang sehat akan ikut dibuang atau disinari.

• Khemoterapeutika, yang digunakan saat ini adalah sitostatika yang bekerja memusnahkan atau merusak sel tumor. Umumnya bekerja kurang spesifik sehingga dpt menimbulkan kerusakan pada sel yang sehat.

Terapi • Operasi• Radiasi (langsung ke sel kanker)• Lokal : Operasi dan radiasi efektif sebelum

metastasis• Masalah : kita baru merasakan jika sudah

metastasis• Diagnosis dini meningkatan efektivitas

pengobatan (deteksi parameter lab utk kanker)• Kombinasi operasi – radiasi –khemoterapi :

paling baik

Antikanker

Toksisitas selektif sulit dicapai karena :• Siklus sel kanker = sel normal; hanya berbeda

dalam kecepatan• Antikanker ditujukan untuk sel dengan fraksi

pertumbuhan besar (proliferasi dan diferensiasi tinggi); tidak peka untuk sel kanker yang fraksi pertumbuhannya kecil.

• Sebagian besar antineoplastik lebih efektif membunuh sel yang sedang berkembang dalam siklus selnya daripada sel yang berada pada fase istirahat (fase G0).

• Selain sel tumor, sel tubuh lain yang memiliki kecepatan proliferasi tinggi akan dipengaruhi oleh antitumor, seperti folikel rambut, sumsum tulang, dan epitel intestin. Hal ini berhubungan dengan efek samping yang timbul dalam pemakaian antitumor.

• Sel tumor/sel kanker diyakini sebagian besar akan dibunuh oleh antitumor melalui mekanisme apoptosis –proses penghancuran sel yang terprogram dan tergantung energi- daripada mekanisme nekrosis.

• Tipe tumor hematologi (non-solid) yang berkembang cepat seperti leukemia dan limfoma adalah tipe yang paling responsif terhadap pengobatan antitumor daripada tumor solid yang berkembang lambat seperti sarkoma dan karsinoma.

Aktif :G 1 = pertumbuhan sel ; sintesis RNA ; sintesis proteinS = sintesis DNAG 2 = sintesis protein, persiapan untuk mitosisM = Mitosis

Istirahat : G 0 = sel tidak membelah

Siklus sel

• Sel bersifat dorman pada fase istirahat (fase G0).

• Stimulus tertentu akan menyebabkan siklus sel berubah ke fase G1 (sintesis pra-DNA) dimana akan dibentuk prekursor DNA.

• Sintesis DNA terjadi pada fase S yang diikuti oleh sintesis premitosis dan pembentukan struktur pada fase G2.

• Mitosis terjadi pada fase M dimana terbentuk dua sel yang akan melanjutkan siklus sel kembali ke fase G1 atau menuju fase istirahat G0.

• Fraksi yang tumbuh (Growth fraction) adalah total sel pada fase pertumbuhan (G1, S, G2, M) dibandingkan terhadap total sel (G1, S, G2, M , dan G0).

• Dari keseluruhan sel yang ada, hanya sebagian sel ada dalam siklus pembelahan ini, sisanya ada dalam fase 0 (keadaan istirahat).

klasifikasi sitostatika berdasar kerja pd siklus sel

• Sitostatika yang bekerja spesifik terhadap fase tertentu. Contoh : antimetabolit, antibiotik peptida (bleomisin), alkaloid podofilin (etoposid, teniposid), alkaloid tanaman (vinblastin, vinkristin, paklitaksel)

• Sitostatika yang tak spesifik terhadap fase, artinya bekerja pada keseluruhan siklus sel. Contoh : alkilator (siklofosfamid), antibiotik (daktinomisin), nitrosourea (metilCCNU)

Kerja anti kanker pada siklus sel

Hormon steroid

Anti metabolit

antibiotik

Vinkristinvinblastin

Penggolongan antikankerGolongan Contoh obat

Inhibitor mitosis Vinkristin, vinblastin, etoposid, teniposid

Agen pengalkilasi Siklofosfamid, busulfan, dakarbazin, tiotepa

Antimetabolit Fluorourasil, metotreksat, sitarabin, merkaptopurin, tioguanin

Antibiotika Aktinomisin, aklarubisin, daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, bleomisin

Hormon dan antagonis hormon Estradiol, tamoksifen

Sitostatika lain Asparaginase, prokarbazin, hidroksiurea

Isotop radioaktif Au198, P32, I131

Inhibitor mitosis

• Mekanisme kerja : pada tahap metafase menghambat terbentuknya kumparan pembelahan sehingga terjadi inti poliploida, atau menghambat ikatan dgn tubulin.

• Vinblastin dan vindesin merusak sumsum tulang,sedangkan vinkristin terbatas penggunaannya pd dosis tinggi karena ada kerja neurotoksik (neuropati perifer)

Agen pengalkilasi

Mekanisme umum kerja obat : Golongan pengalkilasi bekerja dengan berikatan secara kovalen dengan gugus nukleofilik pada bagian-bagian sel seperti DNA secara non-spesifik.

Alkilasi DNA dalam inti barangkali merupakan interaksi utama yang dapat membunuh sel.

Obat-obat ini juga dapat bereaksi dengan gugus sulfhidril, amino, hidroksil, karboksil, dan fosfat dari nukleofil sel lain.

Antimetabolit Mekanisme kerja umum : Antimetabolit secara struktural

berhubungan dengan komponen sel normal. Antimetabolit mengganggu ketersediaan prekursor nukleotida purin dan pirimidin normal dengan menginhibisi sintesis atau berkompetisi dengan nukleotida tersebut dalam sintesis DNA dan RNA sehingga menghambat metabolisme dan pertumbuhan sel.

Efek sitotoksik maksimal dari antimetabolit adalah spesifik pada fase S.

Antimetabolit akan menyerang semua sel dengan tingkat proliferasi tinggi sehingga antimetabolit ini amat toksik dan penggunaannya dibatasi.

Antibiotik Antrasiklin mempengaruhi sintesis DNA maupun

RNA, menyebabkan pemutusan untai tunggal dan ganda DNA, yang kemungkinan diakibatkan oleh adanya pembentukan radikal bebas.

Antrasiklin juga mengubah fungsi membran sel menyebabkan kerja antitumor dan kerja merusak jantung/kardiotoksik.

Epirubisin sifat kardiotoksiknya lebih kecil daripada doksorubisin

Hormon dan antagonis hormon Hormon dan antagonis hormon bukan sitostatika

dalam arti sesungguhnya, walaupun demikian dapat digunakan dengan sangat berhasil pada tumor yang pertumbuhannya bergantung pada adanya hormon. Ini berlaku dalam presentase tinggi pada karsinoma prostat, payudara dan korpus uterus.

Estrogen digunakan pada kanker prostat, antiestrogen digunakan pada karsinoma payudara yang bermetastatis atau tak dapat dioperasi, antiandrogen digunakan pada kanker prostat lanjut.

Isotop radioaktif

• Terapi tumor ganas dengan isotop radioaktif merupakan varian dari terapi sinar biasa. Di sini jaringan bukan disinari dari luar akan tetapi sumber penyinaran dimasukan ke dalam tubuh. Kerja maupun efek samping yang timbul sama seperti setelah penyinaran Rontgen, akan tetapi pada kasus-kasus tertentu, dengan radioisotop akan dapat dilakukan penyinaran dengan lebih terarah.

Antikanker

Tujuan pengembangan anti kanker • Induser diferensiasi• Antimetastatik• Agent hipoksik• Radiosensitizing / radio proteksi• Pemodifikasi respon biologi

Induser diferensiasi

Tujuan :• tetap dalam bentuk tahap akhirnya; supaya

tidak berpotensi untuk proliferasi.• Matang menjadi sel utuh tapi tidak

berproliferasi • Sifat kankernya hilang

Anti metastatik

Tujuan :• Mengubah sifat-sifat permukaan sel-sel ganas

sehingga menghambat invasifnya ke sel-sel yang baru

Agent hipoksik

• Hipoksik terhadap stem sel• Tujuan : membuat stem sel mengalami

defisiensi O2

Radiosensitizing / radio proteksi

• Bersifat radioproteksi• Tujuan : meningkatkan

efektivitas radioterapi

Memodifikasi respon imun

• Misalnya interferon, sel NK

Efek samping anti kanker

Menyerang sel-sel yang proliferasinya tinggi,misalnya

• sumsum tulang : menimbulkan gangguan pembentukan sel darah, pertahanan tubuh menurun)

• saluran cerna ; menyebabkan diare, ulserasi, mual, muntah

• folikel rambut : menyebabkan rambut rontok

Prinsip terapi

• Dosis tinggi tapi bertahap (memberikan kesempatan recovery pada sumsum)

• Proteksi sel normal• Kombinasi khemoterapi (mekanisme kerja

berbeda) ; agar efek maksimum dan mengurangi toksisitas

Pengobatan baik dan efektif jika :• Sel-sel tumor menurun• Manifestasi menurun