Lembar Tugas Mandiri Pemicu 3 Modul GastrointestinalPatofisiologi Dispepsia, kembung dan bersendawa

Melissa Lenardi, 0906508296

I. PendahuluanKarsinoma hepatocellular (HCC) merupakan tumor ganas hati priimer yang berasal dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma fibrilamelar dan hepatomblastoma. Tumor ganas hati lainnya, kolangiokarsinoma dan sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel bilier, sedangkan angiosarkoma dan leioniosarkoma berasal dari mesenkim hati. Dari seluruh tumor ganas ati yang pernah didiagnosis, 85% merupakan HCC, 10% merupakan kolangiokarsinoma, dan 5% adalah jenis lainnya. Dalam dasawarsa terakhir, terjadi perkembangn yang cukup berarti menyangkut HCC, antara lain perkembangan modalitas terapi yang memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya perbaikan pada kualitas hidup pasien.

Tumor jinak pada hati dapat digolongkan menjadi hemangioma, kosta biliaris (simple, dilatasi koongenital, koledokal), Focal Nodular Hiperplasia, Nodular regenerative hiperplasia, tumorduktus biliaris, hapatic adenoma. Sedangkan tumor hanas pada hati disebut hepatocellular carcinoma, bersama-sama dengan jarsinoma fibrolamellar dan hepatoblastoma, kolangiokarsinoma, angiosarkoma, embryonal sarcoma, dimana dapat berkembang menjadi tumor metastatik.

II. IsiHepatomaMasa pada hati dapat menjadi poin perhatian karena berbagai penyebab. Pada mulanya, akan timbul gejala penuh pada bagian epigastrik dan perasaan tidak nyaman., maupun berdasarkan hasil oemeriksaan fisik rutin dmaupun ketidaksengajaan penemuan pada uji radiologi untuk indikasi lain. Hiperplasia nodular bukan neoplasma.

Nodular hiperplasiaNodul hiperplasia soliter maupun multipel ditemukan pada hati yang belum mengalami sirosis. Nodular hiperplasia digolongkan menjadi 2, yaitu focal nodular hyperplasia dan nodular regenetative hyperplasia. Penyebab utama nodular hyperplasia adalah perubahan pada suplai darah hepatik, dikarenakan hilangnya radiks vena porta, sehingga menyebabkan peningkatan suplai darah arteri.

Focal nodular hyperplasia, menunjukkan gambaran nodul berbatas tegas namun tidak berkapsul, dengan ukuran bervariasi hingga beberapa sentimeter. Biasanya massa hati ini muncul secara sponta pada usia dewasa pertengahan. Gambaran lesi terlihat lebih terang dibandingkan hati di sekitarnya, hingga berwarna kekuningan. Pada bagian tengahnya, terbentuk scar dan disertai lesi vaskular. Penggunaan hormon anabolik berkepanjangan atau pengunaan kontrasepsi berkepanjangan dapat meningkatkan risiko timbulnya kelainan ini. Pasien dengan FNH biasanya tidak dilakukan tindakan, atau mungkin dilakukan reseksi.

Nodular regenerative hyperplasia, hampir semua sel hati bertransformasi menadi nodul seperti bola, tanpa terjadinya fibrosis. Secara mikroskopis, terlihat gambaran hepatosit yang membengkak dikelilingi oleh hepatosit atrofi. Regenerasi nodular hiperplasia ini dapat berujung pada hipertensi portal

1

dan terjadinya berhubungan dengan perubahan aliran darah intrahepatik, transplantasi organ, transplantasi sumsum tulang belakang, dan vaskulitis. Juga terjadi pada pasien dengan HIV

Gambar 1. Focal nodular hiperplasia. meninilam scar pada daerah pusat, dengan gambaean mikroskopis scar fibrosa, denga arteri hepatik dan elemen saluran empedu disertai inflamasi kronis, disertai penampakan parenkim hati, dengan hampit

tidak adanya lempeng arsitektur sinusoid normal

Neoplasma JinakHemangioma

Hepatic hemangioma merupakan tumor jinak pembuluh darah yang paling sering ditemukan. Terjadi baik pada laki-laki maupun pada wanita, lebih sering didiagnosis pada pasien lanjut usia. Hemangioma

jarang ditemukan pada infant, jika ditemukan akan disertai dengan gagal jantung. Pada pemeriksaan, didapatkan massa hati (kecil maupun besar, namun biasanya <2cm) berwarna biru-kemerahan, berkapsul. Pada pemeriksaan mikroskopis akan memberi gambaran pembuluh darah membesar di dasar jaringan ikat. Hasil pemeriksaan laboratorium akan menunjukkan hasil normal. Anak dengan hemangioma dapat dilakukan reseksi jika memungkinkan, namun jarang dilakukan pada pasien hemangioma dewasa.

Hepatic AdenomaHepatic adenoma atau adenoma sel hati merupakan kepatosit yang berkembang menjadi neoplasma jinak. Lebih sering terjadi pada wanita dengan konsumsi kontrasepsi oral, dan tumor menghilang dengan penghentian konsumsi kontrasepsi oral. Hepatic adenoma memberikan tiga gambaran klinis: (1) sebagai masa intrahepatik yang sering salah diagnosis dengan karsinoma hepatoseluler; (2) sering terjadi ruptur kapsul, terutama pada masa kehamilan akibat stimulasi estrogen yang dapat membahayakan bila terjadi intraperitoneal hemoragik; (3) sering berkembang menjadi kanker, bila terjadi pada pasien dengan gangguan penyimpanan glikogen.

Hepatic adenoma memberi gambaran nodul pucat, kekuningan atau berwarna empedu, biasanya berkapsul, dengan ukuran bervariasi hingga 30cm. Biasanya single, namun pernah ditemukan

2

yang multipel. Gambaran mikroskopis seperti jeratan hepatositt, dengan suplai arterial vaskularoisasi, tanpa traktus portal.

Gambar 2. Liver Cell adenoma. menunjukkan masa pedulous, dan gambaran mikroskopis, dengan suplai arterial vaskular, tanpa jalur portal

Tumor ganasTumor ganas pada hati dapat merupakan kanker primer maupun metastasik. Kebanyakan kanker primet berasal dari hepatosit, disebut HCC (Hepatocelluler carcinoma). Bila berasal dari saluran empedu, disebut cholangiocarcinoma. Dapat juga ditemukan angioma (seperti angioma di tempat lain), dan hepatoblastoma. Tumkor pada hati sering terjadi, akibat paparan vinil klorida, arsen, dan thorotrast.

HepatoblastomaHepatoblastoma merupakan tumor yang sering terjadi pada anak. Hepatoblastoma memiliki dua variasi anatomis:

Tipe epitelial; terbentuk dari sel poligonal pada janin, maupun sel embrional yang lebih kecil, membentuk asinus, tabung, maupun papiler

Tipe campuran epitelial dan mesenkimal, terdapat foci (fokus) mesenkim yang berdiferensiasi, sehingga ditemukan gambaran mesenkim, osteoid, kartilago, otot rangka

Hepatoblastoma terjadi akibat aktivasi WNT/β-catenin signaling pathway. Dapat juga diakibatkan defek kromosom, FOXG1 (regulator jalur TGF-β). Hepatoma juga berhubungan dengan riwayat sindrom adenomatoda poliposis dam sindrom Beckwith-Wiedmann). Hepatoblastoma diterapi dengan kemoterapi maupun reseksi total, dengan prognosis yang cukup baik (sekitar 80%).

3

Kolangiokarsinoma (CCA)

Angka kejadian sama antara pria maupun wanita, dan lebih sering terjadi pada dewasa tua, tanpa sirosis hati. CCA merupakan bentuk keganasan hati tersering setelah HCC. Merupakan keganasan yang terjadi pada saluran empedu, di dalam maupun diluar hati. Sekitar 7,6% kematian akibat kanker disebabkan ileh CCA.

Faktor risiko penyebak CCA meliputi kolangitis sklerosis, penyakit fibropolikistik kongenital pada sistem biliar, infeksi hepatitis C, paparan thorotrast (pada pemeriksaan radiologi empedu), infeksi traktus biliaris. Berdasarkan lokasinya, dapat digolongkan menjadi intrahepatik dan ekstrahepatik. Kebanyakan CCA merupakan ca ekstrahepatik, yang biasanya ditemukan bersama dengan adenocarcinoma, karsinoma duodenal mukosa dan karsinoma pankreas sehingga lebih dikenal dengan periampullary carcinomas.

CCA ekstrahepatik memberikan gambaran nodul kecil, tegas, berwarna keabuan pada dinding saluran empedu, terdapat pula bentuk papil dan polipoid. Karena biasanya merupakan adenokarsinoma, sering disertai dengan pembentukan musin.

CCA intrahepatik merupakan lesi non-sirosis tegas berpasir, yang dapat terbentuk sepanjang jalur portal intrahepatik, membentuk gambaran tumor treelike pada hati. Dapat juga terbentuk lesi nodular. Secara mikroskopis memberi gambaran glandular dan tubular yang dilapisi dengan sel kuboid maupun kolumnar rendah, disertai dengan penumpukan kolagen,

Karsinoma Hepatoseluler1. DefinisiKarsinoma hepatoselular (HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit yang dapat menyebabkan kematian setelah 6-20 bulan. Umumnya merupakan akibat dari sirosis, muncul 20-30 tahun setelah gangguan awal hati; 25% pasien tidak memiliki riwayat atai faktor risiko sirosis. Perluasan disfungsi hepatik membatasi pilihan pengobatan, banyak pasien meninggal akibat kegagalan hati

2. EpidemiologiHCC melitupi 5,6% dari seluruh kasus kanker pada manusia dan menempati peringkat kelima pada laku-laki dna kesembilan pada perempuan. HCC terutama mengenai laki-laki, berkaitan dengan tingginya prevalensii infeksi HBV, alkoholisme, dan penyakit hati kronis pada laki-laki. Di daerah dengan insidens

4

tinggi, HCC muncul pada dekade 3-5 kehidupan, sedangkan di daerah dengan insidens rendah sering ditemukan pada dekade 6-7.

3. Etiologi dan faktor risikoTerdapat 3 etiologi utama, yaitu infeksi HBV, penyakit hati kronis (yang berkaitan dengan HCV dan alkohol), dan hepatokarsinogen dalam makanan (aflatoksin)

a. Virus Hepatitis B, Karsinogenitas HBV terhadap hatu terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatoosit, integrasi HBV DNAke dalam DNA pejamu, dan aktivitas protein spesifik HBV berinteraksi dengan gen hati. Oerubahan hepatosit dari kondisi inaktif menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenitas karsinogenesis hati

Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi proliferatif merespon nekroinflamasi sel hati atau akibat dipicu oleh ekspansi berlebihan gen yang berubah akibat HBV. HBV yang disertai pajanan agan onkogenik lain seperti aflatoksin dapat menyebabkan HHC tanpa melalui sirosis hati. Transaktivasi beberapa promorer selular atau viral oleh gen-x HBV (HBx) dapat mengakibatkan terjadinya HCC karena akumulasi protein yang dikode HBx dapat menyebabkan proliferasi hepatosit. Proliferasi tersebut melebihi mekanisme protektif dari apoptosis sel

b. Virus Hepatitis C, Hepatokarsinogenesis melalui aktivitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hatic. Aflatoksin, Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotokosin yang diproduksi oleh jamur aspergilus

dan bersifat karsinogenik. Matabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid dapat berikatan dengan DNA dan RNA dan menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor p53.

d. Obesitas, merupakan faktor risiko utama untuk non-alkoholik fatty liver disease (NAFLD) khususnya non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan berlanjut menjadi HCC.

e. Diabetes melitus (DM), merupakan faktor risiko melalui perlemakan hati dan NASH yang berkaitan dengan sirosis hati. DN dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factor (IGFs) yang merupakan faktor protektid potensial untuk kanker

f. Alkohol, tidak memiliki kemampuan mutagenik, namun dapat memicu HCC melalui sirosis hati alkoholik, serta berperan sinergis dengan infeksi HBV dan HCV

Selain itu, terdapat faktor-faktor lain yang juga berperan dalam HCC, yaitu,a. Ras, biasanya ditemukan pada ras asia, akibat infeksi hepatitis B pada masa kanak-kanak.

Penggalakan vaksinasi terbukti menurunkan insiden HCC.b. Jenis kelamin, HHC lebih sering terjadi pada laki-laki dibndingkan pada wanita (di US, 74% terjadi

pada pria), sedangkan di negara risiko tinggi (cina, sub-sahara sfrika, jepang), perbandingan angka di wanita : pria sebesar 1:8

c. Usia, usia pasien ketika didiagnosis, sekitar usia 65 tahun. Jarang terdiagnosis pada pasien dibawah 40 tahun. Namun pada daerah afrika dan asia, kebanyakan pasien terdiagnosis pada dekade keempat dan kelima. Diagnosis dini biasanya pada pasien dengan hepatitis B dan CSirosis hati, ditandai dengan peningkatan kadar alfa feto protein (AFT) serum, beratnya penyakit, dan tingginya aktivitas proliferasi sel hati

5

Faktor risiko lain meliputi penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun), sirosis bilier primer), penyakit hati metabolik (hemokromatosis genetik, defisiensi antitripsin alfa 1, penyakit wilson), kontrasepsi oral, senyawa kimia, dan tembakau.

4. Klasifikasi HCC diklasifikasikan berdasarkan:1. Tipe morfologis / makroskopik

a. Ekspansif (dengan batas yang jelas) ganasb. Infiltratif menyebar luas, mengenai seluruh hatic. Multifokal nodus-nodus dengan ukuran bervariasu dan tersebar

Massa tumor diskret, berwarna kuning-putih, kadang terdapat bercak empedu, daerah perdarahan, dan nekrosis

2. Histologik berdasarkan organisasi struktural tumorSecara umum, HCC memperlihatkan gambaran lesi berdiferensiasi baik hingga berdiferensiasi buruk, terdiri atas tumor raksasa besar berinti banyak. Klasifikasi : trabekular (sinusoidal), pseudoglandular (asiner), kompak (padat), dan sirous.

3. Ukuran diametera. <1,5 cm : berdiferensiasi baik, sedikit atipiaseluler atau struktural.b. 1-3 cm: 40% nodulnya terdisi atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat diferensisi

yang berbeda

5. Patogenesis dan patofisiologiSecara makroskopis, tumor berwarna putih, padat, kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Sering ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika atau porta intrahepatik.

Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosir dapat terjadi melalui peningkatan turn over sel hati yang diinduksi oleh cedera dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal tersebur menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular, atau inaktivasi gen supresir tumor disertai umumnya penurunan kemampuan penanganan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor pertumbuhan dan angiogenik

Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe, atau infiltrasi langsung, Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan bena hepatika, vena porta, atau vena kaval dapat terjadi metastasis pada varises esofagus dan paru. Metastasis sistemik dapat terjadi pada kelenjar getah bening di porta hepatis hingga ke mediastinum. Metastasis pada peritonium dapat menimbulkan asites gemmoragik (stadium terminal).

6. Gejala klinisManifestasi klinis bervariasi dari asimptomatik hingga gejala yang jelas dan disertai gagal hati. Gejala umum adalah nyeri atau perasaan tidak nyaman di kuadran kanan atas atau teraba pembengkakan lokal di hepar serta rasa penuh di abdomen, lesu, penurunan berat badan, dengan atau tanpa demam.

6

Keluhan gastrointestinal adalah anoreksia, kembung, konstipasi, atau diare. Sesak napas dapat terjadi akibat besarnya tumor yang menekan diafragma atau karena metastasis ke paru. Tanda gagal hati meliputi sirosis, malaise, anoreksia, penurunan berat badan, dan ikterus.

Temuan fisik pada HCC adalah hepatomegali (dengan atau tanpa bruit hepatik), splenomegali, asites, ikterus, demam, dan atrofi otot. HCC dapat disertai dengan berbagai penyakit lain, seperti varises esofagus, peritonitis bakterial spontan, asites hemoragik, hhiperkolesterolemia (berkurang produksi enzim beta-hidroksimetilglutarik koenzim A reduktase karena tiadanya kontrol umpan balik normal hepatoma).

7. Pemeriksaan7.1. Fisik

Tumor pada hati dapat dilakukan dengan pemeriksaan fisik abdomen biasa dengan melakukan palpasi sistematis dari arah SIAS menuju angulus costae sebelah kanan, serta pada infraumbilical sampai processus xyphioideus

7.2. Penunjang7.2.1.Tumor markerAlfa-fetoprotein (AFT) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hari fetal dan sedikit oleh saluran GI fetal. Rentang normmal AFP 1-20ng/ml/ Kadar AFP meningkat pada pasien HCC dan dapat kembali normal pada stadium lanjut, Hasil positif palsu ditemukan pada hepatitis dab kehamilan. Des gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2 meningkat pada pasien HCC< defisiensi vitamin K, heptitis kronik aktif, dan metastasis karsinoma7.2.2.USG abdomenSensitivitas USG untuk neoplasma hati sekitar 70-80% lebih sensitif dari serum aFP untuk tumor kevil. HCC kecil terlihat mozaik, pembentukan septum, bagian perifer ber’halo;, bayangan laterak dibentuk pseudokapsul fibrotik, serta penyangatan eko posterior. HCC kurang dari 2 cm berbentuk cincin khas. USG color doppler berguna untuk membedakan HCC dari tumor hepatik lain.CT-SCAN, MRO, dan angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC, namun USG tetap merupakan alat diagnosis utama

7.3. DiagnosisBerdasarkan pemeriksaan fisik, tumor dengan >2cm menandakan adanyta penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial nodul (Ctdan MRI), kadaf FT serum lebih dari 400 ng/mL serta pemeriksaan histopatologis

Untuk mendiagnosis tumor dengan diameter<2cm secara non-invasif sulit dilakukan karena berisiko tinggi terjadi negatif palsu akibat belum matangnya vaskularisasi arterial pada nodul; dapat dilakukan dengan biopsi dan imagin serial

7

8. KomplikasiHCC memiliki prognosis yang kurang baik, kesembuhan hanya diperoleh melalui pembedahan, yang hanya dimungkinkan pada kurang dari 5% pasien. Biasanya pasien dapat bertahan sekitar 6 bulan setelah diagnosis. Harapan hidup bergaantung pada seberapa jauh sirosis yang terjadi pada hati, semakin luas, maka prognosis semakin buruk dan semakin sedikit pilihat terapeutik

Komplikasi HCC antara lain gagal hati, kematian akibat cachexia, perdarahan cariceal, hingga ruptur tumor yng menyababkan perdarahan ke peritoneum.

9. Diagnosis bandingDiagnosis bandung HCC adalah kolangiokarsinoma, sirosis, dan adenoma hepatoseluler

10. Tata laksana10.1. Terapi

Reseksi hepatik, untuk pasien non-sirosis dengan fungsi hati normal. Reseksi pasien sirosis dapat memicu timbulnya gagal hati yang menurunkan angka harapan hidup sehingga perlu dilakukan kriteria seleksi dengan parameter skor Child-Pugh, derajat hipertensi portal, dan derajat bilirubin seru,. Kontraindikasinya adalah metastasis ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut, dan penyekit penyerta lainnya.

Transplantasi hati, menyingkitkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi. Kematian pasca transplantasi sering disebabkan rekurensi tumor yang dioerkuat oleh obat antirejeksi yang harus diberukan, Tumor dengan diameter kurang dari 3 cm memiliki prognosis yang lebih baik

8

Ablasi tumor perkutan, destruksi sel neoplastik dengan bahan kimia (alkohol, asetat), modifikasi suhu (gelombang radio, mikrowave, laser, dan cryoablasi). Injeksi etanol perkutan (PEI) bekerja efektif dengan menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusi baskilar, dan fibrosis. Ablasi frekuensi radio (RFA) memiliki angka keberhasilan yang lebih tinggi namun tidak berpengaruh terhadap angka harapan hidup serta lebih mahal dan lebih banyak efek samping sibandingkan dengan PEI. Asam poliprenoik dapat mencegah rekurensi tumor

Terapi paliatif, untuk pasien stadium menengah sampai lanjut dengan dingsi hati cukup baik dan tumor multinodular asimptomatik tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstraheptik. TAE (transarterial embolization) dan TACE (transarterial chemo embolization) menurunkan pertumbuhan tumor dan meningkatkan harapan hidup. Pada pasien gagal hati dapat menimbulkan efek serangan iskemik. Terapi lainnya adalah imunoterapi dengan interferon, antiestrogen, antiandrogen, oktreoid, radiasi internal, kemoterapu arterial atau sistemik

10.2. PencegahanImunisasi HBV, menghindari alkohol dan toksin hepatik lain

10.3. PrognosisSecara alamiah, pasien HCC hanya dapat bertahan selama 7 bulan. Prognosis tergantung pada persebaran sirosis dan stadium tumor. Pasien yang dapat diobati dengan reseksi dapat bertahan selama 4 tahun. Pasien stadium lanjut hanya dapat bertahan selama 3 bulan

III. Kepustakaan1. Kumar V, Abbas A, Fausto N. Robbins and Cotran’s: Pathologic Basis of Disease. 8 th ed.

Philadelphia: Elsevier. 2007.2. Sudoyo, Aru W, dkk. Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2006.3. Stuart KE, Stadler ZK. Hepatic carcinoma. 2010 [cited 2011 Mar 8]. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/282814-overview

9