BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1...

27
BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor ganas epitelial dengan karakteristik invasif ke jaringan sekitarnya dan memiliki kecenderungan untuk bermetastasis jauh. Karsinoma invasif payudara merupakan karsinoma terbanyak pada wanita yaitu sekitar 23% dari seluruh kanker pada wanita di seluruh dunia (Ferlay et al., 2008). Pada tahun 2007 diperkirakan 178.480 wanita didiagnosis menderita karsinoma payudara invasif, 62.030 dengan karsinoma in situ, dan lebih dari 40.000 wanita meninggal karena penyakit tersebut (Lester, 2010). Sejak tahun 1994 angka kematian akibat karsinoma payudara secara perlahan mulai menurun, meskipun angka kejadiannya tetap konstan. Penurunan angka kematian ini disebabkan oleh karena ditemukannya karsinoma payudara dalam stadium yang awal karena manfaat skrining, demikian pula karena modalitas terapi yang semakin baik (Lester, 2010). Di Indonesia kanker payudara merupakan keganasan dengan insiden terbanyak kedua setelah kanker leher rahim dan terdapat kecenderungan mengalami peningkatan dari tahun ke tahun (Tjindarbumi dan Mangunkusumo, 2002). Peningkatan angka insiden inipun terjadi di Bali. Sebelum tahun 2005 kanker payudara menempati urutan kedua terbanyak, namun sejak tahun 2005

Transcript of BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1...

Page 1: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Karsinoma Payudara

2.1.1 Epidemiologi

Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor ganas epitelial

dengan karakteristik invasif ke jaringan sekitarnya dan memiliki kecenderungan

untuk bermetastasis jauh.

Karsinoma invasif payudara merupakan karsinoma terbanyak pada wanita

yaitu sekitar 23% dari seluruh kanker pada wanita di seluruh dunia (Ferlay et al.,

2008). Pada tahun 2007 diperkirakan 178.480 wanita didiagnosis menderita

karsinoma payudara invasif, 62.030 dengan karsinoma in situ, dan lebih dari

40.000 wanita meninggal karena penyakit tersebut (Lester, 2010). Sejak tahun

1994 angka kematian akibat karsinoma payudara secara perlahan mulai menurun,

meskipun angka kejadiannya tetap konstan. Penurunan angka kematian ini

disebabkan oleh karena ditemukannya karsinoma payudara dalam stadium yang

awal karena manfaat skrining, demikian pula karena modalitas terapi yang

semakin baik (Lester, 2010).

Di Indonesia kanker payudara merupakan keganasan dengan insiden

terbanyak kedua setelah kanker leher rahim dan terdapat kecenderungan

mengalami peningkatan dari tahun ke tahun (Tjindarbumi dan Mangunkusumo,

2002). Peningkatan angka insiden inipun terjadi di Bali. Sebelum tahun 2005

kanker payudara menempati urutan kedua terbanyak, namun sejak tahun 2005

Page 2: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

sampai sekarang, berdasarkan data registrasi kanker berbasis patologik, kanker

payudara menempati urutan pertama kanker terbanyak pada wanita di Bali

(Anonim, 2010). Karena belum banyak dikenalnya skrining kanker payudara di

Bali serta keterbatasan sosial ekonomi dan pendidikan masyarakat, sebagian besar

kasus kanker payudara datang pada stadium lanjut dengan tingkat mortalitas yang

tinggi.

Insiden kanker payudara meningkat seiring peningkatan usia. Pada area

dengan risiko tinggi, seperti Australia, Eropa, Amerika Utara, 6% wanita

menderita kanker payudara sebelum berusia 75 tahun. Sementara risiko menderita

kanker payudara di negara kurang berkembang lebih rendah yaitu sekitar sepertiga

dari negara yang berisiko tinggi (Ferlay et al., 2008).

2.1.2 Gambaran klinik

Massa tumor yang dapat dipalpasi merupakan gejala klinis karsinoma

payudara invasif yang tersering. Gejala lainnya yaitu retraksi kulit, inversi nipel,

nipple discharge, perubahan pada ukuran dan bentuk payudara atau perubahan

pada kulit. Kadang-kadang karsinoma payudara dideteksi karena adanya

pembesaran limfonodi aksila tanpa adanya abnormalitas pada payudara secara

klinis. Semua gejala kanker payudara juga dapat dijumpai pada lesi jinak

payudara, sehingga evaluasi dengan pencitraan dan pemeriksaan fine needle

aspiration cytology atau core biopsy harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis

(Morrow dan Rutgers, 2012).

Page 3: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

2.1.3 Klasifikasi

Lebih dari 95% keganasan payudara adalah suatu adenokarsinoma yang

dibagi menjadi karsinoma invasif dan insitu. Karsinoma in situ adalah proliferasi

sel-sel ganas yang terbatas pada duktus dan lobulus, dan dibatasi oleh membran

basal. Pada karsinoma invasif, sel-sel ganas menginfiltrasi membran basal dan

invasif ke stroma jaringan ikat sekitarnya. Sel-sel invasif tersebut memiliki

potensi untuk mencapat pembuluh limfe dan pembuluh darah yang kemudian

bermetastasis ke kelenjar getah bening regional dan bermetastasis jauh (Lester,

2010).

Terdapat berbagai tipe histologik karsinoma payudara yang memiliki

karakteristik morfologi yang bervariasi. Berikut ini adalah berbagai tipe

karsinoma invasif payudara menurut klasifikasi WHO (Lakhani et al., 2012):

1. Invasive carcinoma of no special type

2. Invasive lobular carcinoma

3. Tubular carcinoma

4. Cribriform carcinoma

5. Mucinous carcinoma

6. Carcinoma of medullary features

7. Carcinoma with apocrine differentiation

8. Carcinoma with signet ring cell differentiation

9. Invasive micropapillary carcinoma

10. Metaplastic carcinoma of no special type

11. Carcinoma with neuroendocrine features

Page 4: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

12. Secretory carcinoma

13. Invasive papillary carcinoma

14. Acinic cell carcinoma

15. Mucoepidermoid carcinoma

16. Polymorphous carcinoma

17. Oncocytic carcinoma

18. Lipid rich carcinoma

19. Glicogen rich clear cell carcinoma

20. Sebaceous carcinoma

21. Skin adnexal type tumour

Invasive carcinoma of no special type yang dulunya dikenal sebagai

invasive ductal carcinoma, merupakan grup terbesar dari karsinoma invasif

payudara. Entitas ini merupakan grup yang heterogen, yang ditandai secara

morfologi berupa tumor yang tidak menunjukkan karakteristik karsinoma invasif

tipe lainnya. Tipe ini merupakan tipe yang tersering karsinoma payudara, yaitu

sekitar 40% sampai 75% kasus (Ellis et al., 2012).

Secara makroskopis tumor tipe ini tidak memiliki gambaran yang spesifik.

Ukurannya bervariasi dengan rentang kurang dari 10 mm sampai lebih dari 100

mm. Tumor ini dapat berupa massa tumor ireguler dengan batas yang tidak jelas

atau berupa bentukan noduler. Konsistensi tumor bisa kenyal sampai keras, dan

“gritty” saat dipotong dengan pisau (Ellis et al., 2012).

Page 5: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Secara mikroskopik, per definisi penentuan tipe tumor ini melalui proses

eksklusi dari gambaran morfologi tumor tipe spesifik. Gambaran morfologinya

akan bervariasi antar kasus. Tepi tumor bisa infiltratif, permeatif ke stroma

lobuler dan merusak unit lobular normal, atau pushing margin. Secara arsitektur,

sel tumor dapat membentuk susunan korda, klaster, trabekel, solid, atau sinsitial

infiltratif dengan stroma yang sedikit. Sebagian tumor membentuk struktur

glanduler berupa tubulus dengan lumen di sentral. Kadang-kadang juga berupa

sel-sel tunggal yang infiltratif. Sel tumor menunjukkan sitoplasma luas warna

eosinofilik. Inti sel bervariasi mulai uniform sampai pleomorfik berat. Pada

hampir 80% kasus dapat dijumpai fokus karsinoma duktal in situ (DCIS; ductal

carcinoma in situ) (Ellis et al., 2012).

Di samping tipe histologik tumor, beberapa tahun terakhir karsinoma

payudara juga diklasifikasikan menjadi 4 subtipe intrinsik berdasarkan tiga

pemeriksaan rutin yang dilakukan pada manajemen klinis pasien dengan

karsinoma payudara (estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), dan

human epidermal growth factor 2 (HER2)). Subtipe intrinsik tersebut adalah

Luminal A, Luminal B, overekspresi HER2, dan basal-like (Tabel 2.1).

Page 6: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Tabel 2.1

Subtipe intrinsik karsinoma payudara (Goldhirsch et al., 2011)

Subtipe intrinsik Definisi kliniko-patologik

Luminal A Luminal A

ER dan/atau PR positif

HER2 negatif

Ki-67 rendah (<14%)

Luminal B Luminal B (HER2 negatif)

ER dan/atau PR positif

HER2 negatif

Ki-67 tinggi (≥14%)

Luminal B (HER2 positif)

ER dan/atau PR positif

HER2 overekspresi atau amplifikasi

Berapapun Ki-67

Overekspresi HER2 HER2 positif (non luminal)

HER2 overekspresi atau amplifikasi

ER dan PR negative

Basal-like Triple negative

ER dan PR negatif

HER2 negatif

Setiap subtipe ini memiliki respon terapi, risiko progresi penyakit, dan

kecenderungan metastasis ke organ tertentu. Subtipe luminal mayoritas

memberikan respon terhadap terapi hormonal. Tumor subtipe HER2 positif akan

dapat diterapi dengan efektif menggunakan terapi anti-HER2. Tumor subtipe

basal-like sampai saat ini belum ada terapi berbasis target molekuler tertentu pada

subtipe ini, dan hanya berespon terhadap kemoterapi standar pada sekitar 20%

kasus (Polyak, 2011).

2.1.4 Grade histologik

Penilaian derajat diferensiasi tumor (grade) karsinoma payudara secara

histologik dilakukan berdasarkan penilaian bentukan kelenjar/tubulus, pleomorfia

Page 7: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

inti, dan penghitungan mitosis. WHO classification of tumours of the breast

merekomendasikan penilaian grading histologik tumor berdasarkan metode

semikuantitatif ini (Nottingham histologic grading system). Banyak penelitian

yang menunjukkan adanya asosiasi yang signifikan antara grade histologik

dengan survival pasien karsinoma payudara (Rakha et al., 2008). Grade ini

merupakan faktor prognosis yang kuat dan harus dicantumkan dalam pelaporan

pemeriksaan histopatologik dan merupakan komponen penting dalam alat

pengambilan keputusan pada pasien karsinoma payudara seperti Nottingham

Prognostic Index dan Adjuvant! Online (Blamey et al., 2007; Ravdin et al., 2001).

. Nottingham histologic grading system ini menilai 3 karakteristik morfologi

tumor yaitu: formasi tubuler, pleomorfia inti, dan penghitungan mitosis (Tabel

2.1). Masing-masing karakter tersebut diberi skor 1 sampai 3. Formasi tubulus

dinilai pada keseluruhan tumor dengan pembesaran kecil. Pleomorfia inti dinilai

pada area yang menunjukkan pleomorfia inti terjelek, sedangkan penghitungan

mitosis dilakukan pada area paling proliferatif dengan menghitung mitosis pada

10 area dengan pembesaran besar (Ellis et al., 2012). Grade histologik ditentukan

dengan menjumlahkan skor dari bentukan tubuler, pleomorfia inti, dan jumlah

mitosis. Grade dikelompokkan 3 yaitu: grade 1 (skor total 3-5), Grade 2 (skor

total 6-7), dan grade 3 (skor total 8-9).

Page 8: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Tabel 2.2

Nottingham histologic grading system (Ellis et al., 2012)

Gambaran morfologi Skor

Bentukan tubus dan glanduler

>75%

10-75%

<10%

1

2

3

Pleomorfia inti

Sel uniform regular, kecil

Peningkatan moderate ukuran sel dan variasinya

Sangat bervariasi

1

2

3

Penghitungan mitosis

Tergantung pada diameter area mikroskop

1-3

Grade final

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Skor total 3-5

Skor total 6-7

Skor total 8-9

2.1.5 Stadium

Sistem penentuan stadium penyakit yang paling banyak dipergunakan

pada karsinoma payudara adalah sistem TNM yang dipublikasikan oleh the

American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer

Control (UICC). Saat ini sistem TNM yang dipergunakan adalah edisi ketujuh.

Sistem ini memberikan informasi tentang perluasan kanker pada lokasi primer

(tumor atau T), KGB regional (nodes atau N), dan perluasan ke lokasi metastasis

yang jauh (metastases atau M). T, N, dan M ini dikombinasikan menjadi 5

stadium (stadium 0, I, II, III, dan IV) yang menyimpulkan informasi tentang

perluasan penyakit regional (ukuran tumor, invasi ke kulit dan dinding dada, dan

keterlibatan limfonodi) dan adanya metastasis jauh. Untuk kepentingan pasien,

informasi ini sebagai dasar pengambilan keputusaan terhadap kontrol penyakit

Page 9: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

lokal serta pertimbangan untuk memberikan kemoterapi sistemik (Lester et al.,

2012).

Baik stadium klinis ataupun patologis dipergunakan pada pasien kanker.

Stadium klinis ditentukan berdasarkan pemeriksaan fisik dan pencitraan, dengan

atau tanpa konfirmasi dengan pemeriksaan sitologi. Stadium patologis T dan N

ditentukan berdasarkan pemeriksaan makroskopis dan mikroskopis dari sediaan

operasi. Sementara untuk M ditentukan berdasarkan pemeriksaan radiologik,

sebagian dengan konfirmasi biopsi (Lester et al., 2012).

2.2 Faktor Prognosis dan Prediktif

2.2.1 Faktor prognosis

Faktor prognosis adalah faktor yang berkaitan dengan perjalanan alamiah

penyakit. Faktor prognosis pada kanker payudara merupakan setiap pengukuran

yang ada pada saat pembedahan tanpa terapi adjuvant sistemik, dan berkorelasi

dengan disease free survival atau overall survival. Faktor prognostik yang

dianggap sebagai variabel independen pada karsinoma payudara diantaranya

status limfonodi, ukuran tumor, dan status ER/PR.

Indikator prognostik yang paling signifikan pada karsinoma payudara

adalah ada atau tidaknya keterlibatan limfonodi. Terdapat pula hubungan

langsung antara jumlah limfonodi yang terlibat dengan risiko rekarensi jauh.

Angka survival 5 tahun pada pasien dengan nodal negatif adalah 82,8%,

dibandingkan dengan 73% pada pasien dengan 1-3 nodal positif, 45,7% pada

Page 10: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

pasien dengan 4-12 nodal positif, dan 28,4% pada pasien dengan 13 atau lebih

nodal positif (Fisher et al., 1983).

Ukuran tumor berkorelasi dengan terdapatnya keterlibatan limfonodi serta

jumlah limfonodi yang terlibat. Ukuran tumor juga merupakan faktor prognostik

independen. Terdapat peningkatan angka rekarensi jauh seiring peningkatan

ukuran tumor. Pada pasien kanker payudara dengan nodal negatif, pasien dengan

ukuran tumor kurang dari 1 cm memiliki angka survival 5 tahun mendekati 90%,

dibandingkan dengan 89% pada pasien dengan tumor berukuran 1-3 cm, dan 86%

pada pasien dengan ukuran tumor di antara 3-5 cm (Carter et al., 1989).

Karakteristik patologi tumor memiliki signifikansi prognostik pada

karsinoma payudara. Tipe tumor tertentu seperti karsinoma tubuler, karsinoma

musinus, dan karsinoma medulare memiliki prognosis yang lebih baik jika

dibandingkan dengan karsinoma tidak spesifik (Lakhani et al., 2012). Grade

tumor juga merupakan faktor prognosis yang penting. Pasien karsinoma payudara

dengan grade histologik 3 memiliki risiko rekarensi 4,4x dibandingkan dengan

pasien karsinoma payudara grade 1 (Le Deussal et al., 1989).

Invasi limfatik peritumoral juga menunjukkan signifikansi prognostik

untuk risiko rekarensi lokal dan jauh. Rosen et al. (1989) pada follow up 20 tahun

penderita kanker payudara menunjukkan adanya korelasi antara invasi

limfovaskuler (LVI; lympovascular invasion) dengan risiko rekarensi dan

kematian. Angka rekarensi pada pasien dengan kanker payudara stadium I dengan

LVI positif adalah 38%, dibandingkan dengan 22% pada pasien dengan LVI

negatif.

Page 11: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Indeks proliferasi juga dianggap sebagai faktor prognosis yang penting

pada karsinoma payudara. Berbagai metode dipergunakan untuk mengukur

proliferasi tumor diantaranya fraksi fase S, indeks mitosis, serta pemeriksaan

imunohistokimia Ki-67 dan PCNA. Banyak penelitian, meskipun mempergunakan

metode penilaian yang bervariasi, menunjukkan adanya hubungan antara indeks

proliferasi dengan prognosis (Cianfrocca dan Goldstein, 2004).

Usia pasien pada saat diagnosis juga memiliki signifikansi prognostik.

Pasien dengan usia kurang dari 35 tahun menunjukkan prognosis yang lebih jelek

dibandingkan usia yang lebih tua (Cianfrocca danGoldstein, 2004).

2.2.2 Faktor prognosis dan prediktif

Faktor prediktif adalah setiap pengukuran yang berkorelasi dengan respon

terhadap terapi tertentu. Faktor biologi seperti ER, PR, dan HER2 merupakan

faktor prognostik dan prediktif.

Efek prognostik ER dinilai tanpa adanya terapi adjuvant tamoxifen. Pada

pasien dengan ER positive tumor memiliki angka 5 year disease survival 74%

dan overall survival 92%, sementara pasien dengan ER negative tumor memiliki

angka 5 year disease survival 66% dan angka overall survival 82% (Fisher et al.,

1988). Pasien dengan ER atau PR positif merupakan faktor prediktor yang kuat

terhadap respon terapi adjuvant tamoxifen (Cianfrocca and Goldstein, 2004).

Pada karsinoma payudara, ditemukan amplifikasi dan atau overekspresi

HER2 pada sekitar 30% kasus. Overekspresi HER2 berhubungan dengan

peningkatan agresivitas tumor, peningkatan angka rekarensi, dan peningkatan

Page 12: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

mortalitas pada pasien dengan nodal positif (Cianfrocca dan Goldstein, 2004).

Overekspresi HER2 juga merupakan faktor prediktor yang penting khususnya

terhadap respon terhadap trastuzumab, suatu anti HER2.

Selain penilaian faktor biologi di atas, profil genetik yang dinilai dengan

analisis microarray juga dapat memberikan informasi prognostik dan prediktif.

Dengan menngunakan oligonucleotide microarrays, van de Vijver et al.

mengklasifikasikan 295 pasien kanker payudara stadium I dan II menjadi kasus

dengan prognosis baik atau buruk berdasarkan ekspresi gennya. Pada follow up 10

tahun, grup dengan prognosis buruk memiliki disease free survival dan overall

survival 50,6% dan 54,6%, sementara grup dengan prognosis baik memiliki

disease free survival dan overall survival 85,2% dan 94,5% (van de Vijver et al.,

2002).

2.2.3 Penilaian risiko

Kanker payudara merupakan penyakit yang heterogen. Berbagai parameter

telah diteliti dan dipergunakan untuk menentukan penyakit seseorang dan pilihan

terapi, serta mengelompokkannya dalam kelompok prognosis tertentu. Parameter-

parameter tersebut mulai dari variabel klinikopatologi konvensional sampai

variabel molekuler.

The 9th St Gallen International Breast Cancer Conference 2005 Expert

Concensus mengajukan rekomendasi kategori risiko pada penderita karsinoma

payudara (Tabel 2.2). Status nodal merupakan kriteria terpenting untuk

menentukan kategori risiko. Status nodal negatif merupakan kriteria utama untuk

Page 13: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

masuk dalam kategori risiko rendah. Pasien dengan keterlibatan 4 atau lebih

limfonodi aksila termasuk dalam katagori risiko tinggi. Tetapi pasien dengan

keterlibatan 1-3 limfonodi aksila memerlukan everekspresi HER2 yang kuat untuk

bisa dimasukkan dalam kategori risiko tinggi, sementara pasien dengan dengan

keterlibatan 1-3 limfonodi aksila tanpa everekspresi HER2 dimasukkan dalam

kategori risiko intermediate (Goldhirsch et al., 2005).

Tabel 2.3

Katagori risiko pada pasien kanker payudara (Goldhirsch et al., 2005)

Kategori risiko Kriteria

Risiko rendah Node negatif dan semua kriteria berikut:

• pT ≤ 2 cm, dan

• grade 1, dan

• invasi vaskuler peritumoral negatif, dan

• HER2 tidak dengan overekspresi atau

amplifikasi, dan

• usia ≥35 tahun

Risiko intermediate Node negatif dan setidaknya salah satu dari kriteria

berikut:

• pT > 2 cm, atau

• grade 2-3, atau

• invasi vaskuler peritumoral positif, atau

• HER2 overekspresi atau amplifikasi, atau

• usia<35 tahun

Node positif (1-3 node) dan

• HER2 tidak dengan overekspresi atau

amplifikasi

Risiko tinggi Node positif (1-3 node) dan

• HER2 dengan overekspresi atau amplifikasi

Node positif (4 atau lebih node)

Status limfonodi aksila merupakan indikator prognostik adanya metastasis

jauh yang terpenting. The 13th St Gallen International Breast Cancer Conference

2013 Expert Concensus mengajukan rekomendasi tentang terapi lokal dan

Page 14: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

regional pada early breast cancer dan mensuport prosedur pembedahan yang

kurang ekstensif. Diseksi aksila tidak dikerjakan pada pasien dengan

mikrometastasis pada sentinel node serta pasien dengan 1-2 sentinel node yang

positif secara makroskopis yang akan menjalani breast conserving therapy dan

terapi radiasi (Goldhirsch et al, 2013). Seiring dengan mulai banyak dilakukannya

skrining kanker payudara dengan mamografi, maka ke depan akan semakin

banyak ditemukannya kasus early breast cancer, dan operasi tanpa diseksi aksila

akan semakin banyak dilakukan sehingga evaluasi status limfonodi aksila tidak

bisa dilakukan. Diperlukan dipelajari parameter baru yang berasosiasi dengan

adanya metastasis pada karsinoma payudara, selain parameter-parameter

prognostik lain yang sudah ada.

2.3 Biologi Metastasis

2.3.1 Metastasis dan hallmarks of cancer

Pada tahun 2000, Hanahan dan Weinberg mengajukan “6 Hallmarks” dari

kanker, yaitu 6 kemampuan yang dimiliki oleh sel kanker yang terdiri dari: 1.

Signal proliferasi yang terus menerus; 2. Menghindari penghambatan

pertumbuhan; 3. Resisten terhadap kematian sel; 4. Induksi angiogenesis; 5.

Invasi dan metastasis; dan 6. Imortalitas (Gambar 2.1).

Page 15: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Gambar 2.1 The six hallmarks dari kanker (Hanahan dan Weinberg, 2000)

Pada tahun 2011 mereka merevisi tulisan mereka sebelumnya dan

menambahkan teori sebelumnya menjadi “10 Hallmarks” dari sel kanker, yaitu: 1.

Signal proliferasi yang terus menerus; 2. Menghindari penghambatan

pertumbuhan; 3. Resisten terhadap kematian sel; 4. Induksi angiogenesis; 5.

Invasi dan metastasis; 6. Imortalitas; 7. Mutasi dan instabilitas genomik; 8.

Inflamasi protumoral; 9. Menghindar dari destruksi sistem imun; dan 10.

Deregulasi energi seluler (Gambar 2.2). EMT dikaitkan dalam kemampuan sel

tumor menghindari penghambatan pertumbuhan, khususnya oleh TGFβ, serta

terutama dalam proses invasi dan metastasis tumor (Hanahan dan Weinberg,

2011).

Page 16: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Gambar 2.2 The ten hallmarks dari kanker (Hanahan dan Weinberg, 2011)

Perkembangan dalam beberapa dekade terakhir dalam kaitan penatalaksanaan

pasien kanker yaitu dengan ditemukannya berbagai targeting therapy yang

berbasis pada mekanisme penyakit. Berbagai targeting therapy ini dapat

dikategorikan berdasarkan efek terapi tersebut terhadap salah satu atau lebih dari

“10 Hallmarks” kemampuan yang dimiliki oleh sel kanker.

2.3.2 Kaskade metastasis

Metastasis adalah implantasi tumor yang tidak berhubungan langsung

dengan tumor primernya, dan merupakan tanda pasti dari suatu keganasan.

Metastasis adalah penyebab morbiditas dan mortalitas utama pada penderita

kanker.

Metastasis merupakan proses yang melibatkan berapa tahapan. Sel-sel

tumor dari tumor primer mengalami ekspansi klonal, pertumbuhan, diversifikasi,

dan angiogenesis. Ekspansi klonal menjadi berbagai subklon sel yang memiliki

Page 17: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

berbagai kapabilitas, di antaranya subklon yang berpotensi metastatik. Sel-sel ini

akan menempel dan menembus membran basalis. Setelah melalui matriks

ekstraseluler, selanjutnya sel-sel ini mengalami intravasasi. Di dalam pembuluh

darah, sel tumor berinteraksi dengan sel-sel limfoid. Sel-sel tumor ini juga

beragregasi dengan platelet membentuk trombus fibrin dan beredar mengikuti

sirkulasi. Di tempat baru yang sesuai, sel tumor mengalami ekstravasasi dan

membentuk deposit metastatik. Di tempat yang baru ini, sel tumor yang ditunjang

dengan angiogenesis mengalami pertumbuhan dan membentuk kolonisasi tumor

yang baru (Gambar 2.3) (Kumar et al., 2015).

Gambar 2.3 Kaskade metastasis (Kumar et al., 2015)

Page 18: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

2.4 High Grade Tumor Budding sebagai Faktor Prognosis pada Karsinoma

Payudara

Karsinoma payudara merupakan kanker yang berasal dari epitel kelenjar

payudara. Diagnosis karsinoma payudara dilakukan berdasarkan pemeriksaan

klinis, pencitraan, dan histopatologik. Selain memberikan diagnosis suatu

malignansi atau tidak, pemeriksaan morfologi juga dapat memberikan berbagai

parameter prognosis ataupun prediktif terapi. Secara umum, ukuran tumor, grade

histologik, aktivitas mitosis, adanya invasi limfatik dan vaskuler, infiltrasi radang,

dan keterlibatan limfonodi merupakan gambaran morfologi yang dapat dideteksi

dengan pemeriksaan mikroskopik rutin. Namun demikian, penilaian faktor-faktor

tersebut tidak selalu dapat memprediksi secara akurat karakteristik biologi dari

tumor dan luaran klinisnya. Manajemen pasien kanker akan mendapatkan

manfaat dari adanya tambahan informasi penting selain penilaian tentang faktor-

faktor prognosis yang konvensional yang telah ada.

Belakangan mulai diinterpretasinya gambaran morfologi baru yaitu tumor

budding. Tumor budding merupakan suatu gambaran morfologi yang belakangan

dimasukkan dalam gambaran morfologi tambahan yang harus dilaporkan pada

hasil pemeriksaan histopatologik, khususnya pada karsinoma kolorektal (Lugli et

al., 2012). Tumor budding didefinisikan sebagai sel kanker tunggal atau dalam

kelompok kecil (1-5 sel) pada tepi invasi tumor. Derajat tumor budding

ditentukan dengan menghitung jumlah dari tumor budding pada bagian terluar

tumor invasif.

Page 19: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

High grade tumor budding merefleksikan progresi malignan dan

merupakan faktor prognosis untuk angka survival yang rendah (Masuda et al.,

2012). Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa derajat tumor budding

dapat berperan sebagai faktor prognosis pada beberapa keganasan, diantaranya

pada karsinoma kolorektal, karsinoma payudara, dan tumor epithelial lainnya

(Kanazawa et al., 2008; Liang et al., 2013; Karamitopoulou et al., 2013;

Teramoto et al., 2013). Penelitian Liang et al. (2013) menujukkan bahwa high

grade tumor budding berhubungan dengan adanya invasi limfovaskuler, tumor

yang berukuran lebih besar, dan luaran klinis yang jelek.

2.5 High Grade Tumor Budding sebagai Manifestasi dari Epithelial-

Mesenchymal Transition

2.5.1 Epithelial-Mesenchymal Transition

Epithelial-mesenchymal transition merupakan salah satu bentuk plastisitas

sel di mana sel epitel berubah menjadi memiliki fenotip mesenkimal (Lee dan

Nelson, 2012).

Epitel yang tersusun berupa lembaran sel yang terpolarisasi merupakan

bagian fundamental dari suatu organisme. Epitel merupakan suatu barier yang

membatasi suatu jaringan dengan jaringan lainnya, serta mempertahankan

homeostasis dan arsitektur suatu organ. Lembaran epitel mengalami remodeling

selama morfogenesis dan penyembuhan luka melalui kombinasi antara proliferasi

Page 20: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

sel, perubahan bentuk, dan pengaturan lokal, yang kesemuanya diregulasi ketat

untuk mempertahankan integritas jaringan epitel tersebut.

Mesenkim adalah jaringan penyangga yang merupakan derivat mesoderm.

Mesenkim per definisi adalah jaringan mesenkim primitif, atau sel yang memiliki

bentuk spindel menyerupai sel fibroblas. Berbeda dengan sel eptiel, sel mesenkim

dapat berinvasi sebagai sel individu melalui matriks ekstaseluler diantara

lembaran sel epitel dan sel mesenkim tersebut (Yang dan Weinberg, 2008).

Sel epitel dapat diubah menjadi sel mesenkim melalui proses yang disebut

dengan epithelial-mesenchymal transition (EMT). EMT dan proses sebaliknya,

mesenchymal-epithelial transition (MET), merupakan proses yang meregulasi

tahapan awal dari perkembangan: EMT diperlukan selama proses gastrulasi

(Thiery & Sleeman, 2006) dan MET terjadi selama somitogenesis, pembentukan

ginjal, pembentukan kavitas coelomik (Thiery et al., 2009).

Reaktivasi dari EMT pada orang dewasa dianggap sebagai usaha fisiologis

untuk mengontrol inflamasi dan penyembuhan dari kerusakan jaringan. EMT juga

dijumpai pada proses patologis yaitu fibrosis dan kanker.

Berdasarkan konteks terjadinya EMT, EMT diklasifikasikan menjadi 3

yaitu: tipe 1 EMT yang terjadi pada fase embryogenesis, tipe 2 EMT yang terjadi

dalam kaitan penyembuhan luka, regenerasi jaringan dan fibrosis organ, dan tipe

3 EMT yang terjadi pada karsinoma (Gambar 2.4) (Lee dan Nelson, 2012).

Page 21: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

Gambar 2.4 Tipe EMT (Lee dan Nelson, 2012)

Epithelial-mesenchymal transition merupakan perubahan awal yang

dialami oleh sel tumor untuk invasi ke stroma disekitarnya. Melalui EMT ini, sel

tumor yang berasal dari epitel mengalami perubahan fenotip menjadi menyerupai

sel mesenkim, baik perubahan morfologi, adesi, dan kapasitas motilitasnya. Sel

tumor yang mengalami akan menunjukkan morfologi berupa sel yang berbentuk

kumparan (menyerupai fibroblas) dan tersusun lobih longgar.

Sejumlah proses molekuler yang terlibat dalam proses EMT ini, aktivasi

faktor transkripsi, ekspresi protein permukaan sel yang spesifik, reorganisasi dan

ekspresi protein sitoskeletal, produksi enzim yang dapat mendegradasi matriks

ekstraseluler, dan perubahan dalam ekspresi microRNA yang spesifik (Kalluri

dan Weinberg, 2009). Sel yang mengalami proses ini akan menunjukkan ekspresi

E-cadherin, sitokeratin, dan desmoplakin yang berkurang. Sebaliknya sel ini akan

Page 22: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

menunjukkan ekspresi beberapa faktor transkripsi (Snail, Slug , Zeb, Twist, β

cathenin, dan NF-κB); matriks metalloproteinase (MMP2, MMP3, dan MMP9);

protein permukaan sel (N-cadherin); sitoskeletal (vimentin); dan miRNA (miR10b

dan miR-2X) (Lee dan Nelson, 2012). (Gambar 2.5)

Gambar 2.5 Signaling pathways dan marka dari EMT (Demirkan, 2013)

Induksi EMT dapat terjadi melalui beberapa mekanisme, diantaranya

adanya ikatan antara faktor pertumbuhan dan reseptornya, sitokin, hipoksia,

reactive oxygen species (ROS), protein Wnt, dan stres mekanik (Lee & Nelson,

2012).

Page 23: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

EMT merupakan proses penting dalam metastasis kanker. Proses EMT

yang memungkinkan sel tumor migrasi keluar tumor primer, kemudian memasuki

sirkulasi yang akhirnya menempel pada endotel mikrovaskuler pada lokasi organ

target dan berekstravasasi. Selanjutnya sel kanker mengalami peristiwa MET dan

membentuk deposit metastatik (Gambar 2.6).

Gambar 2.6 EMT, MET, dan kaskade metastasis (Samatov et al., 2013)

Penelitian oleh Markiewicz et al. (2012) menunjukkan bahwa ekspresi

marka EMT pada metastasis limfonodi merupakan petanda potensi metastatik dari

tumor primer pada kanker payudara.

EMT juga dikaitkan dengan cancer stem cell (CSC). Studi in vitro

menunjukkan bahwa fenotip sel yang mengalami EMT menunjukkan properti

Page 24: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

yang overlap dengan CSC (Floor et al., 2011). CSC pada kanker payudara

menunjukkan resistensi terhadap kemoterapi standard dan memiliki kemampuan

memperbanyak diri dan menyebabkan rekurensi yang sering terjadi pada pasien

kanker payudara setelah mendapatkan terapi standar (Dave et al., 2012).

2.5.2 High grade tumor budding dan epithelial-mesenchymal transition

Tumor budding dianggap berhubungan dengan proses invasi kanker dan

metastasis dan dipostulatkan merupakan representasi histologik dari EMT (Prall,

2007). Hal ini tampaknya perlu dibuktikan apakah terjadi pada berbagai

keganansan. Penelitian ini akan mempelajari korelasi antara high grade tumor

budding dengan EMT. Penelitian ini akan menilai apakah high grade tumor

budding berkorelasi dengan ekspresi beberapa marka EMT, diantaranya E-

cadherin dan MMP-9, pada karsinoma payudara. Pada EMT, yang

direpresentasikan secara histologi berupa tumor budding, akan dijumpai

penurunan ekspresi E-cadherin dan peningkatan ekspresi MMP-9.

E-cadherin adalah molekul adesi pada sel epitel yang bergantung kalsium

yang diekspresikan pada adherens junctions. Kehilangan ekspresi E-cadherin

menimbulkan fenotip sel tumor yang berdiferensiasi jelek. Mutasi E-cadherin

menimbulkan morfologi sel yang kurang menyerupai epitel dan dengan adesi

yang terganggu. Di samping itu, sel dengan mutasi E-cadherin menunjukkan

peningkatan motilitas dan terganggunya organisasi dari sitoskeleton. Hilangnya

ekspresi E-cadherin juga dihubungkan dengan metastasis. Hilangnya ekspresi E-

Page 25: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

cadherin juga ditemukan pada karsinoma payudara invasif tipe lobuler, bahkan

mulai sejak stadium awal.

Banyak penelitian tentang E-cadherin yang telah dilakukan pada kasus

karsinoma payudara. Salah satu penelitian yang menilai hubungan ekspresi E-

cadherin dengan faktor prognosisnya yaitu oleh Younis et al. (2007). Pada

penelitian ini ditemukan adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi E-

cadherin yang kuat dengan kasus dengan status limfonodi aksila negatif. Dijumpai

pula bahwa pada ekspresi E-cadherin hilang pada kanker payudara stadium lanjut

dan mendukung pendapat bahwa hilangnya ekspresi E-cadherin merupakan marka

agresifitas tumor.

MMP-9 adalah endopeptidase yang bergantung seng dengan berat molekul

92 kDa yang meningkatkan degradasi kolagen tipe IV, yang merupakan

komponen utama dari membran basal.

Beberapa penelitian tentang ekspresi MMP-9 pada kanker payudara telah

dilakukan. Penelitian oleh Wu et al. (2014) menunjukkan bahwa MMP-9 yang

terekspresi pada epitel dan limfonodi berhubungan positif dengan metastasis

limfonodi. Penelitian yang lain penelitian oleh Yousef et al. (2014) menunjukkan

bahwa ekspresi MMP-9 pada sel kanker payudara meningkat jika dibandingkan

dengan jaringan payudara normal. Terdapat korelasi positif antara level

peningkatan ekspresi MMP-9 dengan peningkatan grade histologik tumor. Dan

lebih jauh, ekspresi MMP-9 bervariasi antar subtipe molekuler kanker payudara,

dan overekspresi MMP-9 merupakan petanda dari TNBC dan kanker payudara

Page 26: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

dengan HER2 positif. Terakhir, overekspresi MMP-9 berhubungan dengan

insiden metastasis dan relaps.

2.6 Evaluasi Tumor Budding

Tumor budding adalah gambaran morfologi yang ditandai dengan sel

tunggal dan kelompok kecil sel kanker yang terdiri 1 sampai 5 sel kanker dan

tidak membentuk struktur glandular (Ueno et al., 2002). Evaluasi tumor budding

dilakukan pada sediaan konvensional yang dipulas dengan pulasan H-E dan

dikonfirmasi dengan pulasan IHK sitokeratin.

Untuk penelitian-penelitian sebelumnya yang melakukan evaluasi tumor

buddingpun menggunakan metode yang bervariasi, diantaranya metode Haze,

metode Nakamura, metode Ueno, metode satu high power field (HPF), dan

metode rerata dari 10 HPF (Lugli et al., 2012). Metode-metode di atas

menggunakan cara interpretasi bervariasi (subyektif atau obyektif), serta katagori

yang bervariasi pula (2 atau 3 tingkatan). Meskipun menggunakan metode yang

berbeda-beda, banyak penelitian yang membuktikan bahwa tumor budding

merupakan parameter prognostik yang kuat, khususnya pada karsinoma

kolorektal.

Penelitian sebelumnya tentang tumor buding pada karsinoma payudara

mengelompokkan tumor budding menjadi dua, yaitu high grade dan low grade

tumor budding (Liang et al., 2013). Jumlah tumor budding dihitung pada sediaan

H-E dan dilakukan pada area invasif terbanyak. Penghitungan dilakukan pada

pembesaran 200x (luas area 0,95 mm 2) dengan mikroskop cahaya. Hitungan

Page 27: BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 ... II.pdf · BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Karsinoma Payudara 2.1.1 Epidemiologi Karsinoma payudara merupakan suatu kelompok tumor

terbanyak pada setiap kasus dipergunakan sebagai jumlah tumor budding.

Imunostaining Pan-sitokeratin dikerjakan jika ditemukan kesulitan membedakan

antara tumor budding dengan sel fibroblas atau sel inflamasi. (Gambar 2.7)

Gambar 2.7 Tumor budding pada karsinoma payudara (panah kuning) A.

Low grade (sediaan H&E). B. Low grade (sediaan IHK pan-sitokeratin). C.

High grade (sediaan H&E). D. High grade (sediaan IHK pan-sitokeratin).

(Liang et al., 2013)