Obat Yang Mengatasi Pembentukan Trombus Berlebih dan Keadaan Anginaoleh Evan Regar, 0906508024

Farmakologi Antitrombosis dan Trombolitik

Salah satu mekanisme yang dapat menjelaskan patogenesis aterosklerosis adalah trombosis yang diinisiasi oleh proses adhesi platelet.1 Trombosis dapat disebabkan oleh jejas endotel (endothelial injury) serta plak aterosklerosis yang ruptur. Keadaan lain yang poten menyebabkan terbentuknya trombus adalah keadaan hiperkoagulabilitas. Pada akhirnya trombus dapat menyumbat lumen pembuluh darah dan mengurangi aliran darah ke bagian distal. Platelet yang bersirkulasi direkrut ke tempat cidera (contoh: cidera endotel) dan penting dalam menghasilkan trombin dan fibrin. Pada awalnya kondisi ini merupakan kondisi yang fisiologis, sampai akhirnya jika pembentukan trombin berlebihan (misal: melalui mekanisme regulasi yang patologis), terbentuklah suatu keadaan trombosis yang patologis.2

Sebelum berlanjut ke pembahasan mengenai obat-obatan yang bekerja di sistem pembekuan darah, fisiologi hemostasis akan dibahas secara singkat. Endotel mengandung zat regulator trombosis, yakni NO, prostasiklin, dan ektonukelase CD39. Ketiga faktor ini penting untuk mencegah pembentukan trombus. Dengan kata lain faktor ini mencegah deposisi atau adhesi platelet di sepanjang dinding pembuluh darah.

Kolagen di jaringan ikat longgar subendotel semakin memperkuat sistem ini. Disrupsi dan disfungsi endotel pada ahkrinya membuat kolagen dan faktor jaringan terpapar dengan aliran darah yang menginisasi pembentukan trombus. Kolagen yang terpapar memicu akumulasi dan aktivasi platelet, sedangkan faktor jaringan yang terpapar menginiasi pembentukan trombin. Pembentukan trombus harus melibatkan adhesi platelet dan aktivasi platelet. Platelet memiliki reseptor glikoprotein (glikoprotein IA, IIb, maupun IIb/IIIa) yang dapat berikatan dengan kolagen serta vWF (ingat bahwa keduanya menjadi terpapar dengan platelet jika endotel mengalami kerusakan).3 Aktivasi platelet oleh trombin mengakibatkan pengubahan konformasi dari reseptor yang terletak di platelet, menyebabkan platelet berikatan dengan fibrinogen yang saling mengaitkan antarplatelet tetangganya sehingga terjadi pembentukan sumbat platelet.

Antitrombotik ialah obat yang mampu menghambat agregasi trombosit sehingga menghambat pembentukan trombus.4 Obat yang terutama digunakan adalah aspirin, dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel, golongan beta-bloker, serta penghambat glikoprotein IIb/IIIa. Karena bersifat mencegah pembentukan trombus lebih lanjut, antitrombotik cenderung dipilih sebagai profilaksis (mencegah kekambuhan) dan bukan untuk penanganan yang akut.

Aspirin (asam asetilsalisilat) berperan dalam menghambat sintesis TXA2 (tromboksan A2) di dalam trombosit serta menghambat sintesis prostasiklin (PGI2) di endotel. Efek ini juga tampak untuk AINS dan obat turunan salisilat yang lain namun aspirin memiliki durasi kerja yang lebih panjang. 3 Hambatan ini terutama diperantarai oleh efeknya yang mengasetilasi enzim siklooksigenase sehingga menjadi inaktif secara permanen. Sintesis siklooksigenase baru dibutuhkan untuk menggantikan enzim inaktif ini. Tromboksan A2

berperan dalam aktivasi platelet dan memicu terjadinya agregasi platelet. Sebaliknya, hambatan sintesis prostasiklin justru mengurangi kemampuan obat ini untuk mencegah aktivasi endotel. Hal inilah yang menjadi

LTM Pemicu 3 / Modul Kardiovaskuler 2010-2011

Gambar 1 – Respons terhadap cidera vaskular dapat berupa kolagen dan vWF (pertahanan pertama) serta

faktor jaringan (pertahanan kedua)

dasar pertimbangan dosis tinggi mengurangi efikasi obat ini, sehingga efek antitrombotik tampak lebih tampak apabila dosis rendah digunakan (80-320 mg/hari).

Aspirin banyak digunakan untuk profilaksis utama (pencegahan) infark miokard serta mengurangi kemambuhan TIA (transiet ischemic attack, ministroke yang terutama menyebabkan iskemi pada otak dan retina). Efek samping aspirin adalah rasanya yang tidak enak, gangguan sistem GI dan perdarahan saluran cerna.

Dipiridamol menurunkan metabolisme adenosin oleh eritrosit dan endotel. Adenosin yang meningkat dalam plasma menurunkan fungsi platelet. Obat ini banyak digunakan untuk pasien yang mengalami penggantian katup jantung buatan dan sering dikombinasikan dengan heparin. Pasien infark miokard akut dan TIA juga dapat menerima obat ini.

Tiklopidin menghambat agregasi trombosit melalui hambatan terhadap jalur ADP yang penting untuk agregasi trombosit. Lebih dalam lagi, reseptor ADP dihambat oleh obat ini. Tiklopidin tidak memengaruhi metabolisme prostaglandin. Pasien yang tidak mentoleransi aspirin sering mengalami penggantian dengan obat ini. Obat ini dapat pula dikombinasikan dengan aspirin mengingat mekanisme kerjanya yang berbeda. Klopidogrel memiliki cara kerja yang serupa dengan tiklopidin, kecuali obat ini lebih jarang menimbulkan efek samping berupa trombositopenia dan leukopenia

β-bloker belum diketahui bagaimana menyebabkan penurunan kematian pada pasien yang mengalami infark miokard. Uji ini dilakukan terhadap timolol yang melalui uji klinis terbukti dapat digunakan untuk profilaksis infark mikoard (atau aritmia) untuk infark pertama kali.

Absiksimab adalah antibodi monoklonal yang menghambat glikoprotein IIb/IIIA (berada di

trombosit, reseptor untuk fibrinogen dan vWF dan memiliki efek untuk mengagregasi trombosit). Integrilin, seperti absiksimab, memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap glikoprotein IIb/IIIA. Indikasi obat ini adalah untuk angina takstabil serta angioplasti koroner.

Trombolitik digunakan untuk memecah trombus yang sudah terbentuk.4 Obat ini penting untuk mengatasi infark miokard akut,melaurtkan bekuan darah katub jantung buatan dan kateter intravena, trombosis vena dalam, dan emboli paru. Pasien dengan IMA harus segera mendapatkan obat ini (3-4 jam) kecuali apabila telah terbentuk sirkulasi kolateral arteri koronari jantung. Pasien yang harus mendapatkan obat-obatan trombolitik terutama apabila tidak responsif terhadap antiangina sublingual (akan dibahas di bagian lain).

Sebelum memulai pengobatan trombolitik, heparin harus dihentukan dan memerlukan pemeriksaan waktu trombin, waktu protrombin, activated partial thromboplastin time (aPTT), Ht, kadar fibrinogen, dan kadar trombosit. Efek samping obat-obatan ini adalah perdarahan.

Obat yang termasuk golongan ini adalah streptokinase (mengaktivasi plasminogen, yakni enzim yang bermanfaat untuk mendegenerasi protein plasma termasuk bekuan fibrin, memiliki efek fibrinolisis); urokinase (berasal dari urin manusia, mengaktifkan plasmingeon); dan tissue plasminogen activator (t-PA).

Farmakologi Antiangina

Patofisiologi Angina dan Dasar Kerja Obat yang Mencegah Terjadinya Angina

Angina merupakan pertanda dari iskemi miokard. Iskemi merupakan ketidakseimbangan antara kebutuhan dengan pasokan oksigen yang paling sering diakibatkan oleh hambatan aliran darah koroner.5

LTM Pemicu 3 / Modul Kardiovaskuler 2010-2011

Kebutuhan otot jantung dapat ditentukan dari regangan dinding (akibat peningkatan venous return yang meningkatkan beban hulu / preload, peningkatan beban hilir / afterload akibat peningkatan tekanan darah perifer, serta ukuran otot – otot jantung yang hipertrofi membutuhkan lebih banyak oksigen), denyut jantung, dan kontraktilitas. Untuk alasan ini, obat-obatan yang dapat menurunkan denyut jantung, kontraktilitas, serta mencegah dan mengurangi ukuran jantung dapat bekerja.6 Contoh golongan ini adalah penghambat kanal kalsium (Ca2+ channel blocker, CCB – menurunkan kontraktilitas); β-bloker (menurunkan denyut jantung). Fakta menarik lainnya adalah konsumsi O2 pada otot jantung cenderung besar karena otot jantung sebagian besar menggunakan asam lemak yang ternyata konsumsi O2 untuk setiap ATP yang dihasilkan lebih tinggi (dibandingkan dengan pemanfaatan glukosa, misalnya). Untuk itulah terdapat pula obat-obatan yang mengubah kecenderungan metabolisme otot jantung (inhibitor oksidasi asam lemak).

Obat-obatan yang melebarkan pembuluh darah (vasodilator) juga berperan karena dapat:

(1) menurunkan resistensi perifer sehingga menurunkan beban hilir (afterload); dan (2) menurunkan venous return akibat meningkatkan kapasitansi vena pascadilatasi sehingga vena

dapat menjadi blood reservoir yang besar. Efek ini pada akhirnya menurunkan beban hulu (preload)

Pasokan oksigen otot jantung dipengaruhi oleh aliran darah koroner dan waktu diastol. Darah dapat mengaliri jantung praktis hanya saat diastol (saat sistol pembuluh darah jantung terkompresi akibat kontraksi, terutama ventrikel, sehingga menyebabkan aliran darah jantung sangat sedikit). Dengan demikian, obat yang menurunkan denyut jantung (memperpanjang waktu diastol) serta vasodilator arteri koroner dapat berpengaruh untuk pasokan darah jantung.

Golongan Obat Antiangina

Nitrit / Nitrat merupakan prototipe obat-obatan yang mengandung gugus nitrogen dalam bentuk polialkohol. Obat-obatan golongan ini dimetabolisme oleh hepar melalui enzim nitrat reduktase sehingga mengubah obat ini menjadi inaktif. Untuk itulah administrasi obat ini dilakukan melalui sublingual, inhalasi, serta transdermal. Sediaan oral tersedia namun merupakan obat yang bekerja secara lepas lambat (slow-releasing). Beberapa sediaan di antaranya: nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid dinitrat, ami nitrit (dalam bentuk obat inhalasi), eritritil tetranitrat dan pentaeritritol tetranitrat (dalam bentuk oral, masa kerja panjang). Keseluruhan obat ini akan diubah menjadi NO (EDRF) yang memiliki efek vasodilatasi secara intraseluler melalui enzim-enzim reduktase ekstrasel dan glutation intrasel.6

LTM Pemicu 3 / Modul Kardiovaskuler 2010-2011

Gambar 2 – Proses kontraksi otot polos serta obat yang dapat menghambat proses kontraksi otot polos (golongan nitrit/nitrat, CCB, sildenafil)

Gambar 2 menjelaskan cara kerja nitrit/nitrat dalam memvasodilatasi pembuluh darah. NO (disintesis oleh eNOS di endotel maupun berasal dari perubahan nitrit/nitrat organik) merupakan molekul yang mampu meningkatkan kerja enzim guanilat siklase. Enzim ini mengubah GTP menjadi cGMP yang memiliki efek vasodilatasi. Efek cGMP dalam menyebabkan vasodilatasi disebabkan oleh enzim ini mendefosforilasi ikatan fosfor dengan MLC yang mana kompleks ini memiliki kemampuan berikatan dengan aktin untuk menimbulkan kontraksi otot polos (MLC tanpa ikatan fosfor tidak mampu berikatan dengan aktin dan tidak mampu untuk berkontraksi). Dengan demikian peningkatan cGMP mampu menyebabkan relaksasi otot polos (termasuk otot polos vaskuler) dan berperan dalam menurunkan resistensi perifer).

Efek lain cGMP adalah terhadap platelet. cGMP berperan dalam agregasi platelet. Namun demikian studi klinis belakangan ini gagal menunjukkan keefektifan nitrit/nitrat organik dalam mengatasi infark miokard akut.3

Penggunaan klinik nitrit/nitrat organik dapat untuk mengatasi angina stabil dan angina varian (Prinzmetal) maupun angina takstabil (terutama melalui pemberian IV). Untuk mengatasi serangan angina akut ini digunakan nitroglikserin sublingual, namun obat ini tidak direkomendasikan untuk terapi pemeliharaan maupun pencegahan serangan (lebih baik menggunakan antiangina oral). Profilaksis menggunakan nitrit/nitrat organik dapat dilakukan menggunakan tablet sublingual sebelum melakukan aktivitas fisik. Infark jantung maupun gagal jantung kongestif merupakan indikasi lain.

Kelemahan nitrit/nitrat organik dalam terapi antiangina adalah ditemukannya efek toleransi. Paparan berulang terhadap antiangina jenis ini membuat responsivitas otot polos menjadi berkurang. Efek ini diduga diperantarai oleh deplesi gugus sulfhidril/senyawa tiol dan n-asetilsistein. Efek samping utamanya adalah sakit kepala (sindroma flushing), hipotensi ortostatik (oleh karena itu pasien disarankan untuk duduk), takikardia (akibat refleks penurunan tekanan darah). Penghentian antiangina mendadak dilaporkan menimbulkan rebound angina. Sildenafil (penghambat enzim PDE isoform 5, lihat gambar 2) merupakan kontraindikasi utama penggunaan antiangina karena efek hipotensinya yang sangat kuat apabila digunakan secara bersamaan.

β-bloker menghilangkan angina dengan menurunkan frekuensi jantung, TD, dan kontraktilitas. Obat ini terbukti efektif untuk silent angina dan angina stabil kronik. Angka mortalitas pascainfark jantung juga terbukti turun setelah konsumsi obat ini (terutama melalui efek antiaritmia). Angka kematian angina takstabil kurang dapat diturunkan oleh beta-bloker. Kontraindikasinya adalah penderita asma atau bronkospasme, hipotensi nyata, bradikardia, blok AV derajat 2-3, serta gagal janttung kongestif yang belum jstabil maupun DM.

Ca2+ channel blocker bekerja dengan menghambat influks Ca2+ ke dalam otot polos maupun otot jantung. Influks Ca2+ ke dalam otot rangka tidak terlalu bermakna karena retikulum sarkoplasmanya yang telah berkembang sangat baik. Tiga golongan utama adalah verapamil, dihidropiridin (nifedipin, nikardipin,

amlodipin) dan benzotiazepdin (diltilazem). Selain itu terdapat pula difenilpiperazin (sinarizin, flunarizin) dan

diarilminopropilamin eter (bepridil). Agen-agen ini biasanya aktif secara oral.

Nifedipin (prorotipe dihidropiridin) menghambat kanal kalsium yang terutama berada di pembuluh darah (kurang menunjukkan efek ke jantung). Relaksasi pembuluh darah melalui reseptor ini memiliki efek samping hipotensi ortostatik. Kurangnya hambatan terhadap jantung mengakibatkan dapat munculnya refleks takikardia.

LTM Pemicu 3 / Modul Kardiovaskuler 2010-2011

Verapamil dan diltilazem (sedikit lebih lemah dibandingkan verapamil) memiliki efek yang kuat terhadap jantung. Penurunan kontraktilitas dan hambatan dalam generasi impuls di nodus SA maupun persinyalan di nodus AV membuat frekuensi jantung menjadi bekrurang. Efeknya yang kuat terhadap jantung menghilangkan refleks takikardia, seperti yang terlihat pada penggunaan nifedipin.

Efek samping obat-obatan golongan ini adalah depresi jantung, bardikardia, blokade AV, dan gagal jantung. Nifedipin dalam beberapa studi menunjukkan peningkatan risiko infark miokard. Obat-obatan ini harus hati-hati ketika digunakan bersama dengan obat pendepresi jantung (misal: beta-bloker). Pasiden dengan tekanan darah yang relatif rendah cenderung tereksaserbasi dengan pemberian dihidropiridin. Verapamil dan diltilazem lebih sedikit menimbulkan efek hipotensi (lebih baik untuk kasus hipotensi.

Pengunaan klinik obat-obatan penghambat kanal kalsium adalah untuk angina dan hipertensi. Takiaritmia supraventrikular, takikardia atrial, flutter, dan fibrilasi juga responsif, terutama dengan menggunakan verapamil dan diltilazem (memilii efek antiaritmia).5Beberapa kondisi lain seperti kardiomiopati hipertrofik, migren, dan fenomena menunjukkan perbaikan positif.

Golongan lain: pFOX inhibitor (cth: trimetazidin) mengubah metabolisme otot jantung; ranolazin

menghambat kanal Na+ untuk entri kalsium awal; ivabradin menghambat If (funny channel), kanal Na+ yang berperan untuk depolarisasi lambat pada sel pacu jantung (khususnya nodus SA) sehingga menyebabkan bradikardia.

Kepustakaan

1. Mitchell RN, Schoen FJ. Blood vessels. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Eighth edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010

2. Furie B, Furie BC. Mechanism of thrombus formation. 3. Zehnder JL. Drugs used in disorders of coagulation. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors.

Basic and clinical pharmacology, 11th edition. New York: McGraw Hill; 20094. Dewoto HR. Antikoagulan, antitrombotik, trombolitik dan hemostatik. In: Gunawan SG, Setiabudy R,

Nafrialdi, Elysabeth, editors. Farmakologi dan terapi. Edisi 5. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007

5. Katzung BG, Chatterjee K. Vasodilators & the treatment of angina pectoris. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors. Basic and clinical pharmacology, 11th edition. New York: McGraw Hill; 2009

6. Suyatna FD. Antiangina. In: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, editors. Farmakologi dan terapi. Edisi 5. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007

LTM Pemicu 3 / Modul Kardiovaskuler 2010-2011