laurentia utari wibisono

TESIS

TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND

(TRAIL) YANG RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR

MORBIDITAS SELAMA MASA PERAWATAN

PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)

LAURENTIA UTARI WIBISONO

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

TESIS






NIM 0914138205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015





Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pasca Sarjana Universitas Udayana


NIM 0914138205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 9 Februari 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana, No: 316/ UN14.4/ HK/ 2015, Tanggal 29 Januari 2015

Ketua : dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP (K), FIHA, FAsCC

Anggota :

1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH

2. Prof. Dr. dr. I Wayan Wita, SpJP (K), FIHA, FAsCC

3. Dr. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes

4. dr. I Ketut Badjra Nadha, SpJP (K), FIHA, FAsCC

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan

Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya maka tesis yang berjudul ―TNF

Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah Sebagai Prediktor

Morbiditas Selama Masa Perawatan Penderita Infark Miokard Akut (IMA)‖ dapat

terselesaikan dengan baik.

Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan

pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua

pihak, tesis ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada

kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya

dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :

Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa,

Sp.OT (K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis

untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.

Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Raka

Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk

menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran

klinik (combined degree).

Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined

degree), Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And.,FAACS, yang telah

memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca

Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree).

Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A.A Saraswati, M.Kes atas

kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di

Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular dan melakukan penelitian di

RSUP Sanglah Denpasar.

dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP(K), selaku pembimbing pertama dan Kepala

Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan penulis

untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF

Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/RSUP Sanglah serta

memberikan dorongan, dukungan, semangat serta meluangkan waktu dan

pemikiran dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.

Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I)

Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K) yang

telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir

pendidikan penulis. Terima kasih karena telah menjadi orang tua yang senantiasa

mengarahkan, membimbing dan memberikan dukungan selama penulis menjalani

pendidikan PPDS I Kardiologi dan Kedokteran Vaskular.

Prof. Dr .dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD KGH selaku pembimbing kedua

yang dengan kesediaan penuh membimbing, memberikan arahan, dan dorongan

yang tinggi kepada penulis untuk dapat menyelesaikan tesis ini.

Prof. Dr. dr. Wayan Wita, SpJP(K), dr. K Badjra Nadha, SpJP (K) FIHA,

dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, SpMK, M.Kes. selaku penguji yang telah memberikan

banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini.

Dr. dr. AA Wiradewi Lestari, SpPK, selaku Kepala Bagian/SMF Patologi

Klinik yang senantiasa memberikan bantuan dan dukungannya dalam hal

penyediaan sarana dan prasarana sehingga penelitian ini dapat terlaksanakan.

Seluruh staf Bagian/SMF Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan yang

diberikan selama penulis menempuh pendidikan.

Suami tercinta, Lettu Ckm dr. Dwiwahyonokusuma, yang selalu

memberikan dukungan dengan penuh kasih sayang, untuk putri tercinta Vincentia

Vinca Olivia Tjandra yang menghadirkan tawa sebagai hiburan disaat lelah, yang

rela membagi waktunya demi kesempurnaan penelitian ini. Terimakasih.

Kedua orang tua, dr. H.B Wibisono, SpS dan dr. Josephine S. Boma,

MARS, yang telah dengan penuh kasih sayang dan penuh cinta membesarkan,

mendidik, dan memberikan dukungan moril, materi, serta doa sehingga tesis ini

dapat terselesaikan. Tak lupa juga terima kasih untuk kakak dan adik serta mertua

penulis dr. Sareh Arjono T, SpPK dan dr. Inta Rosdijanti P atas semua dukungan

dan doanya.

dr Adelia Yasmin, dr. Ketut Erna Bagiari, dr. Hendy Wirawan, dr. Rani

Paramitha Iswari Maliawan, dr. Putu Kiki Wulandari, Ni Made Ayu Wulan Sari,

dr. IGAA Mirah Sanjiwani, dr. Desak Gede Widyawati, dr. I Dewa Gde Dwi

Sumajaya, dr. I Nyoman Gede Sudiarta yang tanpa bantuannya maka tesis ini

tidak dapat terselesaikan dengan baik. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih

kepada rekan-rekan residen lainnya yang dalam suka maupun duka bekerja sama

selama mengikuti pendidikan ini.

Teman-teman Sekretariat Kardiologi, Mbak Ninik, Mbak Candra, Mbak

Dian, Mbak Andi, dan Pak Ketut yang selalu mendukung, membantu selama

pendidikan spesialis ini,

Kepada semua pihak rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa

penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang

telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS I Kardiologi dan

Kedokteran Vaskular.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini jauh dari sempurna.

Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam

penulisan tesis ini. Penulis berharap agar hasil yang tertuang dalam tesis ini dapat

bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan kesehatan.

Denpasar, Februari 2015

Penulis,

dr. Laurentia Utari Wibisono

ABSTRAK

TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG

RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA

PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)

Penyakit kardiovaskuler merupakan kematian terbanyak di negara industri

dan diperkirakan menjadi penyebab kematian terbanyak di negara berkembang

pada tahun 2020. Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis – inducing

ligand (TRAIL) merupakan superfamili dari TNF ligand. TRAIL telah terbukti

berhubungan terbalik dengan derajat keparahan penyakit jantung koroner dan

berhubungan terbalik dengan prognosis jangka panjang. Pengaruh TRAIL

terhadap morbiditas paska infark miokard akut (IMA) selama masa perawatan

terutama di Indonesia masih belum diteliti. Oleh karena itu, penelitian ini

bertujuan untuk mengetahui apakah kadar TRAIL dapat dipergunakan sebagai

prediktor morbiditas selama masa perawatan pada pasien IMA.

Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort

prospektif. 78 sample pasien IMA yang dirawat di RSUP Sanglah diambil secara

konsekutif selama periode November 2014 – Januari 2015. Pengambilan darah

dilakukan saat pasien masuk rumah sakit maksimal dalam waktu 24 jam sejak

pasien masuk rumah sakit dan kemudian TRAIL diperiksa secara ELISA (Enzyme

– Linked Immunosorbent Assay). Pasien akan diikuti selama masa perawatan

untuk mengetahui morbiditas (gagal jantung dan atau syok kardiogenik, aritmia,

dan atau SKA berulang) selama masa perawatan.

Dari 78 sample penelitian terdapat 52 orang dengan STEMI (ST elevation

myocardial infarction) dan 26 orang dengan NSTEMI (Non ST elevation

myocardial infarction). Nilai cut of point terbaik dalam menyatakan nilai TRAIL

yang rendah untuk memprediksi luaran didapatkan dengan analisa ROC yaitu

513,45 pg/mL. Area Under Curve (AUC) 0,838, standard error 0,044, (95% CI =

0,752-0,925), dan p-value <0,001. Analisa bivariat menunjukkan bahwa TRAIL

yang rendah merupakan prediktor morbiditas selama masa perawatan dengan

Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 5,65 (95% CI 2,404 – 13,298, p < 0,0001) dan

prediktor gagal jantung sebagai komponen morbiditas dengan HR 3,33, 95% CI

1,224 – 9,072, p = 0,018 dibandingkan komponen lain. Analisa multivariat

menunjukkan TRAIL yang rendah secara independen merupakan prediktor

morbiditas selama masa perawatan pada pasien IMA dengan HR 7,547 (95% CI

2,788 – 20,430, p < 0,0001).

Kesimpulan dari penelitian ini, TRAIL dapat memprediksi morbiditas selama

masa perawatan pada pasien IMA. Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai

sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya seperti kemungkinan TRAIL

sebagai alternatif terapi dan mempelajari mekanisme yang mendasari pengaruh

TRAIL terhadap morbiditas.

Kata kunci: TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), infark

miokard akut (IMA), morbiditas, gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia,

reinfark.

ABSTRACT

LOW TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL)

AS AN IN HOSPITAL MORBIDITY PREDICTOR IN

ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION (AMI) PATIENT

Cardiovascular disease (CVD) is a leading cause of death in developed

country and predicted to be the leading cause of death in developing country by

2020. Tumor necrosis factor (TNF) related apoptosis inducing ligand (TRAIL) is

a TNF ligand superfamily. Several studies has shown that TRAIL was inversely

correlated with severity of the coronary artery disease and inversely correlated

with long term prognostic in IMA patient. The effect of TRAIL as an in hospital

morbidity predictor is not yet known especially in Indonesia. The aim of this

study is to know whether TRAIL can predict in hospital morbidity in IMA

population.

This study is an observational cohort prospective study which took place at

Sanglah General Hospital Denpasar from November 2014 to January 2015. There

were 78 IMA patient enrolled by consecutive sampling. TRAIL levels was

measured at the first admission, maximum 24 hours after admission and analyze

using ELISA (Enzyme – Linked Immunosorbent Assay). Morbidity (heart failure,

cardiogenic shock, arrhythmia, reinfarction) was observed during hospitalisation.

There were 52 sample diagnosed with STEMI (ST elevation myocardial

infarction) and 26 sample diagnosed with NSTEMI (Non ST elevation myocardial

infarction). TRAIL cut of point was 513.45 pg/mL with Area Under Curve (AUC)

0.838, standard error 0.044, (95% CI = 0.752-0.925), and p-value <0.001 based on

ROC analysis. Bivariate analysis showed that low TRAIL level predict in hospital

morbidity with Hazard Ratio (HR) 5.65 (95% CI 2.404 – 13.298, p < 0.0001) and

heart failure (HR 3.33, 95% CI 1.224 – 9.072, p = 0.018) as morbidity component

compared with others. These finding was similar with previous study. Low level

of TRAIL was constant as a predictor of in hospital morbidity after multivariate

analysis with HR 7.547 (95% CI 2.788 – 20.430, p < 0.0001).

Conclusion of this study was low level of TRAIL is a predictor of in hospital

morbidity in IMA patient. The results of this research could be applied as a basis

for futher research to know the effect of recombinan TRAIL as a possible

alternative treatment and evaluate the basic mechanism of this relationship.

Keyword: TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), Acute

myocardial infarction (AMI), morbidity, heart failure, cardiogenic shock,

arrhythmia, reinfarction.

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .................................................................................................. i

PERSYARATAN GELAR. .................................................................................... ii

PERSETUJUAN PEMBIMBING ......................................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT......................................................... v

UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................................. vi

ABSTRAK DAN RINGKASAN ......................................................................... viii

DAFTAR ISI ............................................................................................................ x

DAFTAR TABEL .................................................................................................. xv

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xvi

DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN, DAN ISTILAH ....................... xviii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xxi

BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ....................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .................................................................................. 5

1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................... 5

1.4 Manfaat Penelitian ................................................................................. 6

BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................................. 7

2.1 Definisi Infark Miokard Akut ............................................................... 7

2.2 Patofisiologi Infark Miokard Akut........................................................ 9

2.3 TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) ........................... 13

2.4 Faktor Risiko Tradisional IMA dan Apoptosis ................................... 17

2.5 TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dan Infark

Miokard Akut ..................................................................................... 21

2.5.1 Efek TRAIL pada Dinding Pembuluh Darah Arteri (Invitro) .. 23

2.5.2 Peranan TRAIL pada Atherosklerosis dan Injuri Vaskular

(Invivo) ...................................................................................... 25

BAB III KERANGKA BERPIKIR,KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................ 32

3.2 Konsep ................................................................................................. 34

3.3 Hipotesis Penelitian .............................................................................. 34

BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ........................................................... 35

4.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 35

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .............................................................. 36

4.3 Penentuan Sumber Data ....................................................................... 36

4.3.1 Populasi Target ......................................................................... 36

4.3.2 Populasi Terjangkau .................................................................. 36

4.3.3 Sampel Penelitian...................................................................... 36

4.3.4 Kriteria Eligibilitas.................................................................... 36

4.3.4.1 Kriteria inklusi .................................................................. 36

4.3.4.2 Kriteria eksklusi ................................................................ 37

4.2.1 Besaran sampel ......................................................................... 37

4.3.5 Teknik Pengambilan Sampel .................................................... 38

4.4 Variabel Penelitian ............................................................................... 38

4.4.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel Penelitian ....................... 38

4.4.2 Definisi Operasional Variabel ................................................... 39

4.5 Bahan Penelitian ................................................................................. 46

4.6 Instrumen Penelitian ........................................................................... 46

4.7 Prosedur Penelitian.............................................................................. 46

4.7.1 Tata Cara Penelitian ................................................................. 46

4.7.2 Prosedur Pengumpulan Data ..................................................... 47

4.7.2 Alur Penelitian ......................................................................... 48

4.8 Analisis Data ........................................................................................ 50

BAB V HASIL PENELITIAN............................................................................ 52

5.1 Analisa Kurva ROC ............................................................................. 53

5.2 Karakteristik Subyek Penelitian ........................................................... 54

5.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang Rendah

sebagai Prediktor Morbiditas IMA ..................................................... 56


sebagai Prediktor Gagal Jantung Pada IMA ....................................... 58


sebagai Prediktor Syok Kardiogenik pada IMA ................................. 59


sebagai Prediktor Aritmia pada IMA .................................................. 61


sebagai Prediktor SKA berulang pada IMA ........................................ 62


sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA............................... 63

5.9 Pengaruh TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang

Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel

lain ....................................................................................................... 64

BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................. 65

6.1 Analisis Kurva ROC ............................................................................ 66

6.2 Karakteristik Subyek Penelitian ........................................................... 67


sebagai Prediktor Morbiditas IMA ..................................................... 70


sebagai Prediktor Gagal Jantung Pada IMA ....................................... 72


sebagai Prediktor Syok Kardiogenik pada IMA ................................. 72


sebagai Prediktor Aritmia pada IMA .................................................. 73


sebagai Prediktor SKA berulang pada IMA ........................................ 74


sebagai Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA............................... 75

6.9 Analisis Multivariat TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)

yang Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel

lain ....................................................................................................... 76

6.10 Keterbatasan Penelitian (yang terakhir) ............................................. 77

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan .............................................................................................. 79

7.2 Saran ..................................................................................................... 79

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 81

Lampiran-lampiran ................................................................................................. 86

DAFTAR TABEL

Halaman

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ................................................................................. 55

5.2 Hasil Uji Mantel Haenzel Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor

Morbiditas pada Subgrup IMA ................................................................................. 63

5.3 Model Dasar Hasil Analisis Cox Propotional Hazard Regression Kadar TRAIL

yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas Pasien IMA ........................................... 64

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Efek Sitokin terhadap Perkembangan Atherosklerosis dan Destabilisasi

Plak ................................................................................................................. 13

2.2 Struktur TRAIL .............................................................................................. 14

2.3 TRAIL dan Reseptornya ................................................................................ 15

2.4 Jalur Apoptosis TRAIL .................................................................................. 16

2.5 Reseptor TRAIL dan Apoptosis ..................................................................... 17

2.6 Efek sistemik TRAIL pada obesitas dan diabetes mellitus pada hewan

percobaan tikus............................................................................................... 21

2.7 Inflamasi Selama Atherosklerosis .................................................................. 25

2.8 Kadar serum TRAIL pada pasien IMA dan individu sehat............................ 28

3.1 Konsep Penelitian........................................................................................... 34

4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................................... 35

4.2 Hubungan antar Variabel ............................................................................... 39

4.3 Gambar Alur Penelitian.................................................................................. 49

5.1 Kurva ROC dalam menentukan Cut off point TRAIL yang

rendah..............................................................................................................53

5.2 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Morbiditas pada IMA

berdasarkan nilai TRAIL................................................................................ 56

5.3 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Gagal Jantung pada

IMA berdasarkan nilai TRAIL ....................................................................... 58

5.4 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Syok Kardiogenik pada

IMA berdasarkan nilai TRAIL ....................................................................... 60

5.5 Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Aritmia pada IMA

berdasarkan nilai TRAIL................................................................................ 61

DAFTAR SINGKATAN

ACE : Angiotensin Converting Enzyme

ApoE : Apolipoprotein-E

APC : Antigen Presenting Cell

APS : Angina Pektoris Stabil

ATP : Adenosine Trifosfat

BB : Berat Badan

BNP : Brain Natriuretic Peptide

CABG : Coronary Artery Bypass Grafting

CSF : Colony Stimulating Factor

Cys : Cystein

cFLIP : FLICE-like Inhibitory Protein

DD : death domain

DED : Death Effector Domain

DISC : Death Inducing Signaling Complex

DM : Diabetes Mellitus

DR : Death Receptor

DcR : Decoy Receptor

eGFR : Estimated Glomerular Filtration Rate

EKG : Elektrokardiografi

ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay

ESC : European Society of Cardiology

FADD : Fas-associated Death Domain

ICCU : Intensive Cardiac Care Unit

HbA1C : Hemoglobin A1C

HDL : High Density Lipoprotein

IFN : Interferon

IMT : Indeks Massa Tubuh

IGF : Insulin-like Growth Factor

IKP : Intervensi Koroner Perkutan

IL : Interleukin

IMA : Infark miokard akut

IMT : Indeks Massa Tubuh

LBBB : Left Bundle Branch Block

LDL : Low density lipoprotein

MACE : Major Adverse Cardiac Event

MMP : Matriks Metallo Proteinase

NF κB : Nuclear Factor κB

NSTEMI : Non – ST-elevation myocardial infarction

OPG : Osteoprotegerin

PED : Phosphoprotein Enriched in Diabetes

PJK : Penyakit Jantung Koroner

RIP : Receptor - Interacting Protein

RS : Rumah Sakit

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

SKA : Sindroma koroner akut

STEMI : ST-elevation myocardial infarction

SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga

sTNFR : Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor

TB : Tinggi Badan

TC : Total Cholesterol

TCFA : Thin Cap Fibroatheroma

TG : Trigliserida

TGF : Transforming Growth Factor

Th-1 : T helper-1

TNF : Tumor Necrosis Factor

TRAIL : TNF-related apoptosis inducing ligand

TTGO : Tes toleransi glukosa oral

UAP : Unstable Angina Pectoris

UGD : Unit Gawat Darurat

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1. Informasi/Penjelasan Pasien....................................................................... 86

2. Persetujuan setelah Penjelasan (Informed Concent) .................................. 88

3. Lembar Pengumpulan Data ........................................................................ 89

4. Cara Pemeriksaan Laboratorium untuk Penunjang Tesis ........................ 95

5. Analiasa Data ..........................................................................................96

6. Data Penelitian ......................................................................................111

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Usia harapan hidup penduduk dunia yang meningkat saat ini menyebabkan

terjadi perubahan piramida penduduk. Dominasi penyakit bergeser dari penyakit

infeksi menjadi penyakit degeneratif termasuk diantaranya penyakit jantung

koroner. Pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi suatu penyakit dapat

menjadi dasar ditemukannya obat-obat baru sehingga diharapkan dapat

memperbaiki kualitas hidup penderita.

Penyakit kardiovaskuler merupakan kematian terbanyak di negara industri

dan diperkirakan menjadi penyebab kematian terbanyak di negara berkembang

pada tahun 2020. Penyakit jantung koroner dengan manifestasi klinis angina

pektoris stabil (APS), angina pektoris tidak stabil (unstable angina pectoris/

UAP), infark miokard akut (IMA), silent ischemia, gagal jantung, dan kematian

jantung mendadak merupakan penyakit kardiovaskuler yang paling sering

ditemukan dan berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi

(Hamm dkk., 2011, Luepker dkk., 2003). Penyakit jantung koroner merupakan

penyebab 1 dari 6 kematian di Amerika pada tahun 2008, dengan angka kematian

mencapai 405.309 jiwa. Sebanyak 785.000 penduduk Amerika diperkirakan

mendapat serangan baru penyakit jantung koroner setiap tahunnya dan 470.000

diantara akan mendapatkan serangan ulang. Serangan infark miokard yang

terselubung (silent myocardial infarction) diperkirakan sebesar 195.000 setiap

tahun. Kira-kira setiap 25 detik, seorang warga negara Amerika akan mengalami

serangan jantung, dan satu orang warga negara Amerika akan mati karenanya

dalam 1 menit (Roger dkk., 2012).

Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama di

Indonesia yaitu sebesar 26,39% berdasarkan SKRT (Survei Kesehatan Rumah

Tangga) tahun 2001. Data yang didapat dari RS Jantung Harapan Kita Jakarta

pada tahun 1986 menunjukkan bahwa ada 151 penderita IMA yang dirawat di

rumah sakit tersebut. Angka tersebut meningkat pada tahun 1996, dimana jumlah

penderita IMA menjadi 486 orang, dengan rincian golongan tua 60% dan

golongan muda 71% (Jamal, 2004). Angka tersebut terus meningkat pada tahun-

tahun berikutnya dimana 92 orang (10.1%) penderita IMA yang berusia di bawah

45 tahun dari 962 penderita IMA di tahun 2006. Di tahun 2007 angka ini menjadi

10,7% (117 penderita IMA usia muda dari 1096 seluruh penderita IMA),

sedangkan di tahun 2008 menjadi 10,1% (108 penderita IMA usia muda dari 1065

seluruh penderita IMA) (Sulastomo, 2010) .

Sampai saat ini sindroma koroner akut (SKA) masih memiliki prognosis

yang buruk meskipun terapi yang modern terus dikembangkan. Komplikasi yang

terjadi akibat SKA dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya usia, frekuensi

detak jantung, tekanan darah sistolik, depresi segmen ST, enzim jantung yang

meningkat, serta hiperglikemia (Martalena dkk., 2013). Beberapa studi

menunjukkan bahwa hiperglikemia sering ditemukan pada kondisi sakit akut,

bahkan pada pasien tanpa diabetes melitus (Angeli dkk., 2013). Penelitian yang

dilakukan di ruang rawat intensif jantung di RS Cipto Mangunkusumo Jakarta

pada tahun 2013 menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glukosa darah

pada pasien SKA saat admisi maka semakin tinggi risiko dan semakin cepat pula

terjadi MACE (Major Adverse Cardiac Event yaitu gagal jantung kongestif, syok

kardiogenik, aritmia, stroke, dan kematian) selama perawatan (Martalena dkk.,

2013).

Diabetes merupakan prediktor terjadinya kematian setelah IMA. Penyakit

kardiovaskular menjadi penyebab morbiditas utama bagi penderita diabetes di

negara maju dan 70% penderita diabetes meninggal akibat penyakit jantung

(Secchiero dkk., 2006). Walaupun demikian, beberapa pasien IMA tidak sadar

bahwa mereka memiliki metabolisme glukosa yang abnormal, tidak melakukan

tes toleransi glukosa oral (TTGO), dan tidak terdiagnosis sebagai penderita

diabetes. Beberapa studi menyimpulkan bahwa kadar glukosa waktu masuk yang

tinggi meningkatkan risiko kematian 30 hari dan 1 tahun. Prognosis yang buruk

ini dihubungkan dengan banyak faktor diantaranya proses apoptosis (Chang dkk.,

2013). Apoptosis miosit dapat terjadi akibat hiperglikemi berkepanjangan baik

pada penderita diabetes maupun pada binatang percobaan. Apoptosis akan

menyebabkan terjadinya remodelling miokard dan hilangnya fungsi kontraktilitas

miokard (Zhang dkk., 2010).

Istilah apoptosis atau kematian sel yang terprogram dikenalkan pertama

kali oleh Kerr dkk. pada tahun 1972. Secara morfologi, apoptosis berbeda dengan

nekrosis. Sel apoptosis mengalami penyusutan dan kondensasi inti sel dan

kemudian terbentuk vesikel yang disebut badan apoptosis. Badan apoptosis akan

difagositosis oleh sel lain yang berdekatan atau oleh makrofag tanpa merangsang

proses inflamasi. Sebaliknya pada proses nekrosis, membran sel mengalami

kerusakan sehingga keluar mediator-mediator pro inflamasi. Aliran darah yang

berkurang dapat merangsang terjadinya apoptosis (Sykes dkk., 2001). Saat ini

proses apoptosis diketahui ikut terlibat pada beberapa kelainan pembuluh darah

termasuk aterosklerosis (Mallat dan Tedgui, 2000).

Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis – inducing ligand

(TRAIL) merupakan superfamili dari TNF ligand. Beberapa penelitian terbaru

menyatakan bahwa ada hubungan antara TRAIL dengan vaskular dan

atherosklerosis. Penelitian yang dilakukan oleh Mori K, Ikari Y, Jono S dkk.

menyatakan bahwa kadar serum TRAIL secara signifikan berhubungan terbalik

dengan adanya penyakit jantung koroner (PJK) (p = 0,0016), dan kadar serum

TRAIL juga berbanding terbalik dengan derajat keparahan PJK yang ditunjukkan

dengan banyaknya pembuluh darah yang tersumbat (p = 0,0005) (Mori dkk.,

2010). Kadar TRAIL berhubungan dengan komposisi plak atherosklerosis dimana

plak dengan TCFA (thin-cap fibroatheroma) memiliki kadar TRAIL yang rendah

(P = 0,009) (Deftereos dkk., 2012a). Kadar TRAIL yang rendah merupakan

prediktor prognosis buruk yang kuat pada pasien dengan SKA selama masa

pengamatan 6 bulan, dan hasil ini tidak dipengaruhi oleh usia pasien, fraksi ejeksi,

kadar troponin, Brain Natriuretric Peptide (BNP), dan serum kreatinin (Osmancik

dkk., 2013). Defteros S, Giannopoulos G, Panagopoulou dkk. mencoba

menghubungkan antara kadar TRAIL dengan terbentuknnya hiperplasi neointima

pada pasien post stenting pada tahun 2012. Hasil penelitian tersebut ternyata kadar

TRAIL berhubungan terbalik dengan hiperplasi intima dan berhubungan positif

dengan area lumen intra stent minimum (p< 0,001) dengan mekanisme yang

masih perlu diteliti lebih lanjut (Deftereos dkk., 2012b).

TRAIL saat ini merupakan prediktor prognosis jangka panjang (6 bulan

dan 12 bulan) pada pasien dengan infark miokard, tetapi peranan TRAIL sebagai

prediktor morbiditas selama masa perawatan masih belum diteliti di Indonesia.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah disampaikan, maka dibuat rumusan

masalah sebagai berikut : Apakah kadar TRAIL yang rendah dapat dipergunakan

sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan pada penderita IMA?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan apakah TNF Related Apoptosis

Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah dapat digunakan sebagai prediktor

morbiditas selama masa perawatan pada penderita Infark Miokard Akut (IMA).

1.3.2 Tujuan Khusus

1.3.2.1 Mengetahui TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang

rendah merupakan prediktor terjadinya gagal jantung selama masa

perawatan.


rendah merupakan prediktor terjadinya syok kardiogenik selama masa

perawatan.


rendah merupakan prediktor terjadinya aritmia selama masa perawatan.


rendah merupakan prediktor terjadinya SKA berulang selama masa

perawatan.


rendah merupakan prediktor morbiditas yang terdiri dari salah satu dari

kejadian gagal jantung, syok, aritmia, dan SKA berulang selama masa

perawatan.

1.4 Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat bagi pengembangan

ilmu dan bidang pengabdian masyarakat seperti dibawah ini :

1.4.1 Bidang akademik

Sebagai data dasar kadar TRAIL pada pasien dengan IMA dan sebagai dasar

kelayakan TRAIL digunakan sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan

pada penderita IMA.

1.4.2 Bidang praktis

Hasil penelitian dapat digunakan sebagai data untuk penelitian selanjutnya

serta sebagai bahan pertimbangan untuk mengembangkan terapi penanganan

pasien dengan infark miokard akut.

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Definisi Infark Miokard Akut

Infark miokard ditandai dengan adanya nekrosis miokard akibat iskemi

yang bermakna dan berlangsung terus menerus. Infark miokard akut bisa

merupakan akibat dari obstruksi aliran darah koroner karena pecahnya plak

pembuluh darah koroner, atau yang lebih jarang akibat hal lain misalnya akibat

spasme pembuluh darah (Mendis dkk., 2011, Jansson, 2010). Plak merupakan

konsekuensi dari proses atherosklerosis. Plak yang tidak stabil ditandai dengan

adanya inflamasi aktif pada dinding vaskular berupa erosi, fisura ataupun ruptur

plak. Ruptur plak akan menyebabkan terjadinya SKA. Presentasi klinis SKA

bervariasi, dari yang ringan sampai berat dan bahkan dapat menimbulkan

kematian mendadak. Mereka yang selamat dapat mengalami serangan jantung

ulang (Mendis dkk., 2011).

Terminologi infark miokard akut harus digunakan jika terdapat bukti

adanya nekrosis miokard dengan gambaran klinis iskemi miokard yang akut.

Definisi infark miokard akut harus memenuhi beberapa kriteria, diantaranya:

1. Deteksi peningkatan dan/ atau penurunan biomarker jantung (terutama

troponin jantung) setidaknya satu nilai diatas persentil 99 nilai batas atas

dengan disertai paling tidak satu diantara kriteria berikut:

Simptom iskemia

Perubahan segmen ST dan gelombang T yang signifikan dan baru

atau dianggap baru atau left bundle branch block (LBBB) baru.

Adanya gelombang Q patologis pada rekaman EKG

Pemeriksaan penunjang menunjukkan hilangnya miokard yang

viable atau adanya gangguan gerakan otot jantung yang baru.

Identifikasi thrombus intra-koroner melalui angiografi koroner atau

otopsi.

2. Henti jantung yang dicurigai karena iskemi jantung disertai perubahan

EKG (elektrokardiografi) dengan iskemi atau LBBB yang diperkirakan

baru, tetapi pasien sudah meninggal sebelum biomarker terambil atau

sebelum biomarker meningkat.

3. Infark miokard terkait intervensi koroner perkutan didiagnosa jika ada

peningkatan troponin jantung (> 5 x 99 persentil nilai batas atas) pada

pasien dengan dasar troponin normal, atau peningkatan troponin > 20%

jika dengan dasar troponin yang sudah meningkat, disertai dengan salah

satu:

Simptom iskemi miokard

EKG dengan gambaran iskemi baru

Dengan angiografi didapatkan adanya komplikasi prosedur

Hilangnya miokard yang viable atau gangguan gerakan otot

jantung regional yang baru.

4. Infark miokard akut akibat thrombosis intra-stent jika terdiagnosa melalui

angiografi koroner atau otopsi dengan peningkatan dan/ atau penurunan

biomarker jantung sedikitnya satu level diatas 99 persentil nilai batas atas.

5. Infark miokard yang berhubungan dengan coronary artery bypass grafting

(CABG) ditandai dengan peningkatan biomarker jantung (> 10 x 99

persentil nilai batas atas) jika sebelumnya dengan baseline troponin yang

normal (≤ 99 persentile batas atas), disertai dengan salah satu:

Gelombang Q patologis baru atau LBBB baru

Oklusi baru pada graft atau arteri koroner native

Hilangnya miokard yang viabel atau kelainan kontraktilitas

miokard regional yang baru (Thygesen dkk., 2012, Mendis dkk.,

2011).

2.2 Patofisiologi Infark Miokard Akut

Dinding arteri yang normal terdiri dari 3 lapisan yaitu intima yang terdiri

dari endotel, tunika media di bagian tengah yang terdiri dari sel otot polos, dan

tunika adventitia yang merupakan lapisan terluar dan terdiri dari jaringan ikat.

Penebalan tunika intima yang difus merupakan cikal bakal atherosklerosis.

Perubahan morfologi akibat atherosklerosis yang paling pertama terlihat adalah

fatty streak yang terdiri dari timbunan lipid ekstrasel di bagian terluar dari

penebalan tunika intima (Jansson, 2010).

Atherosklerosis merupakan proses terbentuknya plak yang melibatkan

tunika intima pada arteri yang berukuran sedang sampai besar (Kumar dan

Cannon, 2009). Plak atherosklerosis terdiri dari inti lemak (lipid core), fibrous

cap, dan infiltrasi sel-sel inflamasi (makrofag dan sel limfosit T) (Michowitz dkk.,

2005). Proses ini berlanjut seiring dengan bertambahnya usia sampai seseorang

mengalami suatu serangan iskemik. Hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, dan

merokok adalah beberapa faktor yang dapat merusak endotel sehingga

merangsang proses aterosklerosis. Disfungsi endotel akan menyebabkan

berkurangnya biovailabilitas endotel terhadap nitic oxide dan meningkatnya

produksi endotelin-1 sehingga hemostasis vaskuler terganggu dan terjadi

peningkatan ekspresi molekul adhesi dan thrombogenesitas (Kumar dan Cannon,

2009).

Jika endotel mengalami kerusakan maka sel-sel inflamasi terutama

monosit akan bermigrasi ke subendotel dan kemudian mengalami diferensisasi

menjadi makrofag. Makrofag akan memakan low density lipoprotein (LDL) yang

teroksidasi menjadi sel foam dan akhirnya terbentuk fatty streak. Makrofag yang

teraktivasi selanjutnya akan melepaskan sitokin dan chemoattractans (misalnya

monocyte chemoattractant protein 1, Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), dan

interleukin (IL)) yang akan menarik lebih banyak lagi makrofag dan sel otot

polos. Makrofag juga akan merangsang terbentuknya matriks metalloproteinase

yaitu enzim yang akan memakan matriks ekstrasel sehingga menyebabkan

disrupsi plak. Rasio antara makrofag dan sel otot polos pembuluh darah

memegang peranan penting dalam menentukan vulnerabilitas plak dan

kecenderungan plak tersebut untuk ruptur. Ruptur plak dapat menyebabkan SKA

yang pada 90% kasus tanpa gejala. Perkembangan plak ini bervariasi antar

individu, tidak linear, dan tidak dapat diprediksi (Kumar dan Cannon, 2009).

Penelitian dengan hewan dan manusia telah membuktikan bahwa

atherosklerosis merupakan proses inflamasi kronis pada dinding arteri sebagai

respon struktur endogen terutama lipoprotein yang teroksidasi sebagian yang

kemudian merangsang reaksi imunitas bawaan dan adaptif. Respon imun bawaan

akan merangsang aktivasi sel pembuluh darah dan monosit/ makrofag, sedangkan

respon imunitas adaptif akan mempresentasikan antigen-antigen ke limfosit T

dengan bantuan antigen-presenting cell (APC). Sitokin memegang dua peranan

penting dalam atherosklerosis yaitu pro-inflamasi dan sitokin terkait sel Thelper-1

(Th-1) yang merangsang terbentuknya atherosklerosis dan anti-inflamasi dan

sitokin terkait sel T-regulatory yang mempunyai efek anti-atherogenik (Ait-

Oufella dkk., 2011).

Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah yang berperanan

sebagai mediator jarak dekat antar sel tetangga pada organ limfoid atau jariangan

yang mengalami inflamasi. Sitokin tersebar dan terdiri dari lebih 100 sekresi yang

dikelompokkan menjadi beberapa kelas seperti IL, TNF, interferon (IFN), colony-

stimulating factors (CSF), transforming growth factor (TGF) dan chemokine.

Semuanya terlibat dalam banyak proses fisiologis dan berperan penting dalam

regulasi respon inflamasi dan imunitas (bawaan maupun adaptif). Banyak sitokin

berperan dalam pembentukan plak atherosklerosis (Ait-Oufella dkk., 2011).

Pada fase awal atherosklerosis, sitokin dapat mengganggu fungsi endotel.

TNF-α dan IFN-γ mengubah distribusi kompleks cadherin-catenin endotel dan

mencegah terbentuknya serat aktin. TNF-α juga meningkatkan kalsium sitosol dan

mengaktifkan miosin kinase dan RhoA sehingga mengganggu hubungan antar sel

endotel, akibatnya fungsi barier endotel terganggu dan leukosit dapat dengan

mudah bermigrasi. Sitokin juga membantu ekspresi chemokine dan molekul

adhesi pada endotel sehingga lebih merangsang berkumpul, adhesi, dan migrasi

limfosit dan monosit ke intima. Di intima, leukosit secara permanen diaktivasi

oleh sitokin lokal sehingga memudahkan transformasi makrofag menjadi sel foam

dengan menstimulasi reseptor scavenger dan meningkatkan oksidasi (Ait-Oufella

dkk., 2011).

Pada fase atherosklerosis yang lebih lanjut, sitokin pro-inflamasi

merangsang terjadinya apoptosis dan degradasi matriks sehingga terjadi

ketidakstablian plak (Ait-Oufella dkk., 2011). Peranan apoptosis pada

atherosklerosis tergantung dari tahapan plak, lokasi, dan tipe sel yang terlibat

(Kockx dan Herman, 2000). Apoptosis makrofag menghasilkan debris sel yang

akhirnya akan membuat inti lipid semakin besar. Apoptosis sel otot polos

menyebabkan menipisnya fibrous cap. Sitokin yang berperan sebagai sitokin pro-

inflamasi adalah IL-1, TNF-α, dan IFN-γ. IL-1 dan TNF-α akan meningkatkan

aktivitas pro-koagulan jaringan dan menghambat aktivitas anti-koagulan dengan

cara menghambat transkripsi thrombomodulin dan reseptor protein-C. Sitokin

pro-inflamasi juga memodifikasi kemampuan fibrinolisis pembuluh darah,

menurunkan produksi tissue plasminogen activator dan meningkatkan produksi

plasminogen activator inhibitor tipe I. Sebagai hasil akhir, sitokin pro-inflamasi

dapat merangsang terbentuknya thrombus dan SKA (Ait-Oufella dkk., 2011).

Gambar 2.1

Efek sitokin terhadap perkembangan atherosklerosis dan destabilisasi plak

(Ait-Oufella dkk., 2011)

2.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)

Pengukuran apoptosis jantung yang tepat hanya dapat dikerjakan dengan

mengambil contoh jaringan jantung itu sendiri. Hal tersebut tidak dapat dikerjakan

rutin di klinis. Oleh karena itu, diperlukan biomarker apoptosis untuk mengukur

derajat apoptosis agar dapat menentukan prognosis (Osmancik dkk., 2013).

TRAIL (Apo2L/ TNFSF10/CD253) merupakan protein transmembran tipe

II dan merupakan bagian dari TNF ligand. TRAIL diregulasi oleh sitokin, faktor

pertumbuhan, injuri, infeksi virus, modifikasi kromatin (Harith dkk., 2013).

TRAIL manusia terdiri dari 281 asam amino yang terdiri dari bagian intrasel

(ujung terminal NH2) dan bagian ekstrasel (ujung terminal COOH). TRAIL

dipecah oleh sistein protease dan matriks metaloproteinase-2 (MMP-2) untuk

menjadi bentuk yang larut dalam darah sehingga dapat diukur kadarnya (Mori

dkk., 2011, Harith dkk., 2013). Data penelitian menunjukkan bahwa aktivasi

MMP-2 sebagai respon dari stres oksidatif merupakan mekanisme penting

terjadinya apoptosis miosit jantung (Nilsson dkk., 2013). TRAIL mengandung

residu sistein (Cys) yang berinteraksi dengan ion zinc menghasilkan TRAIL

homotrimer. Trimerisasi ini dibutuhkan agar TRAIL dapat terikat pada

reseptornya dan memulai aktivitas biologisnya (Mori dkk., 2011). Kedua bentuk

TRAIL (larut dan tidak larut) mempunyai aktivitas selektif terhadap sel tumor dan

kanker, sedangkan sel normal resisten terhadap efek sitotoksik dari TRAIL

(Harith dkk., 2013).

Gambar 2.2

Struktur TRAIL (Mori dkk., 2011)

TRAIL mempunyai fungsi apoptosis dan non-apoptosis. Pada manusia,

TRAIL terikat pada 5 reseptor yang berbeda. TRAIL yang terikat pada reseptor

death domain (reseptor DD) yaitu DR 4(TRAIL-R1) dan DR 5 (TRAIL-R2)

berperan penting terhadap apoptosis. TRAIL yang terikat pada reseptor

transmembran DcR1 (TRAIL-R3) dan DcR2 (TRAIL-R4) mencegah TRAIL

untuk terikat pada reseptor DD sehingga mencegah terjadinya apoptosis (Harith

dkk., 2013, Mori dkk., 2011). DcR2 mempunyai death domain yang non-

fungsional pada sitoplasmanya, sedangkan DcR1 sedikit sekali berhubungan

dengan sitoplasma dan terikat pada membran sel melalui glikofosfolipid.

Osteoprotegerin (OPG) adalah reseptor yang kelima yang larut dalam plasma

tetapi mempunyai afinitas yang lemah terhadap TRAIL, dan berperan untuk

mencegah apoptosis (Mori dkk., 2011, Wang dan El-Deiry, 2003).

Gambar 2.3

TRAIL dan reseptornya (Wang dan El-Deiry, 2003)

Jalur apoptosis dimulai dengan terikatnya TRAIL pada TRAIL-R1 atau

TRAIL-R2 yang akan menarik protein Fas-associated death domain (FADD)

melalui DD masing-masing protein. FADD kemudian akan berinteraksi dengan

caspase 8 dan/ atau caspase 10 melalui death effector domain (DED) dari masing-

masing protein sehingga terbentuklah death-inducing signaling complex (DISC).

Jalur apoptosis tipe I ditandai dengan sinyal ekstrinsik yang mengaktifkan

caspase-8 dan/ atau caspase 10, diikuti dengan stimulasi efektor caspase-3 dan -7,

yang merupakan mediator utama apoptosis untuk merangsang terjadinya apoptosis

(Mori dkk., 2011, Osmancik dkk., 2013, Nilsson dkk., 2013, El Kebir dan Filep,

2013). Jalur apoptosis tipe II merupakan jalur intrinsik dimana untuk terjadinya

apoptosis memerlukan mitokondria yang dirangsang oleh protein Bid yang

diaktifkan oleh caspase-8 menjadi bentuk aktif t-Bid (Mori dkk., 2011, Nilsson

dkk., 2013).

Gambar 2.4

Jalur apoptosis TRAIL (Wang dan El-Deiry, 2003)

Terikatnya TRAIL pada TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 juga dapat

menghambat terjadinya apoptosis dan merangsang trejadinya proliferasi sel pada

beberapa kondisi. TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 menarik receptor-interacting

protein (RIP) melalui DD yang kemudian akan mengaktifkan nuclear factor κB

(NFκB). Aktivasi RIP-NFκB akan merangsang proliferasi sel. TRAIL dapat

merangsang FLICE-like inhibitory protein (cFLIP) ke DISC melalui DED

sehingga menghambat apoptosis. TRAIL dapat menarik phosphoprotein enriched

in diabetes (PED) ke DISC sehingga menghambat aktivasi caspase, dan pada

akhirnya menghambat apoptosis (Mori dkk., 2011).

Gambar 2.5

Reseptor TRAIL dan apoptosis (Mori dkk., 2011)

2.4 Faktor Risiko Tradisional IMA dan Apoptosis

Peningkatan kadar gula darah saat masuk rumah sakit (hiperglikemia akut)

sering ditemukan pada pasien infark miokard akut meskipun tanpa riwayat dibetes

melitus. Hiperglikemi akut ini berhubungan dengan luaran yang buruk seperti

syok kardiogenik, gagal jantung serta kematian pada pasien IMA. Beberapa masih

memperdebatkan apakah hiperglikemi akut ini merupakan penyebab luaran yang

buruk pada pasien IMA atau hanya merupakan fenomena yang menunjukkan

adanya kerusakan miokard yang berat. Studi fisiologi menunjukkan bahwa

hiperglikemi akut mempunyai pengaruh langsung terhadap iskemi miokard

melalui beberapa cara yang masih belum jelas, diduga karena stres oksidatif,

inflamasi, apoptosis, disfungsi endotel, hiperkoagulasi, agregasi platelet (Ishihara,

2012, Mansour dan Wanoose, 2011).

Prevalensi hiperglikemi akut pada pasien IMA bervariasi tergantung dari

definisi yang digunakan, yaitu sekitar < 10% sampai > 80%. Batasan kadar gula

darah yang digunakan sebagai definisi hiperglikemi akut pada beberapa studi

berkisar antara 6,1 mmol/L (1 mmol/L = 18 mg/dL) sampai 11,0 mmol/L (pada

umumnya 10-11mmol/L). Ada hubungan yang linear antara kadar gula darah saat

masuk dengan mortalitas dan morbiditas setelah IMA, oleh karena itu tidak ada

nilai cut-off yang jelas untuk kadar gula darah yang dapat memprediksikan luaran

yang buruk dan belum ada konsensus tentang definisi yang tepat untuk

hiperglikemi akut (Ishihara, 2012).

Hiperglikemia akut dapat merangsang terjadinya apopotosis. Risso dkk.

melaporkan glukosa darah yang tinggi dan intermiten merangsang apoptosis sel

endotel manusia yang dibiakkan pada media yang mengandung kadar glukosa

yang berbeda. Apoptosis ditemukan meningkat pada sel endotel vena umbilikal

manusia yang terpapar dengan kadar glukosa tinggi yang intermiten tetapi tidak

pada yang konstan (Ishihara, 2012).

TRAIL adalah modulator dari respon imun invivo yang bertugas untuk

memelihara homeostasis imun dan memberikan proteksi terhadap penyakit

autoimun. Hambatan aktivitas TRAIL reseptor death akan meningkatkan kejadian

diabetes tipe I (Ait-Oufella dkk., 2011). Insulin dapat menyebabkan ekspresi

TRAIL pada sel otot polos pembuluh darah berkurang baik secara in vitro maupun

in vivo. Paparan dengan insulin jangka panjang pada sel otot polos pembuluh

darah diperkirakan dapat menyebabkan disfungsi vaskular karena berkurangnya

sintesis NO yang berkurang akibat supresi TRAIL. Hal ini ditemukan pada pasien

dengan diabetes atau pasien dengan terapi insulin (Mori dkk., 2011). Kadar serum

TRAIL pada pasien dengan diabetes mellitus tipe II yang baru terdiagnosa lebih

rendah dari kadar TRAIL pada individu sehat, sedangkan kadar TRAIL pada

diabetes mellitus yang disertai dengan mikro atau makro albuminuria meningkat.

Hal ini menunjukkan bahwa kadar TRAIL menunjukkan derajat keparahan

diabetes mellitus, dimana kadar yang rendah menunjukkan DM yang baru

sedangkan kadar yang tinggi menunjukkan DM kronis (Harith dkk., 2013).

Tikus diabetes tanpa apoE mempunyai risiko atherosklerosis yang lebih

tinggi dan kondisi aorta yang lebih rumit ditandai dengan meningkatnya kolagen

interstitiel, proliferasi sel, infiltrasi makrofag dan perlindungan fokal endotel yang

berkurang. Atherosklerosis yang terjadi pada hewan coba tersebut mirip dengan

atherosklerosis yang terjadi pada manusia. Rekombinan TRAIL yang diberikan

intravena dapat menghambat berkembangnya plak atherosklerosis pada penelitian

dengan hewan tersebut. TRAIL juga mampu mengubah komposisi sel dalam plak

yaitu dengan menginduksi apoptosis makrofag yang berinfiltrasi dan

meningkatkan sel otot polos pembuluh darah. Makrofag pada fase awal proses

atherosklerosis berperan sebagai imunitas bawaan yang memulai dan memperluas

proses atherosklerosis. Pada fase yang lebih lanjut, lisisnya makrofag berperan

dalam membentuk inti nekrotik sehingga plak menjadi tidak stabil. Dengan

demikian TRAIL menghambat bertambah banyaknya plak atherosklerosis dan

menstabilisasi plak yang sudah terbentuk agar tidak ruptur pada tikus dengan

diabetes (Secchiero dkk., 2006, Bartolo dkk., 2011).

Hiperglikemia merangsang agregasi platelet dan koagulassi. Hiperglikemi

meningkatkan kompleks thrombin-antithrombin dan faktor jaringan, sedangan

hiperinsulinemia menghambat fibrinolisis. Terapi dengan agen anti-apoptosis

diharapkan dapat mengurangi inisiasi, progresi dan konsekuensi klinis

atherosklerosis (Ishihara, 2012).

Studi potong lintang dari 199 subyek dengan kelainan metabolik (berat

badan berlebih, dislipidemia, dan sindroma metabolik) tanpa penyakit

kardiovaskular ataupun inflamasi akut menunjukkan bahwa kadar serum TRAIL

berhubungan signifikan lemah dengan lingkar pinggang dan kolesterol LDL (low

density lipoprotein). Dari studi tersebut disimpulkan bahwa kadar TRAIL yang

tinggi pada orang dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular karena

berhubungan dengan lemak visceral dan profil lemak risiko tinggi. (Brombo dkk.,

2013).

Penelitian dengan hewan coba tikus yang mengalami defisiensi TRAIL

menunjukkan bahwa terapi dengan TRAIL mempunyai efek anti-obesitas,

terutama dengan menekan mediator pro-inflamasi lokal dan mencegah resistensi

insulin lokal dan sistemik. TRAIL bersifat protektif terhadap obesitas dan DM

baik secara invitro maupun pada percobaan dengan tikus. Secara invivo, fungsi

TRAIL berkaitan dengan level ekspresi/ sekresi, ekspresi oleh reseptor, signaling,

tipe sel yang terlibat, serta lingkungan (Harith dkk., 2013).

Gambar 2.6

Efek sistemik TRAIL pada obesitas dan diabetes mellitus pada hewan

percobaan tikus (Harith dkk., 2013).

TRAIL juga berhubungan dengan mortalitas penderita dengan penyakit

ginjal kronis karena adanya inflamasi kronis dan atherosklerosis yang meningkat

(Volpato dkk., 2010).

2.5 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) dan Infark Miokard

Akut

Keterlibatan apoptosis pada proses atherosklerosis tergantung dari stadium

plak tersebut, lokasi dan sel yang terlibat. Makrofag maupun sel otot polos yang

terlibat dalam proses atherosklerosis akan mengalami apoptosis. Apoptosis pada

sel otot polos akan menyebabkan berkurangnya kolagen tipe I sehingga plak

menjadi tidak stabil. Apoptosis sel otot polos dapat merangsang terbentuknya

thrombin sehingga meningkatkan risiko thrombosis. Makrofag bertanggung jawab

terhadap pemecahan kolagen. Apoptosis makrofag akan mengurangi aktivitas

matriks metaloproteinase dan mengurangi pemecahan kolagen. Dengan demikian

berkurangnya makrofag seharusnya dapat meningkatkan stabilitas plak. Akan

tetapi, menumpuknya badan apoptosis akan merangsang aktivasi komplemen dan

thrombin (Kockx dan Herman, 2000).

Iskemia atau reperfusi menyebabkan kematian miosit baik karena nekrosis

atau apoptosis atau kombinasi keduanya (Dordevic dkk., 2008). Plak yang

vulnerable adalah lesi atherosklerosis yang cenderung mengalami perubahan yang

cepat dan merangsang terjadinya thrombosis sehingga terjadi SKA. Plak

atherosklerosis yang stabil memiliki sel otot polos yang tebal dan matriks

ekstraseluler seperti elastin dan kolagen yang banyak. Ruptur plak vulnerable

ditandai dengan adanya sel-sel inflamasi dengan inti nekrotik yang besar yang

dilapisi oleh fibrous cap yang tipis. Bertambah besarnya inti nekrotik suatu plak

disebabkan terutama oleh karena apoptosis dari sel otot polos dan matriks

ekstraseluler pembuluh darah. Jika terjadi destabilisasi dari plak, apoptosis sel otot

polos akan meningkat sehingga matriks ekstraseluler akan berkurang. Infiltrasi

dari makrofag akan merangsang proses apoptosis tersebut melalui lepasnya TNF

pro-inflamasi dan TRAIL (Silvestre-Roig dkk., 2014). TRAIL terdeteksi pada

plak atherosklerosis yang stabil, jumlahnya akan meningkat pada plak yang rentan

(vulnerable), tetapi kadarnya dalam serum akan menurun secara signifikan pada

UAP (Dordevic dkk., 2008).

2.5.1 Efek TRAIL pada dinding pembuluh darah arteri (invitro)

Endotel dan sel otot polos merupakan komponen sel utama pembuluh

darah yang normal. Limfosit-T dan makrofag memegang peranan penting dalam

memulai dan berkembangnya proses atherosklerosis. TRAIL diekspresikan baik

pada sel normal (endotel dan sel otot polos pembuluh darah) maupun pada sel

limfosit-T dan makrofag (Mori dkk., 2011).

Endotel yang terdapat pada tunika intima memisahkan aliran darah dengan

dinding pembuluh darah. Sel ini tidak hanya berfungsi sebagai barier tetapi juga

sebagai organ dinamis yang dapat meregulasi tonus pembuluh darah, inflamasi,

thrombosis, dan remodeling. Homeostasis yang seimbang memberikan proteksi

terhadap atherosklerosis sedangkan disrupsi endotel menyebabkan terjadinya

atherosklerosis (Mori dkk., 2011).

Endotel vena umbilikal dan mikrovaskular dermis mengekspresikan

TRAIL-R1 dan TRAIL-R2 sehingga dapat terjadi apoptosis. Secchiro dkk.

menyebutkan bahwa endotel vena umbilikal dan endotel aorta manusia dapat

mengekspresikan TRAIL-R1, -R2, -R3, -R4. TRAIL juga dapat merangsang

produksi nitric oxide (NO) melalui aktivasi endothelial NO synthase (eNOS) pada

endotel vena umbilikal. Leukosit yang melekat pada endotel merupakan langkah

pertama dimulainya atherosklerosis. Menurut Li dkk., ikatan antara endotel vena

umbilikal dengan leukosit HL-60 semakin erat dengan adanya TRAIL, walaupun

efeknya lebih kecil jika dibandingkan dengan sitokin inflamasi lain seperti TNF-α

dan interleukin-1 (IL-1) (Mori dkk., 2011).

Sel otot polos yang terletak pada tunika media pembuluh darah

berkontribusi untuk membentuk struktur pembuluh darah. Sel otot polos yang

bertransformasi akan berproliferasi dan bermigrasi sehingga atherosklerosis akan

semakin berkembang. Jika lesi berlanjut akan terjadi apoptosis sel otot polos di

fibrous cap. TRAIL berpartisipasi pada apoptosis dan proliferasi sel otot polos

seperti pada endotel. Plak yang mengandung sel T CD4 mengekspresikan TRAIL

dan menginduksi apoptosis sel otot polos melalui interaksi TRAIL dengan

TRAIL-R2. TRAIL dilaporkan juga berperan pada sel otot polos pembuluh darah

manusia dan tikus sebagai anti apoptosis melalui TRAIL-R1 dan TRAIL-R2.

TRAIL merangsang proliferasi dan migrasi sel otot polos melalui aktivasi ERK.

Kavurma dkk. melaporkan bahwa TRAIL merangsang proliferasi sel otot polos

pembuluh darah manusia tetapi pada konsentrasi tinggi merangsang apoptosis.

TRAIL juga merangsang ekspresi reseptor insulin-like growth factor (IGF-1)

melalui NF κB sehingga merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah.

Beberapa penelitian lain menyebutkan bahwa TRAIL mempunyai efek pro-

apoptosis pada limfosit inflamasi dan makrofag. Dengan demikian masih terlalu

dini menentukan apakah TRAIL menyebabkan proliferasi atau apoptosis sel otot

polos pembuluh darah secara invitro. Adanya lima reseptor TRAIL yang berbeda

dan adanya crosstalk antara jalur post-reseptor memungkinkan TRAIL

mempunyai efek yang berbeda-beda (Mori dkk., 2011, Osmancik dkk., 2013).

2.5.2 Peranan TRAIL pada Atherosklerosis dan Injuri Vaskular (invivo)

Iskemi dapat menyebabkan injuri reversibel ataupun irreversibel. Caspase

3 teraktivasi selama periode iskemi, lamina yang rusak saat reperfusi, dan proses

apoptosis menjadi lengkap dengan adanya fragmentasi DNA saat fase akhir

reperfusi. Fragmentasi DNA tidak terjadi pada iskemia kronis. Iskemi yang

berlangsung lama akan menyebabkan asidosis dan merangsang terjadinya

apoptosis miosit dan sel pembuluh darah. Lokasi, fase plak, dan sel yang terlibat

menentukan apakah apoptosis yang terjadi bermakna atau tidak. Hanya sedikit sel

mengalami apoptosis pada fase awal lesi atherosklerosis sedangkan pada tahap

yang lebih lanjut lebih banyak sel mengalami apoptosis (Dordevic dkk., 2008).

Gambar 2.7

Inflamasi selama atherosklerosis (Fase 1: disfungsi endotel, fase 2:

pembentukan fatty streak, fase 3: lesi yang lebih lanjut) (Dordevic dkk., 2008).

Apoptosis sel otot polos fibrous cap pada tikus merangsang terjadinya

ruptur dan thrombosis plak. Hal ini membuktikan secara langsung bahwa

apoptosis sel otot polos pembuluh darah yang terlokalisir dengan frekuensi sedang

dapat menginduksi terjadinya ruptur plak dan thrombus yang mirip dengan yang

terlihat pada manusia. Peranan makrofag dalam rupturnya plak atherosklerosis

lebih kontroversial. Berkurangnya makrofag akibat proses apoptosis

meningkatkan stabilitas plak dengan cara meningkatkan aktivitas matriks

metalloproteinase dan menurunkan degradasi kolagen. Di sisi lain, jumlah

makrofag yang berkurang ini akan menyebabkan ambilan makrofag terhadap sel

otot polos yang mengalami apoptosis berkurang sehingga sel akan mengalami

nekrosis sekunder dan pada akhirnya meningkatkan thromogenesitas (Stoneman

dan Bennett, 2004).

Secchiero dkk. pada tahun 2005 melakukan penelitian pada tikus diabetes

dengan apolipoprotein-E (apoE) yang mirip dengan lesi atherosklerosis pada

manusia. Rekombinan TRAIL yang diinjeksikan intraperitoneal menyebabkan

konsentrasi TRAIL pada tikus tinggi sehingga TRAIL berperan sebagai proteksi

terhadap perkembangan atherosklerosis selanjutnya. Peneliti yang sama

mengulang penelitian dengan metode yang berbeda pada tahun 2006, dimana

digunakan adeno-associated virus yang mengandung TRAIL untuk menjaga agar

TRAIL terlepas dalam kadar yang rendah tetapi terus-menerus mirip dengan

kondisi yang sebenarnya. Dari penelitian tersebut, TRAIL melawan terjadinya

atherosklerosis melalui apoptosis selektif terhadap makrofag yang berinfiltrasi

pada plak. Pada saat yang sama terdapat peningkatan sel otot polos pembuluh

darah pada fibrous cap sehingga terjadi stabilisasi plak atherosklerosis (Mori dkk.,

2011).

Chan dkk. melakukan penelitian pada tikus yang dikondisikan mengalami

injuri vaskular dengan menggunakan cuff, TRAIL ternyata dapat menghambat

proliferasi neointima dan mengurangi proliferasi sel otot polos pembuluh darah

(Mori dkk., 2011).

Menurut Michowitz et al., kadar serum TRAIL pada pasien SKA lebih

rendah secara signifikan dibandingkan dengan kadar serum TRAIL pada pasien

angina stabil dan pada pasien dengan arteri koroner yang normal (Mori dkk.,

2011, Michowitz dkk., 2005), tetapi tidak pada superfamily TNF yang lain (TNF

alfa-dan Fas-Ligand). Hal ini menunjukkan bahwa pengaruh TRAIL terhadap

SKA bukan semata-mata karena sifat dari grup TNF. Pasien SKA merupakan

pasien dengan plak yang vulnerable yang kemudian mengalamai obstruksi

pembuluh darah. Rendahnya kadar TRAIL pada kelompok ini diperkirakan karena

peranan TRAIL yang protektif dengan menstabilisasi plak. Ini terbukti dari

ekspresi TRAIL yang lebih banyak pada plak yang vulnerable dibanding lesi yang

stabil sehingga dengan demikian rendahnya TRAIL adalah akibat efek konsumsi

TRAIL pada lesi. Ekspresi mRNA TRAIL dari isolasi sel mononuklear darah tepi

diantara grup orang sehat, grup atherosklerosis stabil, dan SKA tidak berbeda, ini

memperkuat bahwa rendahnya TRAIL serum pada pasien SKA bukan karena

berkurangnya produksi dari sel limfosit T tetapi lebih mungkin karena konsumsi

TRAIL oleh plak (Michowitz dkk., 2005). Schoppet dkk. juga melaporkan hal

yang sama bahwa kadar serum TRAIL lebih rendah pada pasien yang dengan

penyakit arteri koroner dibandingkan yang tidak. Mori dkk. meneliti 285 pasien

yang menjalani pemeriksaan angiografi koroner karena kecurigaan penyakit arteri

koroner. Hasil yang didapat dari penelitian tersebut adalah adanya hubungan yang

berbanding terbalik antara kadar TRAIL dengan derajat keparahan penyakit arteri

koronernya, dimana pasien dengan stenosis pada ketiga arteri koronernya

memiliki nilai TRAIL yang lebih rendah secara signifikan. TRAIL yang diukur

saat baseline (diukur dalam waktu 24 jam setelah masuk rumah sakit) ditemukan

lebih rendah kadarnya secara signifikan pada pasien infark miokard akut

dibandingkan subyek yang sehat, dan pasien dengan kadar TRAIL yang rendah ini

ditemukan lebih banyak mengalami komplikasi. Serum TRAIL akan bertahap

meningkat pada saat pasien pulang (Mori dkk., 2011). Penelitian yang dilakukan

oleh Scchiero dkk. pada 60 pasien AMI menunjukkan bahwa kadar TRAIL serum

menurun signifikan pada 24 jam pertama, dan akan meningkat signifikan pada

hari ke 5-6. Kadar serum TRAIL akan kembali ke normal (tidak berbeda dengan

orang sehat) dalam 6-12 bulan (Secchiero dkk., 2009).

Gambar 2.8

Kadar serum TRAIL pada pasien IMA dan individu sehat (Secchiero dkk.,

2009).

Apoptosis memegang peranan penting dalam terjadinya gagal jantung dan

remodeling ventrikel kiri setelah SKA (Osmancik dkk., 2013). Serum TRAIL

yang tetap rendah pada saat pasien pulang berhubungan dengan kejadian gagal

jantung pada 12 bulan masa pengamatan (Mori dkk., 2011). Miokard yang hilang

akibat infark miokard akut bervariasi untuk setiap pasien dan tergantung dari

besarnya aktivitas apoptosisnya. Abbate dkk. menunjukkan bahwa besarnya

remodeling ventrikel yang terjadi pada pasien yang meninggal 10 hari setelah

STEMI berhubungan langsung dengan apoptosis oleh yang terjadi. Apoptosis ini

dapat dimodulasi oleh beberapa mekanisme patofisiologis seperti sistem renin-

angiotensin-aldosteron atau stimulasi adrenergik. Beberapa studi klinis

menunjukkan bahwa pemberian ACE-inhibitor dan penyekat beta dapat

menghambat apoptosis pada pasien gagal jantung (Osmancik dkk., 2013).

Data percobaan menunjukkan bahwa apoptosis setelah infark miokard akut

berkontribusi terhadap remodeling ventrikel dan terjadinya gagal jantung setelah

infark. Luasnya apoptosis bervariasi dari tiap individu dan berhubungan langsung

dengan derajat remodelling ventrikel. Reperfusi dengan trombolitik dan intervensi

koroner perkutan (IKP) bertujuan untuk meminimalisir injuri iskemik akut akibat

infark miokard. Apoptosis memiliki hubungan yang lebih kuat dengan reperfusi

dibandingkan dengan hipoksia, dan apoptosis dapat diinterupsi untuk beberapa

saat (hari sampai dengan minggu) setelah infark miokard akut. Derajat apoptosis

dapat dipengaruhi oleh beberapa mekanisme patofisiologi seperti sistem renin –

angiotensin – aldosteron atau stimulasi adrenergik. Oleh karena itu penggunaan

ACE inhibitor dan beta bloker pada penderita gagal jantung diharapkan dapat

menghambat apoptosis. Penemuan biomarker apoptosis dan metode yang dapat

mempengaruhi apoptosis (misalnya obat anti-apoptosis) diharapkan dapat

memperbaiki prognosis (Osmancik dkk., 2013).

Kadar serum TRAIL berbanding terbalik dengan konsentrasi troponin dan

berbanding lurus dengan ejeksi fraksi ventrikel kiri pada pasien SKA. Walaupun

remodeling ventrikel kiri setelah infark miokard akut terjadi selama beberapa

minggu sampai bulan, tetapi konsentrasi TRAIL yang rendah sudah terlihat sejak

hari pertama infark miokard akut. Konsentrasi TRAIL yang rendah dalam darah

menunjukkan menurunnya efek anti-apoptosis (Osmancik dkk., 2013).

Injuri miokard akibat iskemia dan reperfusi disebabkan oleh kebocoran

pembuluh darah, kematian sel, fenomena tidak ada aliran (no-reflow phenomenon)

dan aktivasi respon imun bawaan dan adaptif. Semuanya tersebut dapat

mempengaruhi luasnya infark miokard akut. Kematian sel meliputi apoptosis,

nekrosis, dan autofagi. Apoptosis terlibat dalam proses injuri miokard, terjadinya

disfungsi ventrikel kiri dan remodelling sampai terjadinya gagal jantung terminal.

Penelitian dengan binatang menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Pada salah

satu studi, ekspresi berlebihan dari TNF pada tikus menyebabkan terjadinya

remodelling ventrikel paska infark dan disfungsi kontraktilitas jantung. Studi

lainnya menyatakan bahwa TNF mempunyai efek proteksi terhadap remodelling

dan apoptosis. TNF eksogen dosis tinggi sedikit mengubah kondisi iskemi

sebelum dan sesudah infark. Nillson dkk. menyatakan bahwa kadar sTNFR1

(Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor 1) dan sTNFR2 (Soluble Tumor

Necrosis Factor Receptor 2) yang diukur dalam waktu 24 jam dari onset pada 48

pasien STEMI yang mendapat terapi IKP berhubungan dengan luasnya infark

miokard akut dan disfungsi ventrikel kiri. Hal ini membuktikan adanya peranan

apoptosis pada injuri miokard akibat iskemi dan reperfusi (Nilsson dkk., 2013).

Pada pasien lanjut usia (usia rerata 68 tahun) dengan penyakit

kardiovaskular, TRAIL yang rendah dalam darah berhubungan dengan tingginya

angka mortalitas akibat penyakit kardiovaskular maupun karena sebab lain selama

6 tahun masa pengamatan. Analisis multivariat yang dilakukan pada penelitian

tersebut menunjukkan bahwa penggunaan statin, jenis penyakit kardiovaskular

tidak mengurangi pengaruh TRAIL terhadap mortalitas. Pada pasien dengan

penyakit kardiovaskular kronis yang stabil, kadar TRAIL menurun sedang jika

dibandingkan dengan orang sehat (Volpato dkk., 2010).

Rekombinan TRAIL merangsang apoptosis neutrofil secara in

vitro. Neutrofil dapat meningkatkan nekrosis paska IMA dengan melepaskan

protease pada jaringan yang mangalami injuri. TRAIL mempunyai fungsi proteksi

endotel yaitu dengan meningkatkan produksi nitric oxide oleh endotel dan

meningkatkan aktivitas anti-inflamasi (Secchiero dkk., 2009, Volpato dkk., 2010)

BAB III

KERANGKA BERPIKIR, KONSEP

DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1. Kerangka Berpikir

TRAIL sebagai bagian dari superfamili TNF ligand memiliki lima reseptor

yang berperan dalam proses pro-apoptosis maupun anti-apoptosis. Kadar TRAIL

dalam darah ditemukan secara signifikan lebih rendah pada penderita IMA

dibandingkan dengan individu yang sehat. Rendahnya kadar TRAIL pada pasien

dengan IMA ini dihubungkan dengan keparahan penyakit arteri koroner dan

dihubungkan dengan tingginya angka komplikasi akibat IMA selama masa

pengamatan 6 bulan dan 12 bulan.

Miokard yang hilang akibat infark miokard akut bervariasi pada setiap

pasien dan tergantung dari besarnya aktivitas apoptosisnya. Apoptosis setelah

infark miokard akut berkontribusi terhadap remodeling ventrikel dan terjadinya

gagal jantung setelah infark. Konsentrasi TRAIL yang rendah dalam darah

menunjukkan menurunnya efek anti-apoptosis miokard.

Rekombinan TRAIL yang diberikan secara invitro dapat merangsang

apoptosis neutrofil, dimana neutrofil dapat meningkatkan nekrosis paska IMA

dengan melepaskan protease pada jaringan yang mangalami injuri. TRAIL juga

mempunyai fungsi proteksi endotel dengan meningkatkan produksi nitric oxide

oleh endotel dan meningkatkan aktivitas anti-inflamasi. TRAIL mempunyai efek

anti-obesitas, terutama dengan menekan mediator pro-inflamasi lokal dan

mencegah resistensi insulin lokal dan sistemik. TRAIL bersifat protektif terhadap

obesitas dan DM baik secara invitro maupun pada eksperimental dengan hewan

coba.

Keganasan, paska transplantasi organ, gagal jantung kronis, inflamasi, dan

gagal ginjal adalah beberapa faktor yang mempengaruhi kadar TRAIL dalam

darah. TRAIL dihubungkan dengan mortalitas penderita dengan penyakit ginjal

kronis karena adanya inflamasi kronis dan atherosklerosis yang cenderung

meningkat pada penderita dengan penyakit ginjal kronis.

Beberapa faktor risiko tradisional diketahui berpengaruh terhadap

morbiditas penderita paska infark miokard akut, diantaranya adalah terapi

reperfusi yang didapat oleh penderita, diabetes mellitus, stres hiperglikemia,

hipertensi, dislipidemia, merokok, usia, dan jenis kelamin.

3.2 Konsep

Berdasarkan uraian diatas dapat dibuat kerangka konsep penelitian

ditunjukkan pada gambar 3.1 dibawah ini.

Keterangan :

diteliti

tidak diteliti

Gambar 3.1

Konsep Penelitian

Infark Miokard

Akut

(IMA)

TRAIL ↓

Morbiditas:

Syok kardiogenik

Gagal jantung

Aritmia

SKA berulang

Gagal ginjal kronis

Keganasan

Inflamasi dan infeksi

Gagal jantung

Paska transplantasi organ

Apo

ptosis

neutrofil ↓

Nitri

c Oxide

↓

Efek

anti-

inflamasi ↓

Remo

delling

ventrikel

Terapi

reperfusi

Diabetes

Mellitus

Stress

hiperglikemia

Hipertensi

Dislipidemia

Umur

Jenis kelamin

Riwayat

penyakit keluarga

(PJK)

Merokok

3.3. Hipotesis Penelitian

TNF – Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai

prediktor morbiditas selama masa perawatan penderita Infark Miokard Akut

(IMA).

BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan kohort

prospektif. Subyek penelitian dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok

terpapar (dengan kadar TRAIL rendah) dan kelompok tidak terpapar (kadar

TRAIL normal atau tinggi). Pengukuran variabel penelitian (TRAIL) dilakukan

saat pasien masuk rumah sakit maksimal dalam waktu 24 jam sejak pasien masuk

rumah sakit. Pasien diikuti selama masa perawatan melalui komunikasi dengan

pasien maupun keluarga, kerjasama dengan tim medis, kunjungan tiap hari,

maupun catatan rekam medis untuk mengetahui morbiditas pasien.

Morbiditas yang dimonitor adalah adanya gagal jantung dan atau syok

kardiogenik, aritmia, dan atau SKA berulang selama masa perawatan. Pasien

dikelola dengan memberikan terapi berdasarkan ESC guidelines. Rancangan

penelitian diatas dapat dijabarkan pada gambar 4.1

Gambar 4.1

Rancangan Penelitian

Populasi

terjangkau:

Penderita

SKAyang

dirawat di

RSUP

Sanglah

Sample:

Penderita

IMA yang

dirawat di

RSUP

Sanglah

TRAIL rendah

TRAIL normal atau

tinggi

Morbiditas (+)

Morbiditas (-)

Morbiditas (+)

Morbiditas (-)

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

4.2.1 Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di UGD, ICCU, ruang rawat inap, dan

laboratorium patologi klinik RSUP Sanglah-Denpasar.

4.2.2 Waktu Penelitian

Penelitian dilaksanakan sejak bulan November 2014 sampai Januari

2015.

4.3 Penentuan Sumber Data

4.3.1 Populasi Target

Semua pasien SKA

4.3.2 Populasi Terjangkau

Pasien SKA yang dirawat di RSUP Sanglah, Denpasar tahun

2014

4.3.3 Sampel penelitian

Pasien IMA yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diambil

dengan cara consecutive sampling dari populasi penelitian.

4.3.4 Kriteria Eligibilitas

4.3.4.1 Kriteria Inklusi

1. Pasien yang dirawat dengan IMA yang ditegakkan berdasarkan

klinis, EKG dan laboratorium di RSUP Sanglah Denpasar

tahun 2014.

2. Setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini dan

menandatangani surat persetujuan setelah mendapatkan

penjelasan (informed consent).

4.3.4.2 Kriteria eksklusi

1. Pasien yang datang dengan kondisi gagal jantung, syok dan

aritmia akibat IMA

2. Pasien dengan riwayat keganasan

3. Pasien dengan infeksi dan sepsis

4. Pasien dengan gagal ginjal

5. Pasien yang sudah menerima cangkok organ

4.3.5 Besaran Sampel

Pada penelitian ini menggunakan tingkat kemaknaan p< 0.05,

power 80%. Perkiraan jumlah sampel dihitung berdasarkan rumus

berikut : (Sastroasmoro, 2008)

2

2

)21(

)22112(21

PP

QPQPzPQznn

Zα dengan kemaknaan α sebesar 0.05 (95% CI) : 1.96

Zβ dengan power 80% : 0.842

Risiko relatif minimal diperkirakan = 2 (dianggap bermakna)

P2 : 0,32

P1 = P2*RR = 0,64 ; P = ½ (P1+P2) = 0,48

Q1 = 1 – P1 = 0,36; Q2 = 1 – P2 = 0,68

Q = ½(Q1+Q2) = 0,52

n1 = n2 = 37 37 + 5 % = 39; jumlah sampel (n) = n1 + n2 = 78

Dengan memasukkan nilai – nilai diatas maka diperoleh

jumlah sampel minimal (n) sebesar 78 orang

4.3.6 Teknik Pengambilan Sampel

Sampel penelitian adalah pasien IMA yang memenuhi kriteria

inklusi dan eksklusi berjumlah orang diambil dengan cara konsekutif

sampling dari populasi penelitian

4.4 Variabel Penelitian

4.4.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel Penelitian

Variabel Tergantung

Morbiditas pasien IMA selama 30 hari masa pengamatan di

RSUP Sanglah

Variabel Bebas

Kadar TRAIL pasien IMA yang diukur pada saat pasien masuk

rumah sakit sampai 24 jam setelah masuk rumah sakit di RSUP

Sanglah – Denpasar.

Variabel Kendali

Terapi reperfusi, diabetes mellitus, dislipidemia, obesitas,

umur.

Variabel Rambang

Diet dan cairan intravena saat terapi, obat resusitasi

Gambar 4.2

Hubungan antar Variabel

4.4.2 Definisi Operasional Variabel

1. Infark Miokard Akut : kondisi dimana terdapat bukti nekrosis

miokard. Pada penelitian ini, IMA terdiri dari 2 subgrup yaitu

STEMI dan NSTEMI.

1.1 STEMI : Pasien dengan keluhan angina tipikal dengan

peningkatan enzim jantung disertai perubahan EKG berupa

elevasi segmen ST atau LBBB (left bundle branch block) baru/

dianggap baru (Cannon dkk., 2013) .

1.2 NSTEMI : pasien dengan keluhan angina tipikal (angina tipikal

yang menetap > 20 menit, angina awitan baru kelas III menurut

Canadian Cardiovascular Society, angina stabil yang

Variabel kendali:

1. Terapi reperfusi

2. Diabetes melitus

3. Hipertensi

4. Stress hiperglikemia

5. Dislipidemia

6. Obesitas

7. Umur

8. Jenis kelamin

9. Riwayat penyakit keluarga (PJK)

10. Merokok

Variabel bebas :

Kadar TRAIL

pasien IMA

Variabel tergantung :

Morbiditas:

Gagal jantung

Aritmia

Syok kardiogenik

SKA berulang

mengalami destabilisasi, angina paska IMA) dengan perubahan

elektrokardiogram (EKG) spesifik (depresi segmen ST dan/ atau

inversi gelombang T, dapat disertai dengan elevasi segmen ST

yang tidak menetap (< 20 menit), gelombang Q yang menetap,

atau EKG normal) disertai dengan peningkatan marka jantung

(Troponin T dan CKMB) (Cannon dkk., 2013, Irmalita dkk.,

2014).

2. Soluble TRAIL: TRAIL merupakan superfamili dari TNF alpha.

TRAIL diukur melalui darah vena. Pengambilan sampel darah vena

sebanyak 7-10 mL dalam tabung EDTA atau heparin dilakukan

maksimal 24 jam sejak masuk rumah sakit. Darah disentrifuge 1000

kali selama 15 menit dan kemudian disimpan pada suhu ≤ -200C

untuk analisis selanjutnya (Osmancik dkk., 2013). Untuk

mendapatkan kadar TRAIL, darah diperiksa secara ELISA (Enzyme

– Linked Immunosorbent Assay) dengan menggunakan Elabscience

ELISA Human TRAIL/ TNFSF10 Immunoassay di laboratorium

patologi klinik RSUP Sanglah Denpasar.

3. Morbiditas : Luaran selama masa perawatan di rumah sakit yang

terdiri dari gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, SKA berulang.

Morbiditas positif jika terjadi salah satu diantaranya.

3.1 Gagal Jantung: pasien dengan simptom gagal jantung yang baru

atau berulang dengan gejala sesak dengan aktivitas ringan, sesak

saat kondisi berbaring (supine), retensi cairan atau adanya ronki,

distensi vena jugular, atau edema paru pada pemeriksaan fisik.

Pasien STEMI dengan klasifikasi Killip kelas II (ronki pada ≤

50% lapangan paru atau adanya gallop S3) dan kelas III (ronki >

50% lapangan paru) dikategorikan sebagai gagal jantung

(Cannon dkk., 2013).

3.2 Syok kardiogenik: syok yang ditandai dengan tekanan darah

sistolik < 90 mmHg dan/ atau cardiac index < 2,2 L/menit/m2

akibat disfungsi jantung yang bertahan selama > 30 menit dan/

atau diperlukannya obat-obatan vasopressor atau inotropik

parenteral atau topangan mekanis (contoh: intra aortic ballon

pump/ IABP). Episode hipotensi yang kembali dengan

pemberian cairan atau atropin tidak dikategorikan sebagai syok

kardiogenik (Cannon dkk., 2013).

3.3 Aritmia: Gangguan irama jantung berupa takikardi ventrikel,

fibrilasi ventrikel, aritmia supraventrikel termasuk atrial fibrilasi

onset baru, blok jantung dinilai berdasarkan rekam jantung yang

terdokumentasi (Irmalita dkk., 2014).

3.4 SKA berulang: Infark miokard berulang (reinfarction)

digunakan jika IMA terjadi dalam waktu 28 hari setelah IMA

yang pertama. Adanya ST elevasi ≥ 0,1 mV atau gelombang Q

yang patognomonik pada dua lead yang berdampingan disertai

dengan simptom iskemik selama 20 menit atau lebih. ST depresi

dan LBBB (left bundle branch block) saja tidak dapat dipakai

sebagai diagnosa reinfark. Infark rekuren adalah tanda – tanda

IMA berulang muncul 28 hari setelah IMA awal (Thygesen

dkk., 2012). SKA berulang dalam penelitian ini mencangkup

reinfarction dan infark rekuren dalam bentuk STEMI, NSTEMI

maupun UAP.

4. Masa perawatan: durasi sejak terdiagnosis IMA sampai mengalami

morbiditas pertama kali, dinilai dalam jam.

5. Riwayat gagal jantung sebelumnya: Pasien dengan riwayat gagal

jantung sebelum perawatan saat akan dilakukan penelitian. Gagal

jantung ditandai dengan adanya tanda dan gejala gagal jantung

seperti sesak nafas dengan aktivitas ringan, sesak dengan posisi

tidur terlentang, retensi cairan, ronki, distensi vena jugular,

gambaran edema paru pada rontgen dada atau adanya data rekam

medis yang menunjukkan bahwa pasien sebelumnya dirawat dengan

gagal jantung. Adanya penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri tanpa

adanya gejala klinis tidak dimasukkan ke dalam kelompok gagal

jantung (Cannon dkk., 2013).

6. Terapi reperfusi: Pasien yang masuk dalam indikasi mendapat terapi

reperfusi sesuai standar (trombolitik, IKP, CABG).

7. Kadar gula darah: Kadar gula darah acak yang diperiksa saat pasien

masuk rumah sakit merupakan pemeriksaan standar yang dilakukan

pada semua pasien IMA yang diambil dari darah vena.

7.1 Stres hiperglikemia ditandai dengan kadar gula darah yang > 7,8

mmol/L (140 mg/dL) tanpa adanya riwayat diabetes

sebelumnya. Pemeriksaan HbA1C (Hemoglobin A1C) saat

rawat inap dipakai untuk membedakan stres hiperglikemia

dengan diabetes mellitus dimana HbA1C yang ≥ 6,5%

menandakan bahwa pasien merupakan penderita diabetes

mellitus yang tidak diketahui sebelumnya (Farrokhi dkk., 2011,

Magaji dan Johnston, 2011)

7.2 Diabetes mellitus: Pasien dengan riwayat diabetes mellitus dan/

atau sedang dalam terapi diabetes mellitus, memenuhi kriteria

The American Diabetes Association yaitu:

1. HbA1C ≥ 6,5% atau

2. Gula darah puasa ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L) atau

3. Gula darah 2 jam setelah makan ≥ 200 mg/dL (11,1

mmol/L) setelah tes toleransi glukosa oral (TTGO) atau

4. Pasien dengan simptom klasik hiperglikemia atau krisis

hiperglikemia dengan gula darah acak ≥ 200 mg/dL

(11,1 mmol/L) (Cannon dkk., 2013).

8. Hipertensi: Pasien didiagnosis sebagai penderita hipertensi jika

memenuhi salah satu dari kriteria:

1. Riwayat hipertensi sebelumnya yang diterapi dengan obat-

obatan, diet, dan/ atau olah raga.

2. Terdokumentasi dengan riwayat tekanan darah sistolik ≥ 140

mmHg dan/ atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg pada

pasien tanpa diabetes, atau tekanan darah sistolik ≥ 130 mmHg

atau diastolik ≥ 80 mmHg pada sedikitnya 2 kali kesempatan

yang berbeda untuk pasien dengan diabetes.

3. Saat ini sedang dalam terapi farmakologis untuk hipertensi


9. Dislipidemia : Kadar kolesterol dari kimia darah, dimana total

kolesterol >200 mg/dL dan/atau LDL >100 mg/dL, dan/atau HDL

<40 mg/dL (laki-laki) atau < 50 mg/dL (wanita), dan/atau

trigliserida >150 mg/dL, dan/ atau pasien sedang dalam terapi

dislipidemia sebelumnya berdasarkan National Cholesterol

Education Program in Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) III


10. Obesitas: adalah jika indeks masa tubuh (IMT) ≥ 30 kg/ m2.

IMT = Indeks massa tubuh

BB = Berat badan

TB = Tinggi badan

11. Umur: umur ditentukan berdasarkan tanggal lahir yang tertera pada

identitas penderita sampai dengan penderita masuk di rumah sakit

(dalam tahun).

12. Merokok: ditentukan berdasarkan anamnesis. Status perokok

ditentukan bila merokok paling sedikit satu batang perhari selama

lebih dari 1 bulan terakhir atau berhenti merokok kurang dari 3

bulan. Kriteria merokok sebagi berikut:

a. Perokok ringan : merokok 1-9 batang per hari.

b. Perokok sedang : merokok 10-19 batang per hari.

c. Perokok berat : merokok 20 batang per hari atau lebih.

d. Bekas perokok : berhenti merokok lebih dari 3 bulan (Wita,

1992).

13. Sepsis: Penderita yang memenuhi kriteria Systemic Inflamatory

Response Syndrome (SIRS) dengan sumber infeksi yang jelas.

Kriteria terpenuhi apabila didapatkan 2 atau lebih kriteria berikut

• Temperatur >380C atau hipotermia <36

0C

• Takipnea, laju respirasi >24x/menit

• Takikardi, denyut jantung >90 kali/mnt

• Leukositosis (>12.000/uL)

• Leukopenia (<4000/uL) atau >10 % bands

Disertai adanya kecurigaan atau bukti etiologi mikrobial dari hasil

kultur.

14. Penyakit keganasan: riwayat keganasan yang diketahui berdasarkan

anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang dan catatan

medis.

15. Penyakit ginjal kronis: Adanya kerusakan struktural atau marker

kerusakan ginjal yaitu proteinuria dan/atau penurunan fungsi ginjal

eGFR <60 mL/min/1.72 m2 berdasarkan rumus Cockcroft-Gault

selama ≥ 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

4.5 Bahan Penelitian

Bahan penelitian yang digunakan adalah dari darah vena sebanyak 7-10 mL

yang dipusingkan 1000 kali selama 15 menit dan disimpan pada suhu ≤ -200C

untuk selanjutnya dianalisa secara ELISA.

4.6 Instrumen Penelitian

Instrumen yang digunakan pada penelitian ini adalah hasil pemeriksaan

TRAIL, rekam medis pasien, hasil pemeriksaan laboratorium, dan lembar

pengumpul data.

4.7 Prosedur Penelitian

4.7.1 Tata Cara Penelitian

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi serta keluarga akan diberikan

informasi mengenai penelitian ini. Apabila setuju diminta untuk menandatangani

formulir yang telah disediakan. Selanjutnya semua sampel penelitian dikelola

sesuai dengan prosedur. Penanganan pasien IMA sesuai Pedoman Terapi

Lab/SMF Penyakit Jantung dan Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FK UNUD/

RSUP Sanglah Denpasar.

Data yang diperoleh dari catatan medis penderita berupa nama, nomer

rekam medis, jenis kelamin, umur, diagnosa, dan hasil laboratorium. Pengukuran

kadar TRAIL dilakukan maksimal dalam 24 jam. Pasien yang mengeluh sesak

dilakukan evaluasi klinis yaitu anamnesis dan pemeriksaan fisik, dan dilakukan

pemeriksaan penunjang rontgen thorak. Bila menemukan tanda gagal jantung dari

pemeriksaan klinis dan/atau dari penunjang rontgen maka pasien didiagnosa

sebagai gagal jantung akibat infark miokard dan dimasukkan sebagai luaran. Hasil

pemeriksaan dikumpulkan oleh peneliti, pasien akan diikuti selama masa

perawatan di rumah sakit dengan kunjungan setiap hari, komunikasi dengan

pasien dan/ atau keluarga, bekerja sama dengan tim medis yang merawat pasien,

catatan rekam medis. Data yang terkumpul selanjutnya akan dilakukan analisis.

4.7.2 Prosedur Pengumpulan Data

Pasien memenuhi kriteria penelitian dan sudah menandatangani formulir

persetujuan dilakukan evalusi klinis oleh pasien atau keluarga. Dilakukan

anamnesis, pemeriksaan fisik, EKG, pemeriksaan rontgen, dan pasien/keluarga

diminta memberi keterangan untuk mengisi lembar pengumpulan data.

Pemeriksaan kadar TRAIL diambil dari darah vena sebanyak 7-10 mL yang

dipusingkan dan disimpan pada suhu tertentu untuk akhirnya dianalisa secara

ELISA.

4.7.3 Alur Penelitian

Pasien nyeri dada yang masuk ke UGD RSUP Sanglah didiagnosa sebagai

IMA berdasarkan klinis dan data penunjang. Dari populasi ini pasien yang

memenuhi kriteria inklusi dan tidak termasuk dalam kriteria eksklusi diambil

sebagai sampel secara konsekutif sampai dengan jumlah sampel yang dibutuhkan.

Pada pasien ini dilakukan pengisian lembar pengumpulan data, pemeriksan

laboratorium standar dan pengambilan sampel untuk pemeriksaan kadar TRAIL.

Hasil pemeriksaan dikumpulkan oleh peneliti dan selanjutnya dilakukan analisis.

Alur penelitian ditunjukkan pada gambar 4.3 dibawah ini

Gambar 4.3

Alur Penelitian

Populasi Target

Pasien SKA

(EKG, foto dada, tekanan darah,

laboratorium)

Populasi Terjangkau

Semua penderita IMA yang dirawat di RSUP

Sanglah Denpasar

Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi

Informed Concent

Eligible study subject

Lembar Pengumpulan data

Pengambilan sampel darah

TRAIL

Analisis data

Pemeriksaan kadar

TRAIL

(ELISA)

Identitas

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan

Penunjang

Diagnosa

Terapi

Morbiditas

(Gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, SKA berulang)

4.8 Analisis Data

Analisis data dilakukan dalam 4 tahap, pertama dilakukan analisis univariat,

kemudian dilakukan analisis kurva ROC, analisis bivariat dan analisis multivariat.

1. Analisis univariat, bertujuan untuk menggambarkan karakteristik subyek

penelitian dengan cara membuat tabel distribusi frekuensi.

2. Analisis kurva ROC. Analisis ini bertujuan untuk mendapatkan cut of

point terbaik untuk menyatakan kadar TRAIL yang rendah sebagai faktor

risiko. Pada analisis ini kadar TRAIL akan menjadi variabel kategorikal,

dan morbiditas sebagai refference variabel. Kemudian akan terbentuk

kurva ROC yang terdiri dari sumbu X dan Y. Sumbu X adalah 1-

spesifisitas, dan sumbu Y adalah sensitivitas. Cut of point terbaik adalah

nilai TRAIL tertentu yang menghasilkan nilai akurasi tertinggi sebagai

prediktor morbiditas.

3. Analisis bivariat, bertujuan untuk mengetahui pengaruh satu variabel

bebas terhadap variabel tergantung. Variabel bebas pada penelitian ini

adalah kadar TRAIL yang rendah. Variabel tergantung adalah morbiditas

yang terdiri dari empat subvariabel, yaitu gagal jantung, syok kardiogenik,

dan aritmia. Selain pengaruh TRAIL terhadap morbiditas secara

keseluruhan, analisis bivariat juga dilakukan untuk menilai pengaruh

TRAIL terhadap masing-masing subvariabel morbiditas. Hasil analisis

bivariat ditampilkan menggunakan grafik estimasi survival Kaplan-Meier

kemudian dinilai perbedaan median time dan probabilitas survival

berdasarkan variabel bebas. Uji statistik yang digunakan pada analisis

bivariat adalah Logrank test. Pertimbangan penggunaan metode Kaplan-

Meier karena pada penelitian ini terdapat variabel time (waktu), event dan

sensor. Selain itu keuntungan penggunaan analisis Kaplan-Meier pada

subyek penelitian yang datanya dianalisis sesuai dengan waktu aslinya

adalah menghasilkan perhitungan probabilitas survival yang lebih akurat

(Kleinbaum and Klein, 2005).

4. Analisis stratifikasi bertujuan untuk mengetahui pengaruh TRAIL sebagai

prediktor morbiditas pada masing-masing kelompok (subgrup)

berdasarkan jenis IMA (STEMI dan NSTEMI).

5. Analisis multivariat bertujuan untuk menganalisis apakah TRAIL yang

rendah merupakan prediktor independen terjadinya morbiditas dengan

mengontrol variabel lain yang diduga sebagai confounder. Uji statistik

yang digunakan pada analisis multivariat dalam penelitian ini adalah uji

Cox regression, sehingga dapat diketahui Hazard Ratio (HR) independen

dari nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas pada pasien IMA.

BAB V

HASIL PENELITIAN

Selama periode bulan November 2014 sampai dengan Januari 2015, telah

dilakukan studi observasional dengan rancangan kohort prospektif, yang

bertempat di RSUP Sanglah-Denpasar. Penelitian ini dimulai setelah mendapat

persetujuan dari unit penelitian dan pengembangan Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dengan surat Kelaikan Etik

(Ethical Clearance) dan surat ijin penelitian dari Direktur Sumber Daya manusia

(SDM) dan Pendidikan RSUP Sanglah Denpasar.

Sampel dalam penelitian ini adalah penderita IMA baik STEMI maupun

NSTEMI yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dan diambil secara

consecutive sampling dari populasi penelitian. Sebanyak 78 pasien IMA yang

masuk ke UGD jantung dan dirawat, dilakukan pengambilan sample darah vena

maksimal 24 jam dari saat pasien mulai dirawat, dan selanjutnya dilakukan

analisis. Selama perawatan di rumah sakit pasien diamati timbulnya morbiditas

akibat infark miokard akut, yaitu adanya gagal jantung dan/atau syok kardiogenik

dan/atau aritmia dan/ atau SKA berulang. Variabel yang dianalisis dalam

penelitian ini adalah: kadar TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)

sebagai variabel bebas, morbiditas selama perawatan di rumah sakit sebagai

variabel tergantung, serta gagal jantung, syok kardiogenik, aritmia, dan SKA

berulang sebagai subvariabel tergantung.

Penderita IMA yang dilibatkan dalam penelitian ini, yaitu: 52 orang pasien

STEMI dan 26 orang pasien NSTEMI. Hasil analisis deskriptif populasi penelitian

ditunjukkan pada tabel 5.1. Pasien dikelompokkan menjadi dua kelompok

berdasarkan tinggi rendahnya kadar TRAIL. Dimana cut of point dalam

menyatakan nilai TRAIL yang tinggi/ rendah ditunjukkan dengan membuat kurva

ROC. Kurva ROC untuk menyatakan TRAIL yang rendah sebagai prediktor

morbiditas ditunjukkan pada gambar 5.1

5.1 Analisis Kurva ROC

Batas nilai untuk menentukan nilai TRAIL yang rendah

menggunakan data yang dikumpulkan dari penelitian ini dengan cara membuat

kurva ROC.

Gambar 5.1

Kurva ROC dalam Menentukan Cutt of Point TRAIL yang rendah

Berdasarkan analisis kurva ROC didapatkan nilai cut of point terbaik dalam

menyatakan nilai TRAIL yang rendah untuk memprediksi luaran dengan

mendapatkan hubungan optimal antara sensitivitas dan spesifisitas yaitu 513,45

pg/mL. Area Under Curve (AUC) yaitu 0,838, standard error 0,044, (95% CI =

0,752-0,925), dan P-value <0,001

Dengan menggunakan nilai cutt of point 513,45 pg/mL maka didapatkan

sebanyak 34 pasien dengan nilai TRAIL yang rendah, dan 44 pasien dengan nilai

TRAIL yang tinggi. Kadar TRAIL yang merupakan skala numerik dirubah

menjadi skala nominal dengan dua kategori yaitu TRAIL yang rendah dan TRAIL

yang tinggi.

5.2 Karakteristik Subyek Penelitian

Hasil analisis deskriptif populasi penelitian ditunjukkan pada tabel

5.1. Pasien dikelompokkan menjadi dua kelompok berdasarkan tinggi rendahnya

nilai TRAIL. Cut-off point dalam menyatakan nilai TRAIL tinggi atau rendah

diperoleh dengan membuat kurva ROC seperti yang telah disebutkan diatas.

Tabel 5.1

Karakteristik Subyek Penelitian

Variabel Nilai TRAIL

Nilai TRAIL

Rendah

Nilai TRAIL

Tinggi

n= 34 n= 44

Umur (tahun) 57,38 ± 12,28 60,27 ± 12,10

Jenis Kelamin

Laki-laki (%) 88,2% (n=30) 70,5% (n=31)

Perempuan (%) 11,8% (n=4) 29,5% (n=13)

Merokok (%) 67,6% (n=23) 56,8% (n=25)

Riwayat penyakit

keluarga (%)

8,8% (n=3) 6,8% (n=3)

Dislipidemia 91,2% (n=31) 97,7% (n=43)

TC (mg/dl) 182,99 ± 44,68 194,71 ± 51,65

LDL (mg/dl) 120,12 ± 34,24 131,72 ± 44,38

TG (mg/dl) 117,56 ± 40,35 175,66 ± 114,41

HDL (mg/dl) 39,36 ± 15,41 38,09 ± 10,74

DM (%) 23,5% (n=8) 43,2% (n=19)

Stress hiperglikemia 26,5% (n=9) 13,6% (n=6)

GDS (mg/dl) 164,18 ± 73,57 187,78 ± 106,68

Hipertensi 47,1% (n=16) 65,9% (n=29)

TDS (mmHg) 120,12 ± 20,79 132,73 ± 25,52

TDD (mmHg) 75,47 ± 13,63 81,27 ± 15,60

Obesitas (%) 8,8% (n=3) 6,8% (n=3)

IMT (kg/m2) 25,26 ± 3,10 24,49 ± 3,36

Diagnosis Kerja

STEMI (%) 79,4% (n=27) 56,8% (n=25)

NSTEMI (%) 20,6% (n=7) 43,2% (n=19)

CKMB 20,72 ± 15,11 23,00 ± 15,20

Troponin T 979,85 ± 671,76 839,55 ± 627,76

Terapi Reperfusi 47,1% (n=16) 27,3% (n=12)

Onset (Jam) 11,47 ± 16,62 16,55 ± 23,61

Berdasarkan tabel diatas, dapat terlihat bahwa karakteristik dasar

antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah tidak menunjukkan perbedaan

yang bermakna dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi.

5.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang Rendah Sebagai

Prediktor Morbiditas IMA

Untuk mengetahui pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas

dilakukan analisis bivariat. Metode analisis yang digunakan adalah metode

estimasi survival dari Kaplan-Meier yang disajikan dalam bentuk grafik estimasi

Kaplan-Meier.

Gambar 5.2

Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Morbiditas Pada IMA

Berdasarkan nilai TRAIL

Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 29

pasien mengalami morbiditas, 22 pasien diantaranya mempunyai nilai TRAIL

yang rendah (abnormal), sedangkan 7 pasien mempunyai nilai TRAIL yang

tinggi. Terlihat bahwa pasien yang mempunyai nilai TRAIL yang rendah lebih

banyak yang mengalami event daripada yang nilai TRAIL-nya tinggi.

Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) didapatkan 55,942 (95% CI = 39,261-72,623) jam, sedangkan nilai

survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 103,865 (95% CI =

92,756 – 114,973) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank, didapatkan bahwa

survival rate antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan

dengan nilai TRAIL yang tinggi berbeda secara bermakna dengan nilai p sebesar

<0,001.

Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal),

probabilitas survival dalam 24 jam pertama didapatkan sebesar 0,59, sedangkan

pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,89. Hal ini berarti bahwa

dalam 24 jam pertama, sebanyak 59% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) tidak mengalami morbiditas, sedangkan pada pasien dengan nilai

TRAIL yang tinggi, sebanyak 89% pasien tidak mengalami morbiditas. Dalam 48

jam pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL

yang rendah (abnormal) sebesar 0,41, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL

yang tinggi sebesar 0,84.

Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas dapat

diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 5,65 (95%

CI 2,404 – 13,298). Hal tersebut berarti bahwa risiko morbiditas pada pasien IMA

didapatkan 5,65 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan

risiko tersebut bermakna secara statistik dengan p < 0,0001. Nilai HR ini masih

bersifat kasar dan belum mengontrol variabel lain yang dianggap sebagai perancu.


Prediktor Gagal Jantung Pada IMA

Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 17

pasien mengalami gagal jantung, 11 pasien diantaranya mempunyai kadar TRAIL

yang rendah, sedangkan 6 pasien dengan kadar TRAIL yang tinggi. Kurva

estimasi survival Kaplan Meier terjadinya gagal jantung berdasarkan rendah atau

tingginya kadar TRAIL ditunjukkan pada gambar 5.3 dibawah ini.

Gambar 5.3

Kurva Estimasi Survival Kaplan-Meier Terjadinya Gagal Jantung pada

IMA Berdasarkan Kadar TRAIL

Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) didapatkan 81,511 (95% CI = 63,371 – 99,651) jam, sedangkan nilai

survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 106,256 (95% CI =

95,925 – 116,587) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank, didapatkan bahwa

survival rate antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan

dengan nilai TRAIL yang tinggi berbeda secara bermakna dengan nilai p sebesar

<0,012.

Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal), probabilitas

survival dalam 24 jam pertama didapatkan sebesar 0,73, sedangkan pada pasien

dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,91. Hal ini berarti bahwa dalam 24 jam

pertama, sebanyak 73% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) tidak

mengalami gagal jantung, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang

tinggi, sebanyak 91% pasien tidak mengalami gagal jantung. Dalam 48 jam

pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL yang

rendah (abnormal) sebesar 0,64, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang

tinggi sebesar 0,86.

Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap gagal jantung dapat diketahui

dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 3,33 (95% CI 1,224

– 9,072). Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya gagal jantung pada pasien

IMA didapatkan 3,33 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan

risiko tersebut bermakna secara statistik dengan p = 0,018.


Prediktor Syok Kardiogenik Pada IMA

Dari 78 kasus IMA yang diamati selama penelitian, diketahui sebesar 8 pasien

mengalami syok kardiogenik dan 8 pasien tersebut memiliki nilai TRAIL yang

rendah. Gambaran estimasi survival Kaplan Meier terjadinya syok kardiogenik

berdasarkan tinggi rendahnya kadar TRAIL ditunjukkan pada gambar 5.4 dibawah

ini.

Gambar 5. 4

Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Syok Kardiogenik pada

IMA Berdasarkan Kadar TRAIL

Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap syok kardiogenik dapat

diketahui dengan menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 166,568

(95% CI 0,285 – 97216,5). Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya syok

kardiogenik pada pasien IMA didapatkan 166,568 kali lipat pada pasien dengan

nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL

yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut tidak bermakna secara statistik dengan p =

0,115.


Prediktor Aritmia Pada IMA

Selama waktu pengamatan penelitian, diketahui sebesar 4 pasien mengalami

aritmia, 3 pasien diantaranya mempunyai kadar TRAIL yang rendah, sedangkan 1

pasien dengan kadar TRAIL yang tinggi.

Gambar 5.5

Kurva Estimasi Survival Kaplan Meier Terjadinya Aritmia pada IMA

Berdasarkan Kadar TRAIL

Nilai survival rate pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal)

didapatkan 108,256 (95% CI = 95.648 – 120,863) jam, sedangkan nilai survival

rate pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi adalah 117,296 (95% CI = 112,058 –

122,535) jam. Setelah dilakukan uji Log Rank, didapatkan bahwa survival rate

antara pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal) dan dengan nilai

TRAIL yang tinggi berbeda tetapi tidak bermakna dengan nilai p sebesar 0,151.

Pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal),

probabilitas survival dalam 1 jam pertama didapatkan sebesar 0,96, sedangkan

pada pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi sebesar 0,98. Hal ini berarti bahwa

dalam 24 jam pertama, sebanyak 96% pasien dengan nilai TRAIL yang rendah

(abnormal) tidak mengalami aritmia, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL

yang tinggi, sebanyak 98% pasien tidak mengalami aritmia. Dalam 24 jam

pertama, diperoleh bahwa probabilitas survival pasien dengan nilai TRAIL yang

rendah (abnormal) sebesar 0,93, sedangkan pada pasien dengan nilai TRAIL yang

tinggi tetap sebesar 0,98.

Pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap aritmia dapat diketahui dengan

menggunakan nilai Hazard Ratio (HR) yaitu sebesar 4,5 (95% CI 0,472 – 43,909).

Hal tersebut berarti bahwa risiko terjadinya gagal jantung pada pasien IMA

didapatkan 4,5 kali lipat pada pasien dengan nilai TRAIL yang rendah (abnormal)

dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko tersebut

tidak bermakna secara statistik dengan p sebesar 0,190.


Prediktor SKA Berulang Pada IMA

Selama waktu pengamatan penelitian, diketahui hanya 1 pasien mengalami

SKA berulang dengan kadar TRAIL yang rendah sehingga tidak dapat dianalisa.

5.8 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) sebagai Prediktor

Morbiditas pada Subgrup IMA

Untuk mengetahui kadar TRAIL yang rendah sebagai prediktor morbiditas

pada masing-masing kelompok (subgrup) berdasarkan jenis IMA dilakukan

analisis stratifikasi. Analisis stratifikasi dilakukan dengan uji Mantel Haenzel.

Tabel 5.2 Hasil Uji Mantel Haenzel Kadar TRAIL yang Rendah sebagai

Prediktor Morbiditas pada Subgrup IMA

Morbiditas (+) Morbiditas (-)

ST

EMI

TRAIL

rendah

15 (83,3%) 12 (35,3%)

TRAIL

tinggi

3 (16,7%) 22 (64,7%)

TOTAL 18 (100%) 34 (100%)

OR 9,167; CI (OR) 95% 2,204 -38,123; X2=2,057; df = 1; p= 0,152

NS

TEMI

TRAIL

rendah

7 (63,6%) 0 (0%)

TRAIL

tinggi

4 (36,4%) 15 (100%)

TOTAL 11 (100%) 15 (100%)

OR NA

OR (Common) = 15; CI (OR common) 95% 4,02 – 55,85; p < 0,0001

Pada STEMI pengaruh TRAIL yang rendah terhadap morbiditas sebesar

9,167. Artinya pada kelompok pasien STEMI dengan kadar TRAIL yang rendah

risiko morbiditas 9,167 kali dibandingkan pada pasien STEMI dengan kadar

TRAIL yang tinggi. Perbedaan risiko morbiditas tersebut secara statistik tidak

bermakna dengan p= 0,152, 95% CI: 2,204 – 38,123. Sedangkan pada subgrup

pasien NSTEMI tidak dapat dilakukan analisa.

Dari hasil penelitian ini didapatkan adanya perbedaan efek kadar TRAIL yang

rendah terhadap morbiditas pasien pada masing-masing kelompok (STEMI dan

NSTEMI) dan pengaruh kadar TRAIL yang rendah terhadap morbiditas setelah

variabel diagnosis dikontrol adalah sebesar 15 kali dan secara statistik bermakna

dengan 95% CI 4,02 – 55,25 dan p <0,0001.

5.9 Pengaruh TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) Yang

Rendah Terhadap Morbiditas Setelah Dikontrol Dengan Variabel Lain

Variabel pada penelitian ini meliputi kadar TRAIL yang rendah sebagai

variabel bebas dan umur, jenis kelamin, riwayat keluarga, dislipidemia, obesitas,

hipertensi, stress hiperglikemia, diabetes melitus, merokok, dan terapi reperfusi

sebagai variabel kendali. Analisis multivariat yang digunakan untuk mengetahui

pengaruh nilai TRAIL yang rendah terhadap morbiditas secara independen adalah

analisa Cox Regression. Berdasarkan tabel 5.4 dapat dilihat bahwa nilai TRAIL

yang rendah terbukti sebagai faktor independen terjadinya morbiditas pada pasien

IMA. Hal ini berarti bahwa risiko morbiditas pada pasien IMA dengan nilai

TRAIL yang rendah setelah mengontrol faktor perancu adalah 7,547 kali lipat

dibandingkan pasien dengan nilai TRAIL yang normal.

Tabel 5.3 Model Dasar Hasil Analisis Cox Proportional Hazard Regression

Kadar TRAIL yang Rendah sebagai Prediktor Morbiditas Pasien IMA

Variabel Exp

(B)

95% CI P

value

TRAIL yang rendah 7,547 2,788 – 20,430 < 0,0001

Jenis kelamin 0,711 0,224 – 2,556 0,562

Umur 1,011 0,966 – 1,058 0,634

Riwayat keluarga 1,471 0,409 – 5,288 0,554

Dislipidemia 0,294 0,056 – 1,539 0,147

Obesitas 2,054 0,506 – 8,345 0,314

Hipertensi 1,459 0,636 – 3,344 0,373

Stress hiperglikemia 0,697 0,251 – 1,932 0,487

Diabetes melitus 1,292 0,504 – 3,314 0,593

Merokok 0,688 0,266 – 1,779 0,441

Terapi reperfusi 1,290 0,551 – 3,023 0,558

BAB VI

PEMBAHASAN

Selama periode bulan November 2014 hingga Januari 2015, dilakukan

penelitian observasional dengan rancangan kohort prospektif, yang bertempat di

RSUP Sanglah Denpasar. Temuan yang penting dari penelitian ini adalah nilai

TRAIL yang rendah dapat digunakan sebagai prediktor morbiditas pasien IMA

selama perawatan di rumah sakit. Penelitian ini bertujuan untuk dapat

meningkatkan stratifikasi risiko selama perawatan di rumah sakit pada penderita

IMA.

Saat ini penyakit jantung koroner masih memiliki angka kematian yang tinggi

baik di Indonesia maupun di dunia walaupun dengan penanganan yang semakin

baik dan berkembang (Sulastomo, 2010, Roger dkk., 2012). Beberapa penelitian

telah meneliti penggunaan parameter laboratorium untuk menilai prognosis dari

penderita paska serangan IMA diantaranya adalah kadar gula darah, troponin

jantung, CRP dan lain-lain. Pada SKA, plak yang ruptur dan diikuti dengan

agregasi platelet dan pembentukan thrombus, dimana faktor inflamasi berperan

dalam proses ini (Michowitz dkk., 2005).

Hipoksia menginduksi terjadinya apoptosis dan beberapa studi menunjukkan

bahwa proses apoptosis ikut berperan dalam proses iskemi miokard (Nakajima

dkk., 2003). Beberapa studi melaporkan bahwa TRAIL memberikan efek proteksi

terhadap endotel dari apoptosis dan proliferasi. Studi observasional penambahan

TRAIL pada sel endotel manusia dapat meningkatkan sintesa NO dan dengan

demikian TRAIL dapat digunakan sebagai prediktor prognostik pada penderita

paska IMA (Michowitz dkk., 2005).

6.1 Analisis Kurva ROC

Sensitivitas dan spesifisitas suatu parameter laboratorium merupakan tolak

ukur utama akurasi parameter tersebut. Lusted telah menunjukkan bahwa kurva

Receiver Operating Characteristic (ROC) dapat digunakan untuk menilai akurasi

dari sebuah pemeriksaan. Kurva ROC menggambarkan nilai sensitivitas (sumbu

y) dan 1 – spesifisitas (sumbu x). Penetapan nilai cut-off yang rendah untuk suatu

pemeriksaan akan meningkatkan sensitivitas namun menurunkan spesifisitas, dan

sebaliknya. Hal tersebut disebabkan karena terdapat hubungan timbal balik antara

sensitivitas dan spesifisitas. Dengan menggunakan kurva ROC, dapat ditentukan

nilai cut-off dengan sensitivitas dan spesifisitas yang terbaik dari suatu

pemeriksaan(Obuchowski, 2003). Pada penelitian ini, cut-off point untuk

menyatakan nilai TRAIL yang rendah didapatkan dari kurva ROC. Berdasarkan

kurva ROC, didapatkan cut-off point terbaik untuk menyatakan nilai TRAIL

yanga rendah adalah dibawah 513,45 pg/mL, dengan area under ROC curve

(AUC) sebesar 0,838 dengan sensitifitas 75% dan spesifisitas 76% dimana nilai

AUC yang mendekati 1,0 menandakan bahwa pemeriksaan ini akurat.

Beberapa penelitian sebelumnya tidak menggunakan kurva ROC untuk

menentukan cut-off dari nilai TRAIL, tetapi menggunakan median. Secchiero dkk

mendapatkan median TRAIL yang diambil pada 14 ± 9 jam (0,5 – 34 jam) setelah

pasien IMA masuk rumah sakit sebesar 47,3 pg/mL (Secchiero dkk., 2009).

Penelitian Osmancik dkk yang meneliti pengaruh TRAIL sebagai prognostik pada

penderita IMA (gagal jantung dan kematian) dalam 6 bulan pengamatan

menggunakan kurva ROC mendapatkan hasil AUC 0,85, 95% CI 0,78-0,93, p

0,001. Cut off point TRAIL untuk memprediksi kematian dan gagal jantung

dalam 6 bulan sebesar 44,6 ng/mL (44.600 pg/mL) dengan sensitivitas 90,5% dan

spesifisitas 67,1%. Pengumpulan sample darah pada penelitian ini dilakukan pada

pagi hari setelah dilakukan angiografi koroner dan intervensi perkutan (IKP) yang

dilakukan pada semua sample dimana pada pasien STEMI, IKP dilakukan segera

sedangkan pada pasien NSTEMI IKP dilakukan dalam waktu 48 jam.

Penelitian Osmancik berbeda dengan penelitian ini, dimana kami mengambil

sample darah dalam range maksimal 24 jam setelah pasien dirawat, dan tidak

semua sample penelitian kami mendapatkan terapi reperfusi. Penelitian kami

menggunakan reagen dengan sensitivitas yang berbeda yaitu Human TRAIL/

TNSF10 Elisa kit Elabscience dengan nilai deteksi minimal 15,625 pg/mL

sedangkan dua penelitian sebelumnya menggunakan Elisa Kit R&D System

dengan sensitivitas yang lebih baik yaitu 2,86 pg/mL. Disamping itu,penelitian

Osmancik mempunyai variabel tergantung yang berbeda, salah satunya kematian

sehingga nilai cut-off yang didapatkan dari analisa ROC juga menjadi berbeda.

6.2 Karakteristik Subyek Penelitian

Dari 78 penderita IMA yang memenuhi kriteria inklusi dan diambil secara

consecutive sampling dari populasi penelitian didapatkan bahwa rerata umur

pasien dengan TRAIL yang rendah dibandingkan dengan TRAIL yang tinggi

tidak jauh berbeda yaitu 57 ± 12,28 vs 60,27 ± 12,1, dimana nilai TRAIL yang

lebih rendah didapatkan pada pasien yang usianya lebih muda. Pada penelitian ini

jumlah sample dengan jenis kelamin laki-laki lebih banyak (n=61) dibandingkan

jumlah sample dengan jenis kelamin perempuan (n=17). TRAIL yang rendah

lebih banyak didapatkan pada laki-laki, sedangkan wanita didominasi dengan nilai

TRAIL yang tinggi.

Penelitian Deftereos dkk yang mengevaluasi hubungan antara TRAIL dengan

hiperplasi neointimal intra-stent menyebutkan bahwa kadar TRAIL tidak berbeda

bermakna antara laki-laki dan perempuan dengan nilai p sebesar 0,856. Nilai

TRAIL dari penelitian tersebut berhubungan terbalik dan signifikan lemah dengan

usia dimana nilai TRAIL yang lebih rendah didapatkan pada penderita yang

usianya lebih tua (Deftereos dkk., 2012b). Hal ini terbalik dengan yang

didapatkan pada penelitian kami tetapi perbedaan umur diantara kedua kelompok

TRAIL pada penelitian kami tidak berbeeda jauh.

Himbert dkk menyebutkan bahwa angka kematian selama masa perawatan

IMA pada penderita yang merokok lebih rendah daripada yang tidak merokok,

tetapi setelah dilakukan analisa multivariat ternyata angka kematian selama masa

perawatan baik pada perokok, dulu perokok, maupun tidak merokok adalah sama.

Hal ini disebabkan karena pasien perokok biasanya usianya lebih muda dengan

faktor risiko yang lebih sedikit serta mendapatkan pengobatan yang lebih agresif

(Himbert dkk., 2005). Sedangkan Chow dkk menyebutkan bahwa berhenti

merokok dihubungkan dengan risiko berulangnya kejadian kardiovaskular selama

masa pengamatan 6 bulan (Chow dkk., 2010). Jumlah pasien yang merokok pada

kelompok dengan nilai TRAIL yang rendah tidak banyak berbeda dengan jumlah

perokok pada kelompok TRAIL yang tinggi (23 vs 25 orang). Temuan ini sesuai

dengan penelitian Deftereos et al yang menyebutkan bahwa nilai TRAIL tidak

berhubungan dengan status merokok penderita (Deftereos dkk., 2012b).

Deftereos dkk pada penelitiannya pada tahun 2010, menyebutkan bahwa kadar

TRAIL selain tidak berhubungan dengan status merokok pasien juga tidak

berhubungan dengan faktor risiko lain seperti hipertensi maupun dislipidemia

(Deftereos dkk., 2012b). Penelitian Mori dkk menyebutkan hal yang hampir sama

dimana kadar TRAIL berhubungan tetapi tidak bermakna dengan risiko PJK yang

lain seperti indeks massa tubuh (IMT), kadar HDL dan trigliserida, tekanan darah

sistolik dan diastolik, tetapi berhubungan bermakna dengan kadar kolesterol total

(Mori dkk., 2010). Pada penelitian kami, status merokok dan IMTpasien antara

kedua grup TRAIL hampir sama. Kadar profil lemak pada penelitian kami lebih

tinggi pada kelompok dengan nilai TRAIL tinggi dan sesuai dengan penelitian

sebelumnya.

Diabetes merupakan prediktor terjadinya kematian setelah IMA dimana 70%

penderita diabetes meninggal akibat penyakit jantung (Secchiero dkk., 2006).

Kadar serum TRAIL lebih rendah pada penderita diabetes yaitu 60,5 ± 2,6 pg/mL

vs 86,1 ± 4,5 pg/mL (p<0,001) pada penelitian Deftereos dkk (Deftereos dkk.,

2012b), sedangkan pada penelitian ini jumlah penderita DM pada kelompok

TRAIL yang lebih rendah lebih sedikit.

6.3 TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai

prediktor morbiditas pasien IMA

Apoptosis berperan dalam terjadinya komplikasi paska IMA dimana derajat

apoptosis paska IMA menggambarkan hilangnya miokard akibat IMA. Semakin

besar remodeling ventrikel yang terjadi dihubungkan dengan kematian segera

setelah IMA. Derajat beratnya apoptosis paska IMA bervariasi dan dapat

dimodulasi oleh beberapa sistem seperti sistem renin-angiotensin dan stimulasi

adrenergik. Studi klinis menunjukkan penggunaan penghambat ACE dapat

mengurangi apoptosis (Osmancik dkk., 2013).

TRAIL adalah biomarker apoptosis yang dapat digunakan untuk memprediksi

prognosis pada penderita IMA (Osmancik dkk., 2013). Pada penelitian ini TRAIL

yang rendah berpengaruh terhadap morbiditas yang terdiri dari gagal jantung dan/

atau syok kardiogenik , dan/ atau aritmia, dan/ atau SKA berulang. Kelompok

dengan kadar TRAIL rendah mempunyai risiko untuk mengalami morbiditas 5,65

kali dibandingkan kelompok dengan kadar TRAIL tinggi selama masa perawatan

dan bermakna. Hal ini sesuai dengan penelitian Osmancik dkk bahwa kadar

TRAIL yang rendah dapat memprediksi terjadinya primary end point yang terdiri

dari gagal jantung atau kematian (p=0,002) dan secondary end-point yaitu infark

miokard berulang. Penelitian lain dari Secchiero menunjukkan bahwa kadar

TRAIL yang rendah secara bermakna berhubungan dengan terjadinya komplikasi

paska IMA yang terdiri dari gagal jantung, syok kardiogenik, dan kematian

selama di rumah sakit maupun seteelah masa pengamatan 12 bulan (p <0,01)

(Secchiero dkk., 2009).

TRAIL merupakan superfamili dari TNF. TRAIL mempengaruhi banyak

sel termasuk endotel dan sel otot polos. TRAIL dapat merangsang produksi nitric

oxide dan prostanoid lain oleh endotel sehingga rendahnya TRAIL dikaitkan

dengan prognosis yang buruk pada penderita dengan SKA. Rendahnya kadar

TRAIL dalam darah berhubungan signifikan dengan hiperplasi neointima paska

IKP sehingga prognosa pasien dengan TRAIL rendah lebih buruk (Deftereos dkk.,

2012b).

Pada manusia, kadar TRAIL dalam darah berhubungan terbalik dengan

derajat keparahan penyakit arteri koroner, dimana kadar TRAIL yang rendah lebih

banyak didapatkan pada penyempitan pembuluh darah koroner yang lebih berat.

Hal ini mungkin disebabkan karena TRAIL mengurangi volume plak dengan

menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah dan akumulasi makrofag

yang merupakan prekursor sel foam (Deftereos dkk., 2012a). Pada penelitian

kami, pasien dengan kadar TRAIL yang rendah memiliki nilai troponin T yang

lebih tinggi dimana pada umumnya troponin menunjukkan derajat kerusakan

miokard.

Makrofag dan sel otot polos pembuluh darah berperan pada proses

atherosklerosis. Apoptosis sel otot polos akan menyebabkan ruptur plak dan

terbentuk thrombus. Berkurangnya makrofag akibat proses apoptosis

meningkatkan stabilitas plak dengan cara meningkatkan matriks metalloproteinase

dan mengurangi degradasi kolagen. TRAIL mempunyai peranan apoptosis selektif

terhadap makrofag yang berinfiltrasi dalam plak sehingga TRAIL bersifat

protektif (Mori dkk., 2011, Stoneman dan Bennett, 2004)


Prediktor Gagal Jantung Pasien IMA

Infark miokard akut akan menyebabkan disfungsi sistolik maupun

diastolik. Kedua mekanisme ini akan menyebabkan komplikasi berupa edema

paru dengan atau tanpa syok kardiogenik (Antman dan Morrow, 2012). Pasien

infark yang luas dan iskemia yang persisten biasanya paling sering berkembang

menjadi gagal jantung. Gagal jantung merupakan prediktor yang dapat

meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas setelah IMA (Allen P. Burke,

2008, Rhee dkk., 2011).

Pada penelitian ini, TRAIL yang rendah dapat memprediksi terjadinya gagal

jantung paska IMA selama masa perawatan dengan hazard ratio sebesar 3,33 kali

(HR = 3,33, 95% CI = 1,224 – 9,072, p = 0,018). Dengan demikian kelompok

pasien IMA dengan TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk terjadi gagal

jantung selama masa perawatan sebesar 3,33 kali lipat lebih besar dibandingkan

kelompok dengan kadar TRAIL tinggi. Hal ini sesuai dengan penelitian

Osmancik dkk, dimana kadar TRAIL yang rendah secara signifikan dapat

memprediksi terjadinya gagal jantung (OR 0,11, 95%CI 0,03-0,45, p=0,002).


Prediktor Syok Kardiogenik Pasien IMA

Syok kardiogenik merupakan penyebab kematian utama pada penderita

dengan SKA. Oleh karena itu identifikasi pasien dengan risiko tinggi terjadinya

syok kardiogenik sangat penting. Syok kardiogenik lebih sering terjadi pada

penderita dengan area infark yang luas yang kehilangan lebih dari 40% miokard

yang sehat. Syok kardiogenik lebih sering merupakan komplikasi dari STEMI

dibandingkan tipe SKA yang lain, dan penyebab syok lebih sering akibat

komplikasi mekanis seperti ruptur septum ventrikel ataupun regurgitasi mitral

akut (Hasdai dkk., 2000).

Penelitian ini menunjukkan bahwa TRAIL yang rendah dapat digunakan

sebagai prediktor terjadinya syok kardiogenik pada penderita IMA dengan hazard

ratio sebesar 166,5 kali (HR = 166,568, 95% CI = 0,285-97216,5, p = 0,115).

Artinya penderita IMA dengan TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk

mengalami syok kardiogenik 166 kali lipat lebih besar dari kelompok dengan

TRAIL tinggi tetapi tidak signifikan secara statistik. Pada penelitian ini, kejadian

syok kardiogenik hanya 8 kejadian dengan nilai TRAIL yang 100% rendah

sehingga tidak dapat dibandingkan probabilitas survival diantara kedua grup.

Sampai saat ini belum ada penelitian yang menghubungkan TRAIL dengan

kejadian syok kardiogenik paska IMA.


Prediktor Aritmia Pasien IMA

Kadar TRAIL yang rendah sebagai prediktor terjadinya aritmia pada penderita

IMA pada penelitian ini memiliki hazard ratio sebesar 4,5 kali (HR = 4,5, 95%

CI = 0,472 – 43,909, p = 0,19). Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa

penderita IMA dengan kadar TRAIL yang rendah memiliki risiko untuk

mengalami aritmia sebesar 4,5 kali lipat lebih besar dari kelompok dengan kadar

TRAIL tinggi tetapi tidak bermakna secara statistik.

Iskemi miokard dan infark miokard menyebabkan perubahan metabolik dan

elektrofisiologis yang menyebabkan aritmia yang simptomatis maupun

asimptomatis. Aritmia ventrikel maupun supraventrikel dapat menyebabkan

terganggunya hemodinamik dan membutuhkan penanganan segera. Fibrilasi

atrium juga sering terjadi pada pasien dengan IMA dimana penanganan segera

dibutuhkan jika respon ventrikel cepat dan mengganggu hemodinamik (Gorenek

dkk., 2014).


Prediktor SKA Berulang Pasien IMA

Pada penelitian ini, TRAIL yang rendah sebagai prediktor terjadinya SKA

berulang tidak dapat dianalisa karena kejadian SKA berulang hanya 1 kejadian.

Penelitian Osmancik dkk menyatakan bahwa kadar TRAIL yang rendah dapat

memprediksi terjadinya infark miokard berulang dalam 6 bulan masa pengamatan,

tetapi setelah dilakukan analisa multivariat terbukti kadar TRAIL tidak dapat

digunakan sebagai prediktor terjadinya SKA berulang.

Empat puluh persen re-infark pada penderita dengan STEMI terjadi

pada hari ke-empat, dan demikian juga pada penderita dengan dan tanpa depresi

segmen ST. Hazard ratio reinfark pada penderita dengan depresi segmen ST lebih

besar dibandingkan dengan yang tanpa depresi segmen ST. Sedangkan hazard

ratio antara kelompok dengan elevasi segmen ST dan depresi segmen ST tidak

berbeda. Pada penelitian ini luaran SKA berulang terjadi pada penderita STEMI

pada hari kelima perawatan.


Prediktor Morbiditas Pada Subgrup IMA

Pada penelitian ini dilakukan analisis stratifikasi Mantel Haenzel. Analisis

ini digunakan untuk mengendalikan efek dari suatu variabel perancu (dalam hal

ini diagnosis) dengan cara mengelompokkan sampel menjadi kelompok kategori

variabel perancu yang sama. Pada penelitian ini didapatkan pada STEMI pengaruh

TRAIL yang rendah terhadap morbiditas sebesar 9,167 kali lebih besar

dibandingkan dengan kelompok STEMI dengan kadar TRAIL yang tinggi tetapi

tidak bermakna secara statistik. Dengan demikian pengaruh kadar TRAIL

terhadap morbiditas setelah variabel diagnosis dikontrol adalah 15 kali dan

bermakna secara statistik. Hal ini menunjukkan memang ada pengaruh TRAIL

yang rendah terhadap morbiditas selama masa perawatan pada masing-masing

diagnosis dan bermakna.

Hal ini sesuai dengan penemuan sebelumnya dimana dikatakan bahwa

mortalitas pasien dengan NSTEMI lebih rendah daripada STEMI pada awal

perawatan dan menjadi sama pada jangka waktu 6 bulan, kemudian mortalitas

NSTEMI akan lebih tinggi. Pasien NSTEMI pada umumnya akan memperoleh

terapi yang kurang agresif meskipun dengan risiko yang lebih tinggi dan biasanya

pasien dengan NSTEMI berusia lebih tua dengan lebih banyak komorbiditas

(Irmalita,dkk., 2014).

OPERA registry yang melibatkan 100 pusat kesehatan menyebutkan

bahwa pasien STEMI dan NSTEMI memiliki prognosis saat perawatan rumah

sakit dan prognosis jangka panjang yang sama. Perbedaan studi OPERA dengan

studi-studi lainnya karena studi observasional sebelumnya memisahkan antara

STEMI dan NSTEMI dan terbatas pada luaran selama perawatan di rumah sakit

dan 6 bulan setelahnya. Sedangkan pada OPERA registry memberi pengetahuan

karakteristik dan manajemen pasien selama perawatan di rumah sakit dan luaran

klinik dalam 1 tahun. Pada studi ini pasien dengan STEMI yang harusnya

mendapat manfaat dengan terapi reperfusi segera setelah onset, kebanyakan

datang terlambat ke rumah sakit, sedangkan pasien NSTEMI lebih tua dan

memiliki risiko rekurensi iskemik lebih tinggi (Montalescot dkk., 2007).

6.9 Analisa Multivariat TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)

Yang Rendah Sebagai Prediktor Morbiditas IMA

Analisis regresi dilakukan untuk mengetagui pengaruh independen kadar

TRAIL yang rendah terhadap morbiditas selama masa perawatan pada penderita

IMA. Pada penelitian ini, kadar TRAIL yang rendah terbukti sebagai prediktor

morbiditas independen dengan hazard ratio 7,547 (95%CI 2,788 – 20,430) dan

bermakna secara statistik dengan nilai p <0,0001.

Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian Osmancik dkk yang

menyatakan bahwa kadar TRAIL yang rendah merupakan prediktor yang penting

dan signifikan untuk menilai morbiditas pada penderita IMA (OR 0,11 (95% CI

0,03 – 0,45), p=0,002) setelah dilakukan analisa multivariat. Secchiero dkk

menyatakan bahwa setelah dilakukan analisa multivariat dengan usia, jenis

kelamin, IMT, diabetes, klasifikasi Killip, CK-MB dan BNP, kadar TRAIL yang

rendah tetap dapat memprediksi kejadian kardiovaskular (gagal jantung) dan

kematian pada 12 bulan masa pengamatan (HR 0,93, 95% CI 0,89 – 0,97,

p=0,001).

6.10 Keterbatasan penelitian

Penelitian ini merupakan kohort prospektif terhadap 78 orang penderita IMA

pada satu pusat pelayanan kesehatan, yaitu RSUP Sanglah. Penelitian

dilaksanakan antara bulan November 2014 sampai dengan Januari 2015. Oleh

karena penelitian ini ingin mengetahui kadar TRAIL yang rendah sebagai

prediktor morbiditas pasien IMA di RSUP Sanglah, maka sebaiknya data yang

dipakai dalam perhitungan jumlah sampel diambil dari proporsi IMA di RSUP

Sanglah.

Perbedaan hasil TRAIL dengan penelitian yang sebelumnya dapat

dikarenakan pengambilan sample yang tidak sama dimana sample pada penelitian

ini diambil pada saat pasien masuk ke rumah sakit sampai maksimal 24 jam.

Sedangkan pada penelitian sebelumnya, sample diambil antara pasien masuk

sampai dengan 48 jam. Hasil TRAIL yang berbeda juga dapat dikarenakan

penggunaan merk reagen yang berbeda dengan sensitivitas yang juga berbeda.

Pengambilan sample dan pemeriksaan kadar TRAIL hanya dilakukan satu kali

saja sehingga penentuan pada jam keberapa kadar TRAIL turun dan

mempengaruhi morbiditas tidak dapat dilakukan.

Studi ini hanya mencari hubungan antara TRAIL dengan morbiditas selama

masa perawatan, sedangkan mekanisme dasar yang mendasari hubungan tersebut

tidak dapat disimpulkan dari penelitian ini.

Sampel studi yang kecil serta dari satu tempat pusat penelitian juga merupakan

kelemahan penelitian ini. Untuk generalisir hasil dibutuhkan studi dengan jumlah

subyek yang lebih banyak dan terdapat beberapa pusat penelitian.

BAB VII

SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan

Sebuah studi kohort prospektif telah dilakukan untuk membuktikan TNF

Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah sebagai prediktor

morbiditas selama masa perawatan penderita infark miokard akut (IMA).

Berdasarkan hasil penelitian maka dapat disimpulkan bahwa kadar TNF Related

Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL) yang rendah terbukti sebagai prediktor

morbiditas selama masa perawatan penderita infark miokard akut (IMA) selama

masa perawatan di RSUP Sanglah. Temuan lain pada penelitian ini, yaitu :

1. TRAIL yang rendah terbukti sebagai prediktor gagal jantung (sebagai

komponen morbiditas) pada pasien IMA di RSUP Sanglah.

2. TRAIL yang rendah memiliki kecenderungan sebagai prediktor syok

kardiogenik dan aritmia selama masa perawatan pada pasien IMA di

RSUP Sanglah.

7.2 Saran

Berdasarkan hasil penelitian, pemeriksaan kadar TRAIL dapat digunakan

sebagai alat stratifikasi risiko pasien IMA yang dirawat di RSUP Sanglah. Studi

akan mempunyai nilai yang lebih baik jika pengambilan sample dilakukan pada

jam tertentu dan beberapa kali serta diamati dengan masa pengamatan yang lebih

panjang.

Studi ini dapat dilanjutkan dengan studi eksperimental untuk mengevaluasi

apakah pemberian rekombinan TRAIL sebagai terapi alternatif berpengaruh

terhadap morbiditas IMA mengingat hasil dari penelitian ini terbukti TRAIL

bersifat protektif. Disamping itu juga perlu dilakukan studi lebih lanjut untuk

mempelajari mekanisme apa yang menjadi dasar dari pengaruh TRAIL terhadap

morbiditas.

DAFTAR PUSTAKA

Ait-Oufella, H., Taleb, S., dkk. 2011. Recent advances on the role of cytokines in

atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31: 969-979.

Allen P. Burke, M. 2008. Patophysiology of Myocardial Ischemia, Infarction,

Reperfusion, and Sudden Death In: FUSTER, V., A.WALSH, R.,

O'ROURKE, R. A. & POOLE-WILSON, P. (eds.) Hurst The Heart. 12th

ed.: McGraw-Hill Companies.

Angeli, F., Reboldi, G., dkk. 2013. Hyperglycemia During Acute Coronary

Syndrome: Prognostic Implications. J Diabetes Metab. 4: 1-2.

Bartolo, B. a. D., Chan, J., dkk. 2011. TNF-related apoptosis-inducing ligand

(TRAIL) protects against diabetes and atherosclerosis in Apoe−/− mice.

Diabetologia. 54: 3157-3167.

Brombo, G., Volpato, S., dkk. 2013. Association of soluble Tumor necrosis

factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) with central adiposity

and low-density lipoprotein cholesterol. PLoS One. 8: e58225.

Cannon, C. P., Brindis, R. G., dkk. 2013. 2013 ACCF/AHA Key Data Elements

and Definitions for Measuring the Clinical Management and Outcomes of

Patients With Acute Coronary Syndromes and Coronary Artery Disease.

Circ. 127: 1052-1089.

Chang, J., Zhang, G., dkk. 2013. High admission glucose levels increase Fas

apoptosis and mortality in patients with acute ST-elevation myocardial

infarction: a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 12: 171.

Chow, C. K., Jolly, S., dkk. 2010. Association of Diet, Exercise, and Smoking

Modification With Risk of Early Cardiovascular Events After Acute

Coronary Syndromes. Circ. 121: 750-758.

Deftereos, S., Giannopoulos, G., dkk. 2012a. Association of soluble tumour

necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand levels with coronary

plaque burden and composition. Heart. 98: 214-218.

Deftereos, S., Giannopoulos, G., dkk. 2012b. Inverse Association of Coronary

Soluble Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand

(sTRAIL) Levels to In-Stent Neointimal Hyperplasia. Cardiologist. 123:

97-102.

Dordevic, V. B., Ristic, T., dkk. 2008. Inflammatory and Apoptotic Markers in

Ischemic Heart Disease Patients. Journal of Molecular Biology. 27: 154-

160.

El Kebir, D. & Filep, J. G. 2013. Targeting neutrophil apoptosis for enhancing the

resolution of inflammation. Cells. 2: 330-348.

Farrokhi, F., Smiley, D., dkk. 2011. Glycemic control in non-diabetic critically ill

patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 25: 813-824.

Gorenek, B., Blomstro, C., dkk. 2014. Cardiac arrhythmias in acute

coronarysyndromes. Europace.

Hamm, C. W., Bassand, J.-P., dkk. 2011. ESC Guidelines for the management of

acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-

segment elevation. Eurheartj. 32: 2999-3054.

Harith, H. H., Morris, M. J., dkk. 2013. On the TRAIL of obesity and diabetes.

Trends Endocrinol Metab. 24: 578-587.

Hasdai, D., Topol, E. J., dkk. 2000. Cardiogenic shock complicating acute

coronary syndromes. Lancet. 356: 749-756.

Himbert, D., Klutman, M., dkk. 2005. Cigarette smoking and acute coronary

syndromes: a multinational observational study. Int J Cardiol. 100: 109-

117.

Irmalita, Juzar, D. A., dkk. 2014. Pedoman Tatalaksana Sindroma Koroner Akut,

Jakarta, Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia.

Ishihara, M. 2012. Acute hyperglycemia in patients with acute myocardial

infarction. Circ J. 76: 563-571.

Jamal, S. 2004. Deskripsi Penyakit Sistim Sirkulasi: Penyebab Utama Kematian

di Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran. 142: 5-9.

Jansson, A. 2010. Inflammatory Markers and Prognosis in Acute Coronary

Syndromes.

Kockx, M. M. & Herman, A. G. 2000. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or

detrimental? Cardiovasc Res. 45: 736-746.

Kumar, A. & Cannon, C. P. 2009. Acute coronary syndromes: Diagnosis and

management, part II. Mayo Clin Proc. 84: 1021-1036.

Luepker, R. V., Apple, F. S., dkk. 2003. Case Definitions for Acute Coronary

Heart Disease in Epidemiology and Clinical Research Studies.

Circulation. 108: 2543-2549.

Magaji, V. & Johnston, J. M. 2011. Inpatient Management of Hyperglycemia and

Diabetes. Clinical Diabetes. 29: 3-9.

Mallat, Z. & Tedgui, A. 2000. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and

functional importance. Br. J. Pharmacol. 130: 947-962.

Mansour, A. A. & Wanoose, H. L. 2011. Acute Phase Hyperglycemia among

Patients Hospitalized with Acute Coronary Syndrome: Prevalence and

Prognostic Significance. Oman Medical Journal. 26: 85-90.

Martalena, D., Nasution, S. A., dkk. 2013. Pengaruh Hiperglikemia Admisi

terhadap Major Adverse Cardiac Events Selama Perawatan pada Pasien

Sindrom Koroner Akut di ICCU RSCM, Jakarta. 1: 106-112.

Mendis, S., Thygesen, K., dkk. 2011. World Health Organization definition of

myocardial infarction: 2008-09 revision. Int J Epidemiol. 40: 139-146.

Michowitz, Y., Goldstein, E., dkk. 2005. The involvement of tumor necrosis

factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in atherosclerosis. J Am

Coll Cardiol. 45: 1018-1024.

Montalescot, G., Dallongeville, J., dkk. 2007. STEMI and NSTEMI: are they so

different? 1 year outcomes in acute myocardial infarction as defined by the

ESC/ACC definition (the OPERA registry)†. Eur Heart J. 28: 1409-1417.

Mori, K., Emoto, M., dkk. 2011. Multifunctional Role of TRAIL in

Atherosclerosis and Cardiovascular Disease. Advances in the Diagnosis of

20 Coronary Atherosclerosis. Jepang: InTech.

Mori, K., Ikari, Y., dkk. 2010. Association of serum TRAIL level with coronary

artery disease. Thrombosis research. 125: 322-325.

Nakajima, H., Yanase, N., dkk. 2003. Enhanced expression of the apoptosis

inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction.

Jpn Heart J. 44: 833-844.

Nilsson, L., Szymanowski, A., dkk. 2013. Soluble TNF receptors are associated

with infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial

infarction. PLoS One. 8: e55477.

Obuchowski, N. A. 2003. Receiver Operating Characteristic Curves and Their

Use in Radiology. Radiology. 3-8.

Osmancik, P., Teringova, E., dkk. 2013. Prognostic value of TNF-related

apoptosis inducing ligand (TRAIL) in acute coronary syndrome patients.

PLoS One. 8: e53860.

Rhee, J. W., Sabatine, M. S., dkk. 2011. Acute Coronary Syndrome. In: S.LILLY,

L. (ed.) Pathophysiology of Heart Disease. 5th ed. Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins.

Roger, V. R. L., Go, A. S., dkk. 2012. Heart Disease and Stroke Statistics—2012

Update A Report From the American Heart Association. Circulation. 125:

e2-e220.

Secchiero, P., Candido, R., dkk. 2006. Systemic Tumor Necrosis Factor–Related

Apoptosis-Inducing Ligand Delivery Shows Antiatherosclerotic Activity

in Apolipoprotein E–Null Diabetic Mice. Circ 114: 1522-1530.

Secchiero, P., Corallini, F., dkk. 2009. Potential prognostic significance of

decreased serum levels of TRAIL after acute myocardial infarction. PLoS

One. 4: e4442.

Silvestre-Roig, C., De Winther, M. P., dkk. 2014. Atherosclerotic plaque

destabilization: mechanisms, models, and therapeutic strategies. Circ Res.

114: 214-226.

Stoneman, V. E. A. & Bennett, M. R. 2004. Role of apoptosis in atherosclerosis

and its therapeutic implications. Clinical Science. 107: 343 - 354.

Sulastomo, H. 2010. Sindroma Koroner Akut dengan Gangguan Metabolik pada

Wanita Usia Muda Pengguna Kontrasepsi Hormonal., Jakarta,

Departement Cardiology and Vascular Medicine Faculty of Medicine,

University of Indonesia.

Sykes, T. C., Morris, A. G., dkk. 2001. Apoptosis in vascular disease. Eur J Vasc

Endovasc Surg. 22: 389-395.

Thygesen, K., Alpert, J. S., dkk. 2012. Third universal definition of myocardial

infarction. Eur Heart J. 33: 2551-2567.

Volpato, S., Luigiferrucci, dkk. 2010. Association oftumornecrosisfactor-

relatedapoptosis-inducingligandwithtotal and

cardiovascularmortalityinolderadults. j.atherosclerosis. 215: 452-458.

Wang, S. & El-Deiry, W. S. 2003. TRAIL and apoptosis induction by TNF-family

death receptors. Oncogene. 22: 8628 - 8633.

Wita, W. 1992. Program Intervensi Terpadu Mengendalikan Faktor Risiko

Koroner dan Meningkatkan Kualitas Hidup Pasca IMA. Disertasi,

Universitas Airlangga.

Zhang, Y., Peng, T., dkk. 2010. Prevention of hyperglycemia-induced myocardial

apoptosis by gene silencing of Toll-like receptor-4. J Transl Med. 8: 133.

Lampiran 1. Informasi/Penjelasan Penelitian

Penelitian ini berjudul TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand

(TRAIL) yang rendah sebagai prediktor morbiditas selama masa perawatan

penderita Infark Miokard Akut (IMA). Tujuan dilakukan penelitian ini adalah

untuk mengetahui hubungan TRAIL sebagai prediktor morbiditas pasien dengan

infark miokard akut. Penelitian ini akan mengikutsertakan 78 orang, termasuk

anda.

Dalam pelaksanaan penelitian disamping prosedur rutin yang

dilakukan pada penderita infark miokard akut (seperti anamnesa, pemeriksaan

fisik, EKG, pengambilan laboratorium, thorak foto), akan dilakukan pengambilan

darah vena, pengambilan darah untuk penelitian hanya dilakukan satu kali yaitu

pagi hari setelah pasien masuk ke rumah sakit, sebanyak ± 7 mL darah. Risiko

komplikasi akibat tindakan sangat kecil yaitu nyeri saat pengambilan darah,

kemerahan, infeksi lokal, yang dapat diatasi dengan kompres hangat, perawatan

luka ataupun antibiotik jika diperlukan.

Adapun manfaat penelitian ini sebagai pedoman stratifikasi risiko

pasien infark miokard akut, dan sebagai dasar kelayakan kadar TRAIL dalam

menilai prognosis pasien dengan nyeri dada akut. Jika terbukti, TRAIL dapat

digunakan sebagai acuan monitoring dan pengembangan pelayanan pengobatan

pasien dengan IMA.

Segala prosedur ini hanya dapat dilakukan bila telah mendapat ijin

dari anda dan dengan menandatangani pernyataan kesediaan (terlampir) setelah

anda mengerti maksud, tujuan, manfaat dan prosedur penelitian ini.

Data dari hasil pemeriksaan dan wawancara ini akan dikumpulkan

ke dalam komputer dengan kode nama untuk menjaga kerahasiaan identitas anda.

Hanya dokter peneliti yang mengetahui data kesehatan anda yang berkaitan

dengan penelitian ini. Data ini mungkin dipublikasikan tanpa mencantumkan

identitas sumber data.

Apabila selama keikutsertaan anda dalam penelitian ini terdapat

hal-hal yang dirasakan mengganggu dan merugikan anda dapat mengundurkan

diri atau membatalkan keikutsertaan anda, tanpa persyratan apapun.

Untuk dapat berlangsungnya penelitian ini sesuai yang diharapkan,

diperlukan kerjasama yang baik antara anda / keluarga, tim medis dan peneliti.

Kami mengharapkan kesediaan anda untuk ikut serta dalam penelitian ini.

Berkaitan dengan hal ini atau sewaktu-waktu anda memerlukan informasi lebih

lanjut anda dapat menghubungi dr Laurentia Utari Wibisono, nomer kontak

085331464037.

Lampiran 2. Persetujuan setelah Penjelasan (Informed Concent)

Kesediaan Untuk Berpartisipasi Dalam Penelitian

Nama pasien : ----------------------------------------------------

Jenis kelamin : ----------------------------------------------------

Alamat : ----------------------------------------------------

Nomor telepon/HP : ----------------------------------------------------

Nomor Studi : ----------------------------------------------------

Nomor rekam medis : ----------------------------------------------------

Nama wali : ----------------------------------------------------

Pekerjaan wali : ----------------------------------------------------

Pendidikan wali : ----------------------------------------------------

Hubungan Keluarga : ----------------------------------------------------

Saya telah membaca/dibacakan pernyataan-pernyataan di atas. Saya juga

telah diberikan kesempatan untuk menanyakan kembali mengenai pernyataan-

pernyataan di atas. Pertanyaan saya telah dijawab dengan memuaskan. Saya

memahami tujuan dari penelitian ini, serta keuntungan dan kerugian apabila ikut

berparstisipasi dalam penelitian. Tanda tangan saya di bawah ini menunjukkan

kesukarelaan saya untuk ikut serta dalam penelitian ini. Saya akan menerima

salinan dari lembar persetujuan ini.

Tanda tangan peneliti Tanda tangan pasien/wali

Tanggal

Tandatangan saksi (tidak diperlukan bila pasien mampu tanda tangan)

Lampiran 3 : Lembar Pengumpulan Data

TNF-RELATED APOPTOSIS INDUCING LIGAND (TRAIL) YANG

RENDAH SEBAGAI PREDIKTOR MORBIDITAS SELAMA MASA

PERAWATAN PENDERITA INFARK MIOKARD AKUT (IMA)

Pascasarjana Universitas Udayana

2014

I. IDENTITAS

1. Nama : ………………………………………………

2. Sex : ………………………………………………

3. Umur : ………………………………………………

4. Suku Bangsa : ………………………………………………

5. Alamat : ………………………………………………

6. NO. Tlp./HP : ………………………………………………

7. Pendidikan : ………………………………………………

8. Pekerjaan : ………………………………………………

9. MRS tgl. : ……………………………………………….

10. Nama Pendamping : ………………………………………

11. No. tlp. Pendamping : ………………………………………

II. ANAMNESIS

1. Keluhan Utama

a. Nyeri dada ( ) Ya ( ) Tidak

b. Lama nyeri dada ( ) < 20 menit ( ) ≥ 20 menit

c. Lokasi nyeri dada ( ) di tengah-tengah ( ) di kiri ( ) ulu hati

d. Nyeri dada seperti ( ) ditekan ( ) ditusuk ( ) ditindih

( ) terbakar ( ) terperas

e. Nyeri menjalar ke ( ) leher ( ) lengan kiri ( ) dagu

( ) punggung ( ) lengan kanan

f. Nyeri dada terasa berkurang dengan ( ) istirahat ( ) nitrat

g. Nyeri dada timbul pada saat ( ) aktifitas ( ) istirahat

( ) stres ( ) sesudah makan

2. Keluhan Lain

a. ( ) berdebar f. ( ) lemas k. ( ) lain-lain ..............................

b. ( ) Sesak nafas g. ( ) masuk angin

c. ( ) keringat dingin h. ( ) pusing

d. ( ) mual i. ( ) kembung

e. ( ) muntah j. ( ) kesadaran menurun

3. Riwayat pada keluarga ( ) Ya ( ) Tidak

Hubungan dengan penderita ( ) Bapak ( ) Ibu ( ) Kakek ( )

Nenek

4. Faktor risiko

a. Dislipidemia

1. Apakah menderita penyakit kolesterol? ( ) Ya ( ) Tidak

2. Bila Ya, apakah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak

Nama obat : …………………………………

b. Hipertensi

1. Apakah pernah menderita penyakit darah tinggi?

( ) Ya ( ) Tidak

2. Bila Ya, sudah berapa lama ……………….. tahun

Sudah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak

Nama obat : …………………………………

3. Apakah keluarga menderita darah tinggi?

( ) Ya ( ) Tidak

c. Diabetes Mellitus

1. Apakah pernah menderita sakit kencing manis

( ) Ya ( ) Tidak

2. Bila Ya, sudah berapa lama ……………….. tahun

Sudah minum obat? ( ) Ya ( ) Tidak

Nama obat : …………………………………

3. Apakah keluarga menderita kencing manis?

( ) Ya ( ) Tidak

d. Merokok

1. Apakah anda merokok

( ) Ya, saat ini merokok

( ) Tidak pernah merokok

( ) Dulu merokok

2. Jika saat ini merokok, berapa batang per hari?

( ) 1-9 ( ) 10-19 ( ) ≥ 20

3. Jika dulu pernah merokok, anda berhenti merokok

sejak..........bulan

( ) < 3 ( ) ≥ 3

III. PEMERIKSAAN FISIK

Diperiksa tanggal : ………………… Oleh :

……………………

Berat badan : …………………………………

Tinggi badan : …………………………………

Lingkar perut : …………………………………

Tekanan darah : ………………………………….

Frekuensi pernapasan : ………………………………….

Suhu : ………………………………….

Denyut nadi : ………………………………….

Irama : ( ) teratur ( ) tidak teratur

Keadaan umum : ( ) baik ( ) sedang ( ) buruk

Sianosis : ( ) ada ( ) tidak ada

Anemia : ( ) ada ( ) tidak ada

Telinga : ( ) tak ( ) kelainan …………..

Hidung : ( ) tak ( ) kelainan …………..

Mulut/gigi : ( ) tak ( ) kelainan …………...

Tenggorokan : ( ) tak ( ) kelainan …………..

Leher : ( ) tak ( ) kelainan …………..

JANTUNG

a. Aktivitas Ventrikel kanan ( ) normal ( ) meningkat

b. Aktivitas Ventrikel kiri ( ) normal ( ) meningkat

c. Thrill ( ) tidak ada ( ) ada, lokasi: ………

d. Iktus kordis : intercostal …………… kiri / kanan, garis ………

e. Irama jantung

S1 ( ) normal ( ) mengeras

S2 ( ) normal ( ) mengeras

( ) single ( ) split ( ) normal

( ) tetap ( ) memendek ( ) memanjang

S3 ( ) tidak ada ( ) ada

Gallop ( ) tidak ada ( ) ada

Opening snap ( ) tidak ada ( ) ada

Ekstrasistol ( ) tidak ada ( ) ada

Klik ( ) tidak ada ( ) ada

Bising jantung:

o Jenis ………………………

o Fase ........………………….

o Derajat ……………………

o Lokasi …………………….

o Penjalaran ………………...

PARU

a. Suara napas : …………../……………

b. Ronchi : …………../……………

c. Wheezing : …………../……………

ABDOMEN

a. Hepar : ( ) tidak teraba ( ) teraba ………….. cm

b. Limpa : ( ) tidak teraba ( ) teraba ………….. cm

c. Ascites : ( ) tidak ada ( ) ada

EXTREMITAS

a. Edema : ( ) tidak ada ( ) ada

b. Sianosis : ( ) tidak ada ( ) ada

c. Clubbing : ( ) tidak ada ( ) ada

IV. ELEKTROKARDIOGRAM

( ) Normal

( ) Q waves, lokasi : ……………………………..

( ) ST elevation, lokasi : …………………………

( ) ST depression, lokasi : ……………………….

( ) Inverted T, lokasi : ……………………………

V. FOTO RONTGEN TORAK

( ) Normal ( ) Kardiomegali

( ) Sembab paru ( ) Efusi pleura

( ) Infiltrat

VI. PEMERIKSAAN LABORATORIUM DARAH

Darah Lengkap

No. Pemeriksaan Nilai

1 WBC

2 HGB

3 HCT

4 PLT

Kimia

No. Pemeriksaan Nilai

1 Troponin T

2 CKMB

3 SGOT

4 SGPT

5 Ureum

6 Kreatinin

7 Kolesterol total

8 Kolesterol LDL

9 Kolesterol HDL

10 Trigeliserida

11 Gula darah acak

12 Gula darah puasa

13 Gula darah puasa 2 jam PP

14 HbA1C

15 Kadar TRAIL Plasma

VII. DIAGNOSIS

a. ( ) NSTEMI

TIMI risk score : ………….

Heart failure ( ) Ya ( ) Tidak

b. ( ) STEMI

TIMI risk score : ……….

Onset : ………….jam

Killips ( ) I ( ) II ( ) III ( ) IV

VIII. TERAPI

ASA ( ) Ya ( ) Tidak

Clopidogrel ( ) Ya ( ) Tidak

Betablocker ( ) Ya ( ) Tidak

Calcium antagonist ( ) Ya ( ) Tidak

Nitrat ( ) Ya ( ) Tidak

Penghambat ACE ( ) Ya ( ) Tidak

Statin ( ) Ya ( ) Tidak

Jenis statin dan dosis : ...............................

LMWH ( ) Ya ( ) Tidak

Streptokinase ( ) Ya ( ) Tidak

PCI ( ) Ya ( ) Tidak

CABG ( ) Ya ( ) Tidak

IX. PENGAMATAN PENDERITA

Morbiditas Waktu kejadian

(tanggal, jam kejadian)

1. Gagal Jantung

2. Aritmia (jenis)

3. Syok Kardiogenik

4. SKA berulang

Denpasar,…………………2014

Pemeriksa

(…………………………………..)

Pengamatan dilakukan saat penderita MRS dengan cara :

Kunjungan tiap hari

Berkomunikasi dengan penderita dan/ atau keluarga

Berkoordinasi dengan tim medis

Catatan rekam medis penderita

Lampiran 4: Cara Pemeriksaan Laboratorium Untuk Penunjang Tesis

a. Troponin T: pemeriksaan dilakukan pada plasma darah dengan metode

immunochromotography.

b. CKMB: pemeriksaan dilakukan pada plasma darah dengan metode

immunochromotography.

c. Gula darah: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

Heksokinase.

d. Kolesterol Total: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

CHOD PAP.

e. Kolesterol LDL: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

Enzymatik (homogenous).

f. Kolesterol HDL; pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

Enzymatik (homogenous).

g. Trigliserida: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

enzimatik.

h. SGOT: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode IFCC

(International Federation of Clinical Chemistry).

i. SGPT: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode IFCC

(International Federation of Clinical Chemistry).

j. Ureum: pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode kinetik

GLDH.

k. Kreatinin; pemeriksaan dilakukan pada serum darah dengan metode

enzimatik colorimetric.

Lampiran 5:

Analisa Data

INISIAL

UMUR

JK

NO RM

TGL MRS

BB TB

IMT

OBESITAS

RPK

RPD DISLIPID TC LDL

HDL TG

DISLIPIDEMIA

RPD HT

TDS

TDD

MAP

HT

RPD DM

GDS

HBA1C

STRESS HIPER

DM

MEROKOK

DX

ONSET

TIMI

REPERFUSI

METODE

GGL JTG

SYOK

ARITMIA

SKA ULANG

MORBID

ONSET MORBID

LAMA RAWAT

LEKO HB HCT

PLT

CKMB

TROP T

BUN SC

SGOT

SGPT TRAIL

TRAIL_CAT

SR 61 1 14066

009 11/12/2

014 84

1.70

29.07 2.00 2 2

203.000

122.00

74.60

168.00 1 1

118 70

86.00 1 2

208 6.67 2 1 1 1 5 4 1 1 2 2 1 2 1 1.04 5.00

12.85

17.00

45.500

258

40.00

2000 13

1.09

26.00

42.60

739.209 2.00

NTM 55 2 14066

426 11/14/14

65

1.56

26.71 2.00 2 2

128.000

86.00

38.00

109.00 1 1

160

100

120.00 1 2

162 6.20 2 2 2 2 4 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

13.50

6.96

21.800

374

40.00 635 21

0.87

122.10

22.30

2.722.122 2.00

SW 59 2 14067

212 11/18/14

65

1.68

23.03 2.00 2 2

216.000

136.00

47.00

201.00 1 2

130 80

96.67 2 2

219 6.00 1 2 2 1 5 1 1 1 2 2 2 2 2

120.00 6.00

18.70

12.96

39.210

357

40.00

1202 17

1.66

30.90

26.00

397.577 1.00

INK 40 1 15777

22 11/19/14

80

1.70

27.68 2.00 2 2

209.000

160.00

32.00

150.00 1 2

100 60

73.33 2 2

116 5.60 2 2 1 1 2 9 1 1 2 2 2 2 2

120.00

11.00

7.52

13.50

37.400

101

40.00

1863 32

1.90

24.40

27.60

1.514.388 2.00

ANM 40 1

14066995

11/17/14

78

1.70

26.99 2.00 2 2

160.400

81.50

23.20

574.30 1 1

161

108

125.67 1 2

112 7.45 2 1 1 1 5 3 1 1 2 2 2 2 2

120.00 7.00

8.70

14.90

46.400

205

40.00 475 15

1.02

31.00

32.00

655.576 2.00

IWG 92 1 14027

064 11/15/14

50

1.60

19.53 2.00 2 2

143.000

87.00

59.00

132.00 2 2

107 74

85.00 2 2

198 6.20 1 2 1 1 18 9 2 4 1 2 2 2 1 15.00

13.00

11.88

11.80

38.430

339

8.37 438 13

1.16

35.00

34.70

482.379 1.00

IMM 78 1 14066

608 11/15/14

50

1.50

22.22 2.00 2 2

204.000

160.00

32.00

150.00 1 1 90 52

64.67 1 2

225 6.00 1 2 1 1 6 2 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

9.80

14.20

41.300

220

16.10 311 24

1.64

42.10

28.20

2.152.878 2.00

PRD 55 1 15002

256 01/13/15

70

1.63

26.35 2.00 2 2

223.000

159.00

33.00

158.00 1 2

140 90

106.67 2 2

130 6.10 2 2 1 1 3 2 1 1 1 2 2 2 1 46.00 5.00

10.66

17.10

42.700

179

45.50 486 8

0.95

26.50

33.00

840.827 2.00

NMS 59 2 14068

472 11/25/14

52

1.57

21.10 2.00 2 2

178.000

111.00

53.00

122.00 1 1

190

100

130.00 1 2

128 6.30 2 2 2 2 48 4 2 4 1 2 2 2 1 15.00 5.00

9.05

14.90

48.600

274

5.41 253 25

0.98

33.50

19.90

639.388 2.00

MSK 56 1 12408

80 11/26/14

67

1.60

26.17 2.00 2 2

156.000

104.00

41.00

103.00 1 1

137 71

93.00 1 2 85 5.80 2 2 1 2 72 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

8.97

14.40

42.700

298

2.00 659 18

1.44

24.60

26.00

1.471.233 2.00

AFZ 40 1 14069

038 11/27/14

72

1.60

28.12 2.00 2 2

159.000

119.00

28.00

91.00 1 2

100 70

80.00 2 2

159 5.60 1 2 1 1 9 9 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

26.78

14.30

45.200

204

40.00

2000 11

0.95

166.00

155.00

394.273 1.00

PSA 58 1 14069

031 11/27/14

50

1.65

18.37 2.00 2 2

218.000

159.00

40.00

158.00 1 1

134 97

109.33 1 1

297 6.01 2 1 1 1 16 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.64

15.64

48.630

284

40.00 492 11

0.83

60.20

16.40

1.430.755 2.00

SLM 51 1 14069

015 12/09/2

014 65

1.65

23.88 2.00 2 2

211.000

158.00

24.00

130.00 1 1

152

113

126.00 1 2

153 5.92 1 2 1 1 5 8 1 1 2 2 2 2 2

120.00 6.00

10.00

15.60

46.700

196

40.00

2000 9

0.90

63.57

29.18

333.700 1.00

KNR 54 1 14069

440 12/02/2

014 84

1.74

27.74 2.00 1 1

278.000

164.00

45.00

134.00 1 1

160 80

106.67 1 2

145 6.00 1 2 1 2 4 2 2 4 1 2 2 2 1 12.00 5.00

14.30

16.90

50.800

307

25.60 875 11

1.10

65.40

30.10

703.237 2.00

IWN 50 1 14069

944 12/02/2

014 70

1.70

24.22 2.00 2 2

267.000

193.00

39.00

312.00 1 1

144 90

108.00 1 1

181 8.54 2 1 1 2 2 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.00

17.20

51.900

248

8.73 407 24

1.65

26.70

36.00

513.489 2.00

INS 58 1 14070

263 12/03/2

014 65

1.65

23.88 2.00 2 2

145.000

96.00

31.00

114.00 1 2

100 60

73.33 2 2 87 5.87 2 2 1 2 30 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.30

6.10

19.800

296

35.70 734 11

0.70

59.60

12.60

1.238.309 2.00

IKR 46 1 15001

857 01/11/2

015 77

1.75

25.14 2.00 2 2

225.000

169.00

35.00

128.00 1 2

150

112

124.67 1 1

264 9.20 2 1 1 1 4 2 1 1 2 2 2 2 2

120.00

10.00

15.50

16.30

50.300

217

31.40 747 11

0.84

99.30

48.90

615.108 2.00

STR 50 1 15416

50 12/04/2

014 72

1.67

25.82 2.00 1 2

230.450

215.57

33.64

148.20 1 1

140 90

106.67 1 2

124 6.00 2 2 1 1 4 8 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.30

14.10

48.500

261

40.00 604 14

0.89

31.00

24.00

2.184.748 2.00

IWA 57 1 14070

668 12/06/2

014 70

1.68

24.80 2.00 2 2

164.000

115.00

20.00

105.00 1 2 90 60

70.00 2 1

377

15.40 2 1 1 1 3 9 1 1 2 1 2 2 2

120.00

14.00

11.61

16.44

48.320

207

3.39

1894 18

0.70

41.00

51.10

252.203 1.00

GAS 64 2 15004

361 01/23/15

54

1.55

22.48 2.00 2 2

189.000

148.00

35.00

110.00 1 2

120 80

93.33 2 1

321

10.60 2 1 2 2 3 3 2 4 1 2 2 2 1 16.00 5.00

26.40

12.10

38.900

190

7.70 407 24

1.40

36.60

23.60

1.012.590 2.00

NGD 70 1 13018

137 12/06/2

014 78

1.68

27.64 2.00 2 2

101.000

32.00

60.00

200.00 1 1

130 70

90.00 1 1

144 8.60 2 1 1 2 2 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.50

16.70

18.600

270

14.50 243 16

1.21

12.00

10.90

658.273 2.00

IKA 37 1 14070 12/07/2 7 1. 24. 2.00 1 2 204.0 159. 27. 111. 1 2 11 70 84.3 2 1 32 13.9 2 1 2 1 2 5 1 1 1 2 2 2 1 4.00 12.0 10. 15. 45.7 42 13. 151 28 0. 29.8 10.3 86.029 1.00

891 014 2 70 91 00 00 00 00 3 3 4 8 0 30 10 00 0 10 62 7 4

SKR 65 1 14070

942 12/08/2

014 74

1.70

25.61 2.00 2 2

184.000

135.00

34.00

125.00 1 2

120 70

86.67 2 1

294

11.40 2 1 2 2 5 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

11.20

13.40

43.800

250

33.50 288 21

1.18

28.50

19.30

606.115 2.00

IWR 60 1 14071

193 12/08/2

014 68

1.65

24.98 2.00 2 2

258.000

98.00

61.10

171.00 1 1

140 90

106.67 1 1

358

11.56 2 1 1 1 6 4 1 1 2 2 1 2 1 24.00 5.00

13.70

15.60

46.400

171

26.60 357 14

0.76

32.50

20.30

513.418 1.00

IKL 60 1 14679

39 12/09/2

014 60

1.60

23.44 2.00 2 2

143.000

81.00

40.00

91.00 2 2

110 70

83.33 2 1

120 7.80 2 1 1 1 39 5 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

12.80

12.40

38.300

281

7.19

1136 18

1.80

36.00

30.60

989.209 2.00

INS 61 1 14071

671 12/11/2

014 74

1.62

28.20 2.00 2 2

153.000

86.00

49.00

88.00 1 2

118 70

86.00 2 2

143 5.55 1 2 2 1 4 1 1 1 2 1 2 2 1 60.00 9.00

9.46

14.10

39.000

222

40.00 625 14

1.20

26.00

17.00

333.700 1.00

PMA 50 1 14071

778 12/11/2

014 80

1.70

27.68 2.00 2 2

161.000

120.00

19.00

114.00 1 2

100 70

80.00 2 1

191 7.41 2 1 1 1 48 5 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

5.24

7.91

25.200

312

2.34

1316 16

1.06

31.80

16.90

435.022 1.00

NMR 74 2

14072154

12/13/14

50

1.52

21.64 2.00 2 2

235.000

174.00

43.00

82.00 1 2

100 70

80.00 2 2

143 5.32 1 2 2 1 16 6 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

16.10

11.20

33.800

259

40.00

2000 12

0.72

329.00

53.90

901.079 2.00

IWW 45 1

14072130

12/13/14

68

1.54

28.67 2.00 2 2

183.000

123.00

38.00

122.00 1 1

128 76

93.33 1 2

112 5.69 2 2 1 1 4 2 1 1 2 2 1 2 1 1.20 6.00

12.90

16.00

47.300

206

40.00

2000 12

1.08

19.70

18.10

345.815 1.00

IKR 63 1 14072

183 12/14/14

54

1.57

21.91 2.00 2 2

166.000

112.00

40.00

96.00 1 1 98 70

79.33 1 2 87 5.49 2 2 1 2 8 3 2 4 1 2 2 2 1 18.50 9.00

5.74

11.90

40.500

179

6.61 176 16

1.34

21.10

16.80 67.647 1.00

INS 56 1 14072

170 12/14/14

60

1.72

20.28 2.00 2 2

204.000

97.00

30.00

142.00 1 2

120 70

86.67 2 2

115 5.98 2 2 1 1 3 2 1 1 2 1 2 2 1 3.60 8.00

11.70

14.00

45.200

243

8.30 191 10

0.98

20.30

19.40

100.000 1.00

NMA 60 2

14072401

12/15/14

70

1.60

27.34 2.00 2 1

174.950

127.84

57.00

57.87 1 2

120 80

93.33 2 2

120 5.20 2 2 2 1 5 3 1 1 2 2 2 1 1 27.00 9.00

10.20

13.10

41.700

213

40.00 702 13

0.64

96.90

21.80

178.832 1.00

NMR 68 2

14072451

12/18/14

78

1.56

32.05 1.00 2 2

214.000

153.00

32.00

164.00 1 1

150 90

110.00 1 2

125 6.08 2 2 1 2 6 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 7.00

12.50

13.80

42.300

321

18.00 834 9

0.94

54.30

42.00

932.554 2.00

IKW 53 1 14072

501 12/16/14

80

1.68

28.34 2.00 2 2

284.000

156.00

89.00

105.00 1 2

145 92

109.67 2 2

136 6.05 2 2 2 1 10 3 2 4 1 2 2 2 1 2.80 9.00

7.70

16.94

51.560

147

5.40 984 9

0.84

29.60

53.10

177.007 1.00

DWS 38 1 14072

512 12/16/14

78

1.60

30.47 1.00 2 2

156.000

86.00

31.00

181.00 1 2 90 60

70.00 2 2

123 5.07 2 2 1 1 12 1 2 4 1 2 2 2 1 28.00 5.00

25.14

17.78

55.560

331

13.30 719 18

1.26

64.50

24.80

261.013 1.00

MKS 58 1 14072

986 12/20/14

60

1.60

23.44 2.00 2 2

210.000

144.00

46.00

92.00 1 2

148 94

112.00 2 2

128 6.00 2 2 1 1 5 2 1 1 2 1 2 2 1 1.75 8.00

10.08

14.70

44.500

168

32.00

2000 17

1.50

31.00

33.00

163.321 1.00

NKR 74 2 14069

252 11/28/14

50

1.58

20.03 2.00 2 2

177.000

112.00

43.00

134.00 1 1

136 86

102.67 1 1

499

14.89 2 1 1 1 48 7 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

8.59

13.90

43.200

194

10.00

1218 39

1.10

45.80

28.40

1.007.194 2.00

IWT 56 1 14069

275 12/29/14

64

1.62

24.39 2.00 2 2

261.000

183.00

33.00

385.00 1 1

150 90

110.00 1 1

126 5.63 2 2 1 1 48 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

13.17

14.60

41.500

403

8.70

1526 11

1.10

33.00

26.00

632.194 2.00

GPM 65 1

14071603

12/10/2014

75

1.70

25.95 2.00 2 2

241.000

117.00

30.00

181.00 1 2

132 88

102.67 2 2

100 6.32 2 2 2 2 12 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

11.20

13.90

44.500

288

40.00

2000 16

1.50

295.20

46.20

2.613.309 2.00

NMK 62 2

14071632

12/11/2014

50

1.60

19.53 2.00 2 2

130.000

61.00

44.00

100.00 1 2

146 98

114.00 2 2

117 6.44 2 2 2 1 96 2 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

9.60

12.30

37.500

170

12.40 118 20

0.79

50.30

30.10

2.111.511 2.00

WKR 86 1 14072

763 12/18/14

60

1.70

20.76 2.00 2 2

240.000

150.00

32.00

161.00 1 1 90 50

63.33 1 2

179 5.41 1 2 2 1 72 9 2 4 2 2 2 2 2

120.00

14.00

14.60

13.90

44.200

143

40.00

1586 22

1.50

204.00

49.20

740.108 2.00

IMS 52 1 15002

256 01/12/2

015 90

1.70

31.14 1.00 2 2

218.000

152.00

33.00

203.00 1 1

150 90

110.00 1 1

450

13.70 2 1 1 1 3 2 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

13.60

15.70

46.800

207

9.52

1740 42

3.96

20.70

17.30

2.101.619 2.00

IWK 49 1 14071

009 12/08/2

014 82

1.70

28.37 2.00 2 2

126.700

92.70

38.50

107.90 1 2

100 60

73.33 2 2

129

2 2 1 1 3 1 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

14.50

16.20

58.300

301

34.10

2000 12

1.01

47.00

44.00

188.869 1.00

MAS 65 1 14073

259 12/21/14

64

1.62

24.39 2.00 2 2

237.600

207.25

46.87

94.25 1 2

107 62

77.00 2 2

104

2 2 2 1 4 1 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

8.62

12.60

36.500

344

32.00 662 14

1.05

18.80

16.30

126.825 1.00

IKS 57 1 14073

509 12/23/14

60

1.60

23.44 2.00 2 2

167.000

106.00

33.00

179.00 1 2

174 90

118.00 1 2

110

2 2 2 1 2 3 1 1 2 2 2 2 2

120.00 8.00

12.35

16.50

42.400

319

40.00

2000 13

0.96

18.47

17.39

601.619 2.00

SWT 47 1 14074

011 12/25/14

72

1.61

27.78 2.00 2 2

170.000

114.00

23.00

98.00 1 2 99 65

76.33 2 2

305

11.07 2 1 1 1 48 10 2 4 2 2 2 2 2

120.00 9.00

25.60

15.90

50.200

396

2.21 625 15

0.81

18.00

49.10

473.568 1.00

IBD 64 1 14045

488 12/25/14

68

1.74

22.46 2.00 2 2

116.000

73.00

28.00

83.00 1 2

116 84

94.67 2 2

116

2 2 2 2 8 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

7.03

13.10

40.800

184

1.83 478 21

1.33

38.60

46.70

2.590.827 2.00

MMB 59 1

1598482

01/07/2015

54

1.55

22.48 2.00 2 2

159.000

119.00

30.00

113.00 1 1

120 80

93.33 1 2

136

2 2 1 1 3 2 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

17.30

12.60

39.000

239

5.47 956 17

1.18

22.50

14.10

312.775 1.00

IKD 53 1 14074

168 12/26/14

75

1.65

27.55 2.00 1 2

225.000

161.00

43.00

108.00 1 2

120 80

93.33 2 1

150 9.50 2 1 1 1 18 3 2 4 1 2 2 2 1 25.08 8.00

15.70

15.40

45.800

308

40.00

2000 10

0.88

397.70

64.50

250.000 1.00

AGO 57 1 14074

250 12/27/14

68

1.76

21.95 2.00 2 2

106.600

74.20

24.80

98.00 1 2

100 60

73.33 2 2

204 7.58 2 1 1 2 7 3 2 4 1 2 2 2 1 48.00

10.00

12.60

14.30

43.300

229

10.60

1311 20

0.74

42.50

24.90

138.686 1.00

MSR 65 2 14074

140 12/26/14

54

1.53

23.07 2.00 2 2

237.000

136.00

55.00

273.00 1 1

170

100

123.33 1 1 92 6.58 2 1 2 1 6 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00

12.00

13.30

14.80

47.900

168

8.58 482 37

1.36

40.10

45.20

1.335.532 2.00

EYH 34 2 14074

485 12/29/14

58

1.54

24.46 2.00 2 2

228.000

159.00

37.00

194.00 1 1

160

100

120.00 1 2

276 6.32 1 2 2 1 18 5 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

8.30

15.50

49.400

274

22.20 973 15

0.60

92.00

31.00

1.397.482 2.00

SMH 66 2 14073

943 12/31/14

73

1.60

28.52 2.00 1 2

304.000

190.00

43.00

160.00 1 1

140 80

100.00 1 1

342

10.89 2 1 2 2 10 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00

12.00

15.40

13.20

43.300

324

40.00

2000 16

1.80

43.00

64.00

1.250.899 2.00

IWS 60 1 14073

190 12/21/14

60

1.65

22.04 2.00 2 2

141.000

91.00

30.00

135.00 1 1 90 60

70.00 1 2 73 5.29 2 2 2 2 5 2 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

14.00

16.20

46.900

268

3.33 292 21

1.59

16.60

16.10

1.138.489 2.00

MCH 54 1

14075110

12/31/14

70

1.68

24.80 2.00 2 2

218.000

111.00

25.00

505.00 1 1

132 89

103.33 1 1

433

14.54 2 1 1 2 6 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.90

15.60

43.200

256

12.60 103 12

1.04

31.00

27.60

1.839.029 2.00

IWM 55 1

14075412

12/31/14

73

1.59

28.88 2.00 2 1

180.000

124.00

40.00

76.00 1 1

120 65

83.33 1 2

181 5.36 1 2 2 1 4 14 1 1 2 2 2 2 2

120.00 8.00

14.60

18.90

56.000

309

5.14 344 12

1.21

25.40

22.40

2.425.360 2.00

JML 45 1 15000

103 01/02/2

015 95

1.73

31.74 1.00 2 2

237.000

162.00

30.00

255.00 1 2

112 82

92.00 2 2

128 6.00 2 2 2 1 3 2 1 1 2 1 2 2 1 30.00 5.00

11.32

14.70

41.100 32

40.00

2000 9

0.92

33.30

64.10

275.330 1.00

IWS 72 1 15924

66 01/02/2

015 52

1.50

23.11 2.00 2 2

113.000

64.00

36.00

70.00 1 1

100 60

73.33 1 2 99 6.00 2 2 1 2 72 5 2 4 2 1 2 2 1 26.00 5.00

8.30

13.30

38.300

200

3.29 578 20

1.40

33.60

27.40

218.066 1.00

NST 44 1 15003

597 01/19/15

95

1.72

32.11 1.00 2 2

239.000

139.00

30.00

482.00 1 1

150

100

116.67 1 1

154 6.85 2 1 1 1 3 3 1 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

20.70

14.80

46.400

246

40.00

2000 17

1.14

668.60

133.10

1.620.504 2.00

NKS 59 2 13666

3 01/11/2

015 62

1.52

26.84 2.00 2 2

147.000

102.00

35.00

88.00 1 1

160 90

113.33 1 1

190 7.37 2 1 2 2 2 3 2 4 1 2 2 2 1 22.50 6.00

6.79

13.50

41.800

201

3.81 201 13

0.70

41.00

32.00

344.714 1.00

GMK 41 1

14074932

01/02/2015

78

1.60

30.47 1.00 2 2

108.000

52.00

26.00

145.00 1 1

100 60

73.33 1 2

124 6.44 2 2 1 1 5 5 2 4 1 2 2 2 1 0.17

18.00

7.40

13.10

41.400

238

12.50 687 18

0.77

192.80

405.00

483.480 1.00

NKG 70 2 13005

247 01/01/2

015 50

1.50

22.22 2.00 2 2

59.000

29.00

14.00

103.00 1 1

158 70

99.33 1 1

114 6.10 2 2 2 2 72 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00

20.00

7.20

10.10

33.000

149

1.63 121 38

1.32

33.30

16.40

2.084.532 2.00

GKJ 84 2 14072

938 01/03/2

015 55

1.50

24.44 2.00 2 2

120.290

74.54

23.53

186.84 1 1

180

100

126.67 1 2

338

12.89 2 1 2 2 3 4 2 4 1 2 2 2 1 36.00

12.00

21.20

9.31

28.900

444

7.05 344 18

1.50

22.40

10.60

867.806 2.00

IML 84 1 15000

478 01/05/2

015 60

1.65

22.04 2.00 2 2

148.000

90.00

45.00

68.00 2 1

140 64

89.33 1 2

123 5.04 2 2 2 2 4 4 2 4 2 2 1 2 1 15.00 6.00

6.27

9.03

26.300

180

11.00 318 20

1.82

17.20

10.80

202.555 1.00

KSR 56 1 15003

110 01/16/15

60

1.65

22.04 2.00 2 2

168.000

105.00

37.00

109.00 1 1

170

100

123.33 1 2

158 6.17 1 2 1 1 48 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.80

15.00

46.100

263

6.35

1169 8

1.40

34.60

21.00

216.241 1.00

NKK 70 2 15000

786 01/06/2

015 60

1.50

26.67 2.00 2 2

145.000

82.00

55.00

94.00 2 1

100 60

73.33 1 2 84 6.28 2 2 2 2 5 3 2 4 2 1 2 2 1 0.42

19.00

4.87

13.80

37.100

280

16.90 275 25

1.00

18.80

14.10

279.736 1.00

IKS 70 1 13288

20 01/06/2

015 66

1.65

24.24 2.00 2 2

194.000

140.00

45.00

140.00 1 1

127 95

105.67 1 2

172 6.36 1 2 1 1 5 6 1 1 1 2 2 2 1 71.00 5.00

7.73

14.00

43.200

225

14.10 320 11

0.93

35.20

23.20

119.118 1.00

IBW 51 1 15000

913 01/06/2

015 62

1.58

24.84 2.00 2 2

165.000

118.00

44.00

64.00 1 2

119 85

96.33 2 2

328 9.57 2 1 1 1 4 3 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

12.10

14.50

42.100

198

2.27 587 10

0.97

14.30

14.90

737.410 2.00

EDH 44 1 15004

347 01/22/15

70

1.65

25.71 2.00 2 2

282.390

232.96

52.81

277.93 1 2

110 70

83.33 2 2 84 5.89 2 2 1 1 2 1 2 2 2 2 2 2 2

120.00 6.00

14.50

14.70

44.200

324

28.00 828 11

0.71

17.72

22.92

1.082.734 2.00

NKP 75 2 15001

896 01/11/2

015 45

1.54

18.97 2.00 2 2

214.000

150.00

50.00

89.00 1 2 95 60

71.67 2 2

105 5.39 2 2 2 1 4 8 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

9.81

11.20

34.500

199

40.00 985 16

0.90

30.60

15.70

2.500.899 2.00

IDA 48 1 15003

721 01/20/15

60

1.65

22.04 2.00 2 2

209.000

170.00

34.00

160.00 1 1

128 80

96.00 1 2

108 5.77 2 2 2 2 18 3 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

7.72

14.30

45.100

259

34.90 384 9

1.16

63.10

25.30

931.655 2.00

IWR 70 1 15003

767 01/20/15

50

1.60

19.53 2.00 2 2

180.000

124.00

48.00

100.00 1 2

122 81

94.67 2 2

138 6.00 2 2 1 1 5 4 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

9.79

11.30

37.400

292

19.30 140 18

0.87

28.50

19.90

679.856 2.00

JFR 56 1 14074

923 01/21/15

63

1.62

24.01 2.00 1 1

254.000

168.00

24.00

152.00 1 1

132 70

90.67 1 2

115 6.45 2 2 1 1 3 2 1 1 2 2 2 2 2

120.00 5.00

13.30

12.30

38.400

324

24.30 985 16

1.10

35.40

22.40

425.110 1.00

IWG 75 1 15004

081 01/21/14

66

1.60

25.78 2.00 2 2

184.000

131.00

34.00

136.00 1 1

128 69

88.67 1 2

126 5.79 2 2 1 1 4 4 2 1 2 2 2 2 2

120.00 8.00

10.90

12.50

39.300

188

40.00

1533 33

1.10

112.00

66.00

476.872 1.00

NMD 49 1

15004235

01/22/15

60

1.65

22.04 2.00 2 2

243.000

152.00

70.00

64.00 1 1

140 90

106.67 1 2

145 6.05 1 2 1 1 4 4 1 4 2 1 2 2 1 23.00 5.00

12.74

15.50

44.400

331

8.44 100 14

1.22

25.70

16.40

186.131 1.00

IRW 64 1 15004

555 01/23/15

60

1.65

22.04 2.00 2 2

209.000

144.00

30.00

118.00 1 1

130 80

96.67 1 2

147 6.30 1 2 2 2 8 2 2 4 1 2 2 2 1 15.00 5.00

11.40

14.50

44.600

297

40.00 840 16

1.30

111.70

28.50 72.794 1.00

IWR 85 1 15004

836 01/25/15

50

1.50

22.22 2.00 2 2

180.000

134.00

32.00

90.00 1 1

100 70

80.00 1 1

182 9.70 2 1 1 1 4 7 1 4 1 2 2 2 1 4.00 7.00

7.60

13.10

39.800

178

38.00 756 19

1.54

63.10

31.10

777.878 2.00

INM 70 1 15005

144 01/26/15

60

1.65

22.04 2.00 2 2

170.000

156.00

47.00

107.00 1 2

118 60

79.33 2 2

207 8.70 2 1 1 2 3 4 2 4 2 2 2 2 2

120.00 5.00

10.00

12.00

37.500

287

15.40 486 14

1.20

25.10

11.50

2.754.496 2.00

Lampiran 6: Data Penelitian

ROC Curve

Case Processing Summary

KEJADIAN

KARDIOVA

SKULAR

MAYOR Valid N (listwise)

Positivea 49

Negative 29

Larger values of the test

result variable(s) indicate

stronger evidence for a

positive actual state.

a. The positive actual state is

TIDAK.

Area Under the Curve

Test Result Variable(s):TRAIL

Asymptotic 95% Confidence

Interval

Area Std. Errora Asymptotic Sig.

b Lower Bound Upper Bound

.838 .044 .000 .752 .925

The test result variable(s): TRAIL has at least one tie between the positive actual

state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.

a. Under the nonparametric assumption

b. Null hypothesis: true area = 0.5

Coordinates of the Curve

Test Result Variable(s):TRAIL

Positive if

Greater Than or

Equal Toa Sensitivity 1 - Specificity

66.64700 1.000 1.000

70.22050 1.000 .966

79.41150 1.000 .931

93.01450 1.000 .897

109.55900 1.000 .862

122.97150 1.000 .828

132.75550 .980 .828

151.00350 .980 .793

170.16400 .980 .759

177.91950 .980 .724

182.48150 .980 .690

187.50000 .980 .655

195.71200 .959 .655

209.39800 .959 .621

217.15350 .939 .621

234.03300 .939 .586

251.10150 .939 .552

256.60800 .918 .552

268.17150 .918 .517

277.53300 .918 .483

296.25550 .918 .448

323.23750 .898 .448

339.20700 .878 .414

345.26450 .878 .379

370.04400 .878 .345

395.92500 .857 .345

411.34350 .837 .345

430.06600 .816 .345

454.29500 .796 .345

475.22000 .776 .345

479.62550 .755 .345

482.92950 .755 .310

498.44900 .755 .276

513.45350 .755 .241

557.55400 .735 .241

603.86700 .714 .241

610.61150 .694 .241

623.65100 .673 .241

635.79100 .653 .241

647.48200 .653 .207

656.92450 .633 .207

669.06450 .612 .207

691.54650 .592 .207

720.32350 .592 .172

738.30950 .571 .172

739.65850 .571 .138

758.99300 .551 .138

809.35250 .551 .103

854.31650 .551 .069

884.44250 .551 .034

916.36700 .531 .034

932.10450 .510 .034

960.88150 .490 .034

998.20150 .469 .034

1009.89200 .449 .034

1047.66200 .449 .000

1110.61150 .429 .000

1188.39900 .408 .000

1244.60400 .388 .000

1293.21550 .367 .000

1366.50700 .347 .000

1414.11850 .327 .000

1450.99400 .306 .000

1492.81050 .286 .000

1567.44600 .265 .000

1729.76650 .245 .000

1961.78050 .224 .000

2093.07550 .204 .000

2106.56500 .184 .000

2132.19450 .163 .000

2168.81300 .143 .000

2305.05400 .122 .000

2463.12950 .102 .000

2545.86300 .082 .000

2602.06800 .061 .000

2667.71550 .041 .000

2738.30900 .020 .000

2755.49600 .000 .000

The test result variable(s): TRAIL has at least

one tie between the positive actual state group

and the negative actual state group.

a. The smallest cutoff value is the minimum

observed test value minus 1, and the largest

cutoff value is the maximum observed test value

plus 1. All the other cutoff values are the

averages of two consecutive ordered observed

test values.

Crosstabs


Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

TRAIL_cat * JENIS

KELAMIN

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * OBESITAS 78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * RIWAYAT

PENYAKIT KELUARGA

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * DISLIPIDEMIA 78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * HIPERTENSI 78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * DIABETES

MELITUS

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * STRESS

HIPERGLIKEMIA

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * DIAGNOSIS

KERJA

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * TERAPI

REPERFUSI

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * JENIS KELAMIN

Crosstab

JENIS KELAMIN

LAKI-LAKI PEREMPUAN Total

TRAIL_cat 1.00 Count 30 4 34

% within TRAIL_cat 88.2% 11.8% 100.0%

% within JENIS KELAMIN 49.2% 23.5% 43.6%

2.00 Count 31 13 44

% within TRAIL_cat 70.5% 29.5% 100.0%


Total Count 61 17 78

% within TRAIL_cat 78.2% 21.8% 100.0%


Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)

Pearson Chi-Square 3.558a 1 .059

Continuity Correctionb 2.591 1 .107

Likelihood Ratio 3.748 1 .053

Fisher's Exact Test .096 .052

N of Valid Cases 78

a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 7,41.

b. Computed only for a 2x2 table

TRAIL_cat * OBESITAS

Crosstab

OBESITAS

1.00 2.00 Total


% within TRAIL_cat 8.8% 91.2% 100.0%

% within OBESITAS 50.0% 43.1% 43.6%

2.00 Count 3 41 44

% within TRAIL_cat 6.8% 93.2% 100.0%

% within OBESITAS 50.0% 56.9% 56.4%

Total Count 6 72 78

% within TRAIL_cat 7.7% 92.3% 100.0%

% within OBESITAS 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)

Pearson Chi-Square .109a 1 .742

Continuity Correctionb .000 1 1.000

Likelihood Ratio .108 1 .743

Fisher's Exact Test 1.000 .532

Linear-by-Linear Association .107 1 .743

N of Valid Cases 78

a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2,62.


TRAIL_cat * RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA

Crosstab

RIWAYAT PENYAKIT KELUARGA

YA TIDAK Total


% within TRAIL_cat 8.8% 91.2% 100.0%

% within RIWAYAT

PENYAKIT KELUARGA

50.0% 43.1% 43.6%

2.00 Count 3 41 44

% within TRAIL_cat 6.8% 93.2% 100.0%

% within RIWAYAT

PENYAKIT KELUARGA

50.0% 56.9% 56.4%

Total Count 6 72 78

% within TRAIL_cat 7.7% 92.3% 100.0%

% within RIWAYAT

PENYAKIT KELUARGA

100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)

Pearson Chi-Square .109a 1 .742

Continuity Correctionb .000 1 1.000

Likelihood Ratio .108 1 .743

Fisher's Exact Test 1.000 .532

N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * DISLIPIDEMIA

Crosstab

DISLIPIDEMIA

YA TIDAK Total


% within TRAIL_cat 91.2% 8.8% 100.0%

% within DISLIPIDEMIA 41.9% 75.0% 43.6%

2.00 Count 43 1 44

% within TRAIL_cat 97.7% 2.3% 100.0%


Total Count 74 4 78

% within TRAIL_cat 94.9% 5.1% 100.0%


Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)


Continuity Correctionb .613 1 .434



N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * HIPERTENSI

Crosstab

HIPERTENSI

HIPERTENSI TIDAK Total


% within TRAIL_cat 47.1% 52.9% 100.0%

% within HIPERTENSI 35.6% 54.5% 43.6%

2.00 Count 29 15 44

% within TRAIL_cat 65.9% 34.1% 100.0%



% within TRAIL_cat 57.7% 42.3% 100.0%


Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





Linear-by-Linear Association 2.756 1 .097

N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * DIABETES MELITUS

Crosstab

DIABETES MELITUS

YA TIDAK Total


% within TRAIL_cat 23.5% 76.5% 100.0%

% within DIABETES

MELITUS

29.6% 51.0% 43.6%

2.00 Count 19 25 44

% within TRAIL_cat 43.2% 56.8% 100.0%

% within DIABETES

MELITUS

70.4% 49.0% 56.4%


% within TRAIL_cat 34.6% 65.4% 100.0%

% within DIABETES

MELITUS

100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value Df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * STRESS HIPERGLIKEMIA

Crosstab

STRESS HIPERGLIKEMIA

YA TIDAK Total


% within TRAIL_cat 26.5% 73.5% 100.0%

% within STRESS

HIPERGLIKEMIA

60.0% 39.7% 43.6%

2.00 Count 6 38 44

% within TRAIL_cat 13.6% 86.4% 100.0%

% within STRESS

HIPERGLIKEMIA

40.0% 60.3% 56.4%


% within TRAIL_cat 19.2% 80.8% 100.0%

% within STRESS

HIPERGLIKEMIA

100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * DIAGNOSIS KERJA

Crosstab

DIAGNOSIS KERJA

STEMI NSTEMI Total


% within TRAIL_cat 79.4% 20.6% 100.0%

% within DIAGNOSIS KERJA 51.9% 26.9% 43.6%

2.00 Count 25 19 44

% within TRAIL_cat 56.8% 43.2% 100.0%



% within TRAIL_cat 66.7% 33.3% 100.0%


Chi-Square Tests

Value Df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





N of Valid Cases 78



TRAIL_cat * TERAPI REPERFUSI

Crosstab

TERAPI REPERFUSI

DENGAN

REVASKULARIS

ASI

TANPA

REVASKULARIS

ASI Total


% within TRAIL_cat 47.1% 52.9% 100.0%

% within TERAPI

REPERFUSI

57.1% 36.0% 43.6%

2.00 Count 12 32 44

% within TRAIL_cat 27.3% 72.7% 100.0%

% within TERAPI

REPERFUSI

42.9% 64.0% 56.4%


% within TRAIL_cat 35.9% 64.1% 100.0%

% within TERAPI

REPERFUSI

100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value Df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





N of Valid Cases 78


Chi-Square Tests

Value Df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)





N of Valid Cases 78



T-Test

Group Statistics

TRAIL_

cat N Mean Std. Deviation Std. Error Mean

UMUR SUBJEK 1.00 34 57.38 12.277 2.106

2.00 44 60.27 12.101 1.824

IMT 1.00 34 25.2679 3.10487 .53248

2.00 44 24.4973 3.36939 .50795

KOLESTEROL TOTAL 1.00 34 182.99559 44.680893 7.662710

2.00 44 194.71659 51.651994 7.786831

LDL 1.00 34 120.1174 34.23736 5.87166

2.00 44 131.7175 44.37741 6.69015

HDL 1.00 34 39.3609 15.40839 2.64252

2.00 44 38.0859 10.74439 1.61978

TRIGLISERIDA 1.00 34 117.5594 40.35077 6.92010

2.00 44 175.6652 114.41439 17.24862

TEKANAN DARAH

SISTOLIK

1.00 34 120.12 20.768 3.562

2.00 44 132.73 25.524 3.848

TEKANAN DARAH

DIASTOLIK

1.00 34 75.47 13.639 2.339

2.00 44 81.27 15.599 2.352

GULA DARAH SEWAKTU 1.00 34 164.18 73.565 12.616

2.00 44 187.78 106.684 16.083

ONSET DALAM JAM 1.00 34 11.47 16.625 2.851

2.00 44 16.55 23.608 3.559

CKMB 1.00 34 20.7200 15.11074 2.59147

2.00 44 23.0041 15.20196 2.29178

TROPONIN T 1.00 34 979.85 671.676 115.191

2.00 44 839.55 627.762 94.639

Independent Samples Test

Levene's Test for Equality of

Variances

t-test for Equality

of Means

F Sig. t

UMUR SUBJEK Equal variances assumed .108 .743 -1.039

Equal variances not

assumed

-1.037

IMT Equal variances assumed .006 .938 1.036

Equal variances not

assumed

1.047

KOLESTEROL TOTAL Equal variances assumed .628 .431 -1.053

Equal variances not

assumed

-1.073

LDL Equal variances assumed 2.193 .143 -1.261

Equal variances not

assumed

-1.303

HDL Equal variances assumed 4.025 .048 .430

Equal variances not

assumed

.411

TRIGLISERIDA Equal variances assumed 9.496 .003 -2.825

Equal variances not

assumed

-3.126

TEKANAN DARAH

SISTOLIK

Equal variances assumed 1.717 .194 -2.342

Equal variances not

assumed

-2.405

TEKANAN DARAH

DIASTOLIK

Equal variances assumed 1.179 .281 -1.719

Equal variances not

assumed

-1.749

GULA DARAH SEWAKTU Equal variances assumed 5.539 .021 -1.102

Equal variances not

assumed

-1.155

ONSET DALAM JAM Equal variances assumed 3.743 .057 -1.065

Equal variances not

assumed

-1.113

CKMB Equal variances assumed .002 .962 -.660

Equal variances not

assumed

-.660

TROPONIN T Equal variances assumed .506 .479 .949

Equal variances not

assumed

.941


t-test for Equality of Means

df Sig. (2-tailed) Mean Difference

UMUR SUBJEK Equal variances assumed 76 .302 -2.890

Equal variances not assumed 70.607 .303 -2.890

IMT Equal variances assumed 76 .303 .77058

Equal variances not assumed 73.608 .298 .77058

KOLESTEROL TOTAL Equal variances assumed 76 .296 -11.721003


LDL Equal variances assumed 76 .211 -11.60015


HDL Equal variances assumed 76 .668 1.27497

Equal variances not assumed 56.352 .682 1.27497

TRIGLISERIDA Equal variances assumed 76 .006 -58.10582


TEKANAN DARAH

SISTOLIK

Equal variances assumed 76 .022 -12.610


TEKANAN DARAH

DIASTOLIK

Equal variances assumed 76 .090 -5.802


GULA DARAH SEWAKTU Equal variances assumed 76 .274 -23.601


ONSET DALAM JAM Equal variances assumed 76 .290 -5.075


CKMB Equal variances assumed 76 .511 -2.28409


TROPONIN T Equal variances assumed 76 .345 140.307

Equal variances not assumed 68.599 .350 140.307


t-test for Equality

of Means

Std. Error

Difference

UMUR SUBJEK Equal variances assumed 2.781

Equal variances not assumed 2.786

IMT Equal variances assumed .74374

Equal variances not assumed .73590

KOLESTEROL TOTAL Equal variances assumed 11.131032


LDL Equal variances assumed 9.19963


HDL Equal variances assumed 2.96319


TRIGLISERIDA Equal variances assumed 20.56773


TEKANAN DARAH

SISTOLIK

Equal variances assumed 5.384


TEKANAN DARAH

DIASTOLIK

Equal variances assumed 3.375


GULA DARAH SEWAKTU Equal variances assumed 21.407


ONSET DALAM JAM Equal variances assumed 4.764


CKMB Equal variances assumed 3.46218


TROPONIN T Equal variances assumed 147.781



t-test for Equality of Means

95% Confidence Interval of the

Difference

Lower Upper

UMUR SUBJEK Equal variances assumed -8.429 2.648

Equal variances not assumed -8.446 2.665

IMT Equal variances assumed -.71071 2.25187

Equal variances not assumed -.69587 2.23703

KOLESTEROL TOTAL Equal variances assumed -33.890374 10.448369


LDL Equal variances assumed -29.92279 6.72250


HDL Equal variances assumed -4.62673 7.17668


TRIGLISERIDA Equal variances assumed -99.07000 -17.14163

Equal variances not assumed -95.33513 -20.87650

TEKANAN DARAH

SISTOLIK

Equal variances assumed -23.332 -1.887

Equal variances not assumed -23.053 -2.166

TEKANAN DARAH

DIASTOLIK

Equal variances assumed -12.524 .919

Equal variances not assumed -12.410 .806

GULA DARAH SEWAKTU Equal variances assumed -66.237 19.035


ONSET DALAM JAM Equal variances assumed -14.564 4.414


CKMB Equal variances assumed -9.17962 4.61144


TROPONIN T Equal variances assumed -154.023 434.638


Kaplan-Meier


TRAIL_ca

t

Censored

Total N N of Events N Percent

1.00 34 22 12 35.3%

2.00 44 7 37 84.1%

Overall 78 29 49 62.8%

Survival Table

TRAIL_cat

Cumulative Proportion Surviving

at the Time

Time Status Estimate Std. Error

N of Cumulative

Events

N of Remaining

Cases

1.00 1 .170 YA .971 .029 1 33

2 .420 YA .941 .040 2 32

3 1.200 YA .912 .049 3 31

4 1.750 YA .882 .055 4 30

5 2.800 YA .853 .061 5 29

6 3.600 YA .824 .065 6 28

7 4.000 YA .794 .069 7 27

8 15.000 YA . . 8 26

9 15.000 YA . . 9 25

10 15.000 YA .706 .078 10 24

11 18.500 YA .676 .080 11 23

12 22.500 YA .647 .082 12 22

13 23.000 YA .618 .083 13 21

14 24.000 YA .588 .084 14 20

15 25.080 YA .559 .085 15 19

16 26.000 YA .529 .086 16 18

17 27.000 YA .500 .086 17 17

18 28.000 YA .471 .086 18 16

19 30.000 YA .441 .085 19 15

20 48.000 YA .412 .084 20 14

21 60.000 YA .382 .083 21 13

22 71.000 YA .353 .082 22 12

23 120.000 TIDAK . . 22 11

24 120.000 TIDAK . . 22 10

25 120.000 TIDAK . . 22 9

26 120.000 TIDAK . . 22 8

27 120.000 TIDAK . . 22 7

28 120.000 TIDAK . . 22 6

29 120.000 TIDAK . . 22 5

30 120.000 TIDAK . . 22 4

31 120.000 TIDAK . . 22 3

32 120.000 TIDAK . . 22 2

33 120.000 TIDAK . . 22 1

34 120.000 TIDAK . . 22 0

2.00 1 1.040 YA .977 .022 1 43

2 4.000 YA .955 .031 2 42

3 12.000 YA .932 .038 3 41

4 15.000 YA .909 .043 4 40

5 16.000 YA .886 .048 5 39

6 36.000 YA .864 .052 6 38

7 46.000 YA .841 .055 7 37

8 120.000 TIDAK . . 7 36

9 120.000 TIDAK . . 7 35

10 120.000 TIDAK . . 7 34

11 120.000 TIDAK . . 7 33

12 120.000 TIDAK . . 7 32

13 120.000 TIDAK . . 7 31

14 120.000 TIDAK . . 7 30

15 120.000 TIDAK . . 7 29

16 120.000 TIDAK . . 7 28

17 120.000 TIDAK . . 7 27

18 120.000 TIDAK . . 7 26

19 120.000 TIDAK . . 7 25

20 120.000 TIDAK . . 7 24

21 120.000 TIDAK . . 7 23

22 120.000 TIDAK . . 7 22

23 120.000 TIDAK . . 7 21

24 120.000 TIDAK . . 7 20

25 120.000 TIDAK . . 7 19

26 120.000 TIDAK . . 7 18

27 120.000 TIDAK . . 7 17

28 120.000 TIDAK . . 7 16

29 120.000 TIDAK . . 7 15

30 120.000 TIDAK . . 7 14

31 120.000 TIDAK . . 7 13

32 120.000 TIDAK . . 7 12

33 120.000 TIDAK . . 7 11

34 120.000 TIDAK . . 7 10

35 120.000 TIDAK . . 7 9

36 120.000 TIDAK . . 7 8

37 120.000 TIDAK . . 7 7

38 120.000 TIDAK . . 7 6

39 120.000 TIDAK . . 7 5

40 120.000 TIDAK . . 7 4

41 120.000 TIDAK . . 7 3

42 120.000 TIDAK . . 7 2

43 120.000 TIDAK . . 7 1

44 120.000 TIDAK . . 7 0

Means and Medians for Survival Time

TRAIL_ca

t

Meana Median

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound Estimate Std. Error

1.00 55.942 8.511 39.261 72.623 27.000 3.586

2.00 103.865 5.668 92.756 114.973 . .

Overall 82.975 5.588 72.023 93.927 . .

a. Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.


TRAIL_ca

t

Median


Lower Bound Upper Bound

1.00 19.971 34.029

2.00 . .

Overall . .


TRAIL_ca

t

Median



1.00 19.971 34.029

2.00 . .

Overall . .

Overall Comparisons

Chi-Square df Sig.

Log Rank (Mantel-Cox) 20.093 1 .000

Test of equality of survival distributions for the different levels of

TRAIL_cat.

Kaplan-Meier


TRAIL_ca

t

Censored


1.00 34 11 23 67.6%

2.00 44 6 38 86.4%

Overall 78 17 61 78.2%

Survival Table

TRAIL_cat


at the Time


N of Cumulative

Events

N of Remaining

Cases

1.00 1 .170 YA .971 .029 1 33

2 .420 TIDAK . . 1 32

3 1.200 TIDAK . . 1 31

4 1.750 TIDAK . . 1 30

5 2.800 YA .938 .042 2 29

6 3.600 TIDAK . . 2 28

7 4.000 YA .905 .052 3 27

8 15.000 YA . . 4 26

9 15.000 YA .838 .067 5 25

10 15.000 TIDAK . . 5 24

11 18.500 YA .803 .072 6 23

12 22.500 YA .768 .077 7 22

13 23.000 TIDAK . . 7 21

14 24.000 TIDAK . . 7 20

15 25.080 YA .730 .082 8 19

16 26.000 TIDAK . . 8 18

17 27.000 TIDAK . . 8 17

18 28.000 YA .687 .088 9 16

19 30.000 TIDAK . . 9 15

20 48.000 YA .641 .093 10 14

21 60.000 TIDAK . . 10 13

22 71.000 YA .592 .098 11 12

23 120.000 TIDAK . . 11 11

24 120.000 TIDAK . . 11 10

25 120.000 TIDAK . . 11 9

26 120.000 TIDAK . . 11 8

27 120.000 TIDAK . . 11 7

28 120.000 TIDAK . . 11 6

29 120.000 TIDAK . . 11 5

30 120.000 TIDAK . . 11 4

31 120.000 TIDAK . . 11 3

32 120.000 TIDAK . . 11 2

33 120.000 TIDAK . . 11 1

34 120.000 TIDAK . . 11 0

2.00 1 4.000 YA .977 .023 1 42

2 12.000 YA .953 .032 2 41

3 15.000 YA .930 .039 3 40

4 16.000 YA .907 .044 4 39

5 36.000 YA .884 .049 5 38

6 46.000 YA .860 .053 6 37

7 120.000 TIDAK . . 6 36

8 120.000 TIDAK . . 6 35

9 120.000 TIDAK . . 6 34

10 120.000 TIDAK . . 6 33

11 120.000 TIDAK . . 6 32

12 120.000 TIDAK . . 6 31

13 120.000 TIDAK . . 6 30

14 120.000 TIDAK . . 6 29

15 120.000 TIDAK . . 6 28

16 120.000 TIDAK . . 6 27

17 120.000 TIDAK . . 6 26

18 120.000 TIDAK . . 6 25

19 120.000 TIDAK . . 6 24

20 120.000 TIDAK . . 6 23

21 120.000 TIDAK . . 6 22

22 120.000 TIDAK . . 6 21

23 120.000 TIDAK . . 6 20

24 120.000 TIDAK . . 6 19

25 120.000 TIDAK . . 6 18

26 120.000 TIDAK . . 6 17

27 120.000 TIDAK . . 6 16

28 120.000 TIDAK . . 6 15

29 120.000 TIDAK . . 6 14

30 120.000 TIDAK . . 6 13

31 120.000 TIDAK . . 6 12

32 120.000 TIDAK . . 6 11

33 120.000 TIDAK . . 6 10

34 120.000 TIDAK . . 6 9

35 120.000 TIDAK . . 6 8

36 120.000 TIDAK . . 6 7

37 120.000 TIDAK . . 6 6

38 120.000 TIDAK . . 6 5

39 120.000 TIDAK . . 6 4

40 120.000 TIDAK . . 6 3

41 120.000 TIDAK . . 6 2

42 120.000 TIDAK . . 6 1

43 120.000 TIDAK . . 6 0


TRAIL_ca

t

Meana Median



1.00 81.511 9.255 63.371 99.651 . .

2.00 106.256 5.271 95.925 116.587 . .

Overall 96.684 5.023 86.839 106.530 . .



TRAIL_ca

t

Median



1.00 . .

2.00 . .

Overall . .

Overall Comparisons

Chi-Square df Sig.



TRAIL_cat.

Kaplan-Meier

Warnings

Warnings

No statistics are computed because all cases are censored.


TRAIL_ca

t

Censored


1.00 34 8 26 76.5%

2.00 44 0 44 100.0%

Overall 78 8 70 89.7%

Survival Table

TRAIL_cat

Cumulative Proportion Surviving at

the Time


1.00 1 .420 YA .970 .030

2 1.200 TIDAK . .

3 1.750 YA .938 .042

4 2.800 TIDAK . .

5 3.600 YA .906 .052

6 4.000 TIDAK . .

7 15.000 TIDAK . .

8 15.000 TIDAK . .

9 15.000 TIDAK . .

10 18.500 TIDAK . .

11 22.500 TIDAK . .

12 23.000 YA .865 .064

13 24.000 TIDAK . .

14 25.080 TIDAK . .

15 26.000 YA .819 .075

16 27.000 TIDAK . .

17 28.000 TIDAK . .

18 30.000 YA .768 .086

19 48.000 TIDAK . .

20 60.000 YA .713 .096

21 71.000 TIDAK . .

22 120.000 YA .654 .105

23 120.000 TIDAK . .

24 120.000 TIDAK . .

25 120.000 TIDAK . .

26 120.000 TIDAK . .

27 120.000 TIDAK . .

28 120.000 TIDAK . .

29 120.000 TIDAK . .

30 120.000 TIDAK . .

31 120.000 TIDAK . .

32 120.000 TIDAK . .

33 120.000 TIDAK . .

Survival Table

TRAIL_cat

N of Cumulative

Events

N of Remaining

Cases

1.00 1 1 32

2 1 31

3 2 30

4 2 29

5 3 28

6 3 27

7 3 26

8 3 25

9 3 24

10 3 23

11 3 22

12 4 21

13 4 20

14 4 19

15 5 18

16 5 17

17 5 16

18 6 15

19 6 14

20 7 13

21 7 12

22 8 11

23 8 10

24 8 9

25 8 8

26 8 7

27 8 6

28 8 5

29 8 4

30 8 3

31 8 2

32 8 1

33 8 0

Overall Comparisons

Chi-Square df Sig.



TRAIL_cat.

Kaplan-Meier


TRAIL_ca

t

Censored


1.00 34 3 31 91.2%

2.00 44 1 43 97.7%

Overall 78 4 74 94.9%

Survival Table

TRAIL_cat


at the Time


N of Cumulative

Events

N of Remaining

Cases

1.00 1 1.200 YA .969 .031 1 31

2 1.750 TIDAK . . 1 30

3 2.800 TIDAK . . 1 29

4 3.600 TIDAK . . 1 28

5 4.000 TIDAK . . 1 27

6 15.000 YA .933 .046 2 26

7 15.000 TIDAK . . 2 25

8 15.000 TIDAK . . 2 24

9 18.500 TIDAK . . 2 23

10 22.500 TIDAK . . 2 22

11 23.000 TIDAK . . 2 21

12 24.000 YA .888 .062 3 20

13 25.080 TIDAK . . 3 19

14 26.000 TIDAK . . 3 18

15 27.000 TIDAK . . 3 17

16 28.000 TIDAK . . 3 16

17 30.000 TIDAK . . 3 15

18 48.000 TIDAK . . 3 14

19 60.000 TIDAK . . 3 13

20 71.000 TIDAK . . 3 12

21 120.000 TIDAK . . 3 11

22 120.000 TIDAK . . 3 10

23 120.000 TIDAK . . 3 9

24 120.000 TIDAK . . 3 8

25 120.000 TIDAK . . 3 7

26 120.000 TIDAK . . 3 6

27 120.000 TIDAK . . 3 5

28 120.000 TIDAK . . 3 4

29 120.000 TIDAK . . 3 3

30 120.000 TIDAK . . 3 2

31 120.000 TIDAK . . 3 1

32 120.000 TIDAK . . 3 0

2.00 1 1.040 YA .977 .022 1 43

2 4.000 TIDAK . . 1 42

3 12.000 TIDAK . . 1 41

4 15.000 TIDAK . . 1 40

5 16.000 TIDAK . . 1 39

6 36.000 TIDAK . . 1 38

7 46.000 TIDAK . . 1 37

8 120.000 TIDAK . . 1 36

9 120.000 TIDAK . . 1 35

10 120.000 TIDAK . . 1 34

11 120.000 TIDAK . . 1 33

12 120.000 TIDAK . . 1 32

13 120.000 TIDAK . . 1 31

14 120.000 TIDAK . . 1 30

15 120.000 TIDAK . . 1 29

16 120.000 TIDAK . . 1 28

17 120.000 TIDAK . . 1 27

18 120.000 TIDAK . . 1 26

19 120.000 TIDAK . . 1 25

20 120.000 TIDAK . . 1 24

21 120.000 TIDAK . . 1 23

22 120.000 TIDAK . . 1 22

23 120.000 TIDAK . . 1 21

24 120.000 TIDAK . . 1 20

25 120.000 TIDAK . . 1 19

26 120.000 TIDAK . . 1 18

27 120.000 TIDAK . . 1 17

28 120.000 TIDAK . . 1 16

29 120.000 TIDAK . . 1 15

30 120.000 TIDAK . . 1 14

31 120.000 TIDAK . . 1 13

32 120.000 TIDAK . . 1 12

33 120.000 TIDAK . . 1 11

34 120.000 TIDAK . . 1 10

35 120.000 TIDAK . . 1 9

36 120.000 TIDAK . . 1 8

37 120.000 TIDAK . . 1 7

38 120.000 TIDAK . . 1 6

39 120.000 TIDAK . . 1 5

40 120.000 TIDAK . . 1 4

41 120.000 TIDAK . . 1 3

42 120.000 TIDAK . . 1 2

43 120.000 TIDAK . . 1 1

44 120.000 TIDAK . . 1 0


TRAIL_ca

t

Meana Median



1.00 108.256 6.432 95.648 120.863 . .

2.00 117.296 2.673 112.058 122.535 . .

Overall 113.833 2.999 107.955 119.711 . .



TRAIL_ca

t

Median



1.00 . .

2.00 . .

Overall . .

Overall Comparisons

Chi-Square df Sig.



TRAIL_cat.

Kaplan-Meier

Warnings

No statistics are computed because all cases are censored.

There is only one valid survival function value per group in at least one stratum. No plot

can be drawn for these strata.


TRAIL_ca

t

Censored


1.00 34 1 33 97.1%

2.00 44 0 44 100.0%

Overall 78 1 77 98.7%

Survival Table

TRAIL_cat

Cumulative Proportion Surviving at

the Time


1.00 1 27.000 YA .944 .054

2 28.000 TIDAK . .

3 30.000 TIDAK . .

4 48.000 TIDAK . .

5 60.000 TIDAK . .

6 71.000 TIDAK . .

7 120.000 TIDAK . .

8 120.000 TIDAK . .

9 120.000 TIDAK . .

10 120.000 TIDAK . .

11 120.000 TIDAK . .

12 120.000 TIDAK . .

13 120.000 TIDAK . .

14 120.000 TIDAK . .

15 120.000 TIDAK . .

16 120.000 TIDAK . .

17 120.000 TIDAK . .

18 120.000 TIDAK . .

Survival Table

TRAIL_cat

N of Cumulative

Events

N of Remaining

Cases

1.00 1 1 17

2 1 16

3 1 15

4 1 14

5 1 13

6 1 12

7 1 11

8 1 10

9 1 9

10 1 8

11 1 7

12 1 6

13 1 5

14 1 4

15 1 3

16 1 2

17 1 1

18 1 0

Overall Comparisons

Chi-Square df Sig.



TRAIL_cat.

Crosstabs


Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

TRAIL_cat * KEJADIAN

KARDIOVASKULAR MAYOR

* DIAGNOSIS KERJA

78 100.0% 0 .0% 78 100.0%

TRAIL_cat * KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR * DIAGNOSIS KERJA Crosstabulation

DIAGNOSIS KERJA

KEJADIAN KARDIOVASKULAR

MAYOR

YA TIDAK

STEMI TRAIL_cat 1.00 Count 15 12

% within KEJADIAN


83.3% 35.3%

2.00 Count 3 22

% within KEJADIAN


16.7% 64.7%

Total Count 18 34

% within KEJADIAN


100.0% 100.0%

NSTEMI TRAIL_cat 1.00 Count 7 0

% within KEJADIAN


63.6% .0%

2.00 Count 4 15

% within KEJADIAN


36.4% 100.0%

Total Count 11 15

% within KEJADIAN


100.0% 100.0%

TRAIL_cat * KEJADIAN KARDIOVASKULAR MAYOR * DIAGNOSIS

KERJA Crosstabulation

DIAGNOSIS KERJA

Total

STEMI TRAIL_cat 1.00 Count 27

% within KEJADIAN


51.9%

2.00 Count 25

% within KEJADIAN


48.1%

Total Count 52

% within KEJADIAN


100.0%

NSTEMI TRAIL_cat 1.00 Count 7

% within KEJADIAN


26.9%

2.00 Count 19

% within KEJADIAN


73.1%

Total Count 26

% within KEJADIAN


100.0%

Risk Estimate

DIAGNOSIS KERJA


Value Lower Upper

STEMI Odds Ratio for TRAIL_cat

(1,00 / 2,00)

9.167 2.204 38.123

For cohort KEJADIAN


= YA

4.630 1.520 14.102

For cohort KEJADIAN


= TIDAK

.505 .323 .789

N of Valid Cases 52

NSTEMI For cohort KEJADIAN


= YA

4.750 1.989 11.346

N of Valid Cases 26

Tests of Homogeneity of the Odds Ratio

Chi-Squared df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Breslow-Day 2.057 1 .152

Tarone's 2.031 1 .154

Tests of Conditional Independence

Chi-Squared df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Cochran's 22.439 1 .000

Mantel-Haenszel 19.678 1 .000

Under the conditional independence assumption, Cochran's statistic

is asymptotically distributed as a 1 df chi-squared distribution, only if

the number of strata is fixed, while the Mantel-Haenszel statistic is

always asymptotically distributed as a 1 df chi-squared distribution.

Note that the continuity correction is removed from the Mantel-

Haenszel statistic when the sum of the differences between the

observed and the expected is 0.

Mantel-Haenszel Common Odds Ratio Estimate

Estimate 15.000

ln(Estimate) 2.708

Std. Error of ln(Estimate) .671

Asymp. Sig. (2-sided) .000

Asymp. 95% Confidence

Interval

Common Odds Ratio Lower Bound 4.029

Upper Bound 55.851

ln(Common Odds Ratio) Lower Bound 1.393

Upper Bound 4.023

The Mantel-Haenszel common odds ratio estimate is asymptotically normally distributed under the

common odds ratio of 1,000 assumption. So is the natural log of the estimate.

Cox Regression


N Percent

Cases available in analysis Eventa 29 37.2%

Censored 49 62.8%

Total 78 100.0%

Cases dropped Cases with missing values 0 .0%

Cases with negative time 0 .0%

Censored cases before the

earliest event in a stratum

0 .0%

Total 0 .0%

Total 78 100.0%

a. Dependent Variable: LAMA TERJADINYA KEJADIAN KARDIOVASKULAR

MAYOR (JAM)

Categorical Variable Codingsb

Frequency (1)

TRAIL_cata 1.00 34 1

2.00 44 0

a. Indicator Parameter Coding


Frequency (1)


2.00 44 0


b. Category variable: TRAIL_cat

Block 0: Beginning Block

Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

240.920

Block 1: Method = Enter

Omnibus Tests of Model Coefficientsa,b

Overall (score) Change From Previous Step

-2 Log Likelihood Chi-square df Sig. Chi-square df Sig.

221.764 19.942 1 .000 19.156 1 .000

a. Beginning Block Number 0, initial Log Likelihood function: -2 Log likelihood: 240,920

b. Beginning Block Number 1. Method = Enter

Omnibus Tests of Model

Coefficientsa,b

Change From Previous Block

Chi-square df Sig.

19.156 1 .000

a. Beginning Block Number 0, initial

Log Likelihood function: -2 Log

likelihood: 240,920

b. Beginning Block Number 1. Method =

Enter

Variables in the Equation

B SE Wald df Sig. Exp(B)

TRAIL_cat 1.732 .436 15.765 1 .000 5.654


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat 2.404 13.298

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .436

Cox Regression


N Percent


Censored 61 78.2%

Total 78 100.0%





0 .0%

Total 0 .0%

Total 78 100.0%


MAYOR (JAM)


Frequency (1)


2.00 44 0




Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

140.839





134.945 6.225 1 .013 5.894 1 .015





134.945 6.225 1 .013 5.894 1 .015




Coefficientsa,b


Chi-square df Sig.

5.894 1 .015



likelihood: 140,839


Enter



TRAIL_cat 1.204 .511 5.551 1 .018 3.333


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat 1.224 9.072

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .436

Cox Regression

Warnings

Since coefficients did not converge, no further models will be fitted.


N Percent


Censored 69 88.5%

Total 77 98.7%





1 1.3%

Total 1 1.3%

Total 78 100.0%


MAYOR (JAM)


Frequency (1)


2.00 44 0




Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

65.854


Iteration Historyb

Coefficient

-2 Log

Likelihooda TRAIL_cat

1 50.039 2.967

2 48.998 4.078

3 48.653 5.115

a. Beginning Block Number 0, initial Log

Likelihood function: -2 Log likelihood:

65,854

b. At least one coefficient is tending to

infinity after 3 iterations

Omnibus Tests of Model Coefficientsa



48.653 15.578 1 .000 17.201 1 .000

a. Beginning Block Number 1. Method = Enter


Coefficientsa


Chi-square df Sig.

17.201 1 .000

a. Beginning Block Number 1. Method =

Enter



TRAIL_cat 5.115 3.250 2.478 1 .115 166.568


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat .285 97216.499

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .429

Cox Regression


N Percent


Censored 72 92.3%

Total 76 97.4%





2 2.6%

Total 2 2.6%

Total 78 100.0%


MAYOR (JAM)


Frequency (1)


2.00 44 0




Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

33.924





31.880 2.067 1 .151 2.044 1 .153




Coefficientsa,b


Chi-square df Sig.

2.044 1 .153



likelihood: 33,924


Enter



TRAIL_cat 1.515 1.157 1.717 1 .190 4.551


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat .472 43.909

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .421

Cox Regression

Warnings

Since coefficients did not converge, no further models will be fitted.


N Percent


Censored 56 71.8%

Total 57 73.1%





21 26.9%

Total 21 26.9%

Total 78 100.0%


MAYOR (JAM)


Frequency (1)


2.00 44 0




Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

8.086


Iteration Historyb

Coefficient

-2 Log

Likelihooda TRAIL_cat

1 5.956 3.167

2 5.841 4.258

3 5.803 5.289

a. Beginning Block Number 0, initial Log

Likelihood function: -2 Log likelihood:

8,086

b. At least one coefficient is tending to

infinity after 3 iterations

Omnibus Tests of Model Coefficientsa



5.803 2.167 1 .141 2.284 1 .131

a. Beginning Block Number 1. Method = Enter


Coefficientsa


Chi-square df Sig.

2.284 1 .131

a. Beginning Block Number 1. Method =

Enter



TRAIL_cat 5.289 9.666 .299 1 .584 198.074


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat .000 3.345E10

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .316

Cox Regression


N Percent


Censored 49 62.8%

Total 78 100.0%





0 .0%

Total 0 .0%

Total 78 100.0%


MAYOR (JAM)

Categorical Variable Codingsb,c,d,e,f,g,h,i,j,k

Frequency (1)

JKa 1=LAKI-LAKI 61 1

2=PEREMPUAN 17 0

OBESITASa 1.00 6 1

2.00 72 0

RPKa 1=YA 6 1

2=TIDAK 72 0

DISLIPIDEMIAa 1=YA 74 1

2=TIDAK 4 0

HIPERTENSIa 1=HIPERTENSI 45 1

2=TIDAK 33 0

STHIPERGLIKEMIa 1=YA 15 1

2=TIDAK 63 0

DMa 1=YA 27 1

2=TIDAK 51 0

MEROKOKa 1=YA 48 1

2=TIDAK 30 0

REPERFUSIa 1=DENGAN

REVASKULARISASI

28 1

2=TANPA

REVASKULARISASI

50 0


2.00 44 0


Omnibus Tests of

Model Coefficients

-2 Log Likelihood

240.920





213.586 31.170 11 .001 27.334 11 .004




Coefficientsa,b


Chi-square df Sig.

27.334 11 .004



likelihood: 240,920


Enter



TRAIL_cat 2.021 .508 15.824 1 .000 7.547

UMUR .011 .023 .227 1 .634 1.011

JK -.342 .589 .336 1 .562 .711

RPK .386 .653 .350 1 .554 1.471

DISLIPIDEMIA -1.225 .845 2.101 1 .147 .294

OBESITAS .720 .715 1.013 1 .314 2.054

HIPERTENSI .377 .423 .795 1 .373 1.459

STHIPERGLIKEMI -.362 .520 .483 1 .487 .697

DM .256 .480 .285 1 .593 1.292

MEROKOK -.374 .485 .595 1 .441 .688

REPERFUSI .255 .434 .344 1 .558 1.290


95,0% CI for Exp(B)

Lower Upper

TRAIL_cat 2.788 20.430

UMUR .966 1.058

JK .224 2.256

RPK .409 5.288

DISLIPIDEMIA .056 1.539

OBESITAS .506 8.345

HIPERTENSI .636 3.344

STHIPERGLIKEMI .251 1.932

DM .504 3.314

MEROKOK .266 1.779

REPERFUSI .551 3.023

Covariate Means

Mean

TRAIL_cat .436

UMUR 59.013

JK .782

RPK .077

DISLIPIDEMIA .949

OBESITAS .077

HIPERTENSI .577

STHIPERGLIKEMI .192

DM .346

MEROKOK .615

REPERFUSI .359

laurentia utari wibisono

Documents

Transcript of laurentia utari wibisono