KELAINAN FUNGSI TROMBOSIT (herediter dan didapat) 1. Kelainan herediter: Trombastenia ( penyakit Glanzmann ) : kelainan resesif autosomal menyebabkan kegagalan agregrasi trombosit primer karena terjadi defisiensi glikoprotein membran Iib dan IIIa. Keadaan ini biasanya muncul pada neonatus dan biasanya trombosit gagal beragregasi secara in vitro terhadap setiap agonis. Sindrom Bernard-Soulier Trombosit berukuran lebih besar dari normal dan terdapat defisiensi glikoprotein Ib, gangguan pengikatan pada vWF, gangguan adhesi pada jaringan ikat subendotel yang terbuka, dan trombosit tidak beragregasi dengan ristosetin Penyakit penyimpanan Trombosit berukuran lebih besar dari normal dan hampir tidak terdapat granula alpa dengan defisiensi protein. 2. Kelainan didapat Obat anti trombosit : terapi aspirin adalah penyebab tersering gangguan fungsi trombosit, aspirin menyebabkan masa perdarahan yang abnormal dan walaupun purpura mungkin tidak tampak, defek tersebut, dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna penyerta. Penyebab defek aspirin adalah inhibisi siklo-oksigenase dengan gangguan sintesis tromboksan A2, kibatnya terdapat gangguan reaksi pelepasan dan agregasi dengan adrenalin dan adenosin difosfat, defek bertahan selama 7-10 hari. Hiperglobulinemia, yang menyertai mieloma multipel atau penyakit Waldenstrom dapat menyebabkan gangguan terhadap adhesi, pelepasan, dan agregasi trombosit Kelainan mieloproliferatif dan mielodisplastik. Kelaian intrinsik fungsi trombositterjadi pada banyak penderita trombositemia esensial, penyakit mieloproliferatif, mielodisplastik lain dan hemoglobinuria noktrunal paroksismal Uremia. Kelainan ini dikaitkan dengan berbagai kelainan fungsi trombosit. Heparin, dekstran, alkohol, dan zat kontras radiografi juga dapat menyebabkan gangguan fungsi KELAINAN PEMBEKUAN DARAH Kelainan Vaskuler

Adalah sekelompok keadaan heriditer yang ditandai oleh mudah memar, dan perdarahan spontan dari pembuluh darah kecil. o Vakuler Herediter Telangiektasia HemoragicHerediter Kelainan yang jarang terjadi 9 diwariskan sebagai pembawa sifat autosomal dominan ) dijumpai pembengkakan mikrovaskuler melebar, yang muncul selama masa anak dan jumlahnya bertambah pada usia dewasa. Kelainan jaringan ikat Pada sindrom Ehlers-Danlos terdapat kelainan kolagen herediter disertai dengan purpura yang terjadi akibat gangguan agreagsi trombosit, hiperekstensi-bilitas sendi dan kulit pecah-pecah yang hiperelastis. o Defek vaskular Mudah memar sedderhana adalah kelainan jinak yang sering terjadi pada wanita sehat, khususnya pada usia subur. Purpura sinilis yang disebabkan oleh atorfi jaringan penunjang pembuluh darah kulit ditemukan terutama pada aspek dorsal lengan bawah dan tangan Purpura yang berkaitan dengan infeksi. Banyak infeksi bakteri, virus, atau riketsia yang dapat menyebabkan purpura karena kerusakan vaskuler oleh organisme akibat pembentukan kompleks imun, misal campak, Demam Dengue, Sindrom Henoch-Schonlein lazim ditemukan pada anak dan sering menyertai infeksi akut. Keadaan ini merupakan vaskulitis yang diperantarai oleh imunoglobulin A ( Ig A ). Ruam purpura disertai dengan edema lokal dan gatal biasanya paling menonjol pada pantat dan permukaan ekstensor kaki bagian bawah dan siku Skorbut. Pada defisiensi Vit.C, gangguan pada kolagen dapat menimbulkan petekie perifolikular, memar dan perdarahan mukosa Purpur steroid. Purpura yang berkaitan dengan terapi steroid jangka panjang atau sindrom cushing disebabkan oleh jaringann penunjang vaskuler yang tidak sempurna Trombositopenia Adalah jumlah trombosit menurun Purpura trombositopenia autoimun ( idiopatik ) / ITP dibagi 2 : ITP kronis

Menyebankan kelainan yang relatif sering terjadi. Insiden tertinggi pada wanita berusia 15 50 th. ITP adalah penyebab tersering trombositopenia tanpa anemia atau neutropenia. Penyakit ini biasanya bersifat idiopatik tetapi dapt ditemukan terkait dengan penyakit lain seperti lupus eritromatus sistemik (SLE ), infeksi virus kronis ( CLL ), penyakit hodgkin atau anemia hemolitik autoimun Patogenesis Sensitisasi trombosit oleh autoantibody ( IgG) menyebabkan disingkirkannya trombosit tersebut secara prematur dari sirkulasi oleh makrofag sistem retikuloendotel, khususnya limpa. Antibody tersebut ditujukan terhadap tempat2 antigen pada glikoprotein IIb-IIIa atau kompleks Ib. Masa hidup normal u/ trombosit adalah sekitar 7 hari tetapi pada ITP masa hidup ini memendek menjadi beberapa jam. Masa megakariosit total dan perputaran trombosit meningkat secara sejajar menjadi sekitar lima kali normal. Gambaran klinis Awitan sering kali terjadi perlahan dengan perdarahan berupa petekie, mudah memar, dan menoragia ( pada wanita ) perdarahan mukosa ( misal epistakisis atau perdarahan gusi ) terjadi pada kasus berat namun untungnya perdarahan intrkranial jarang terjadi. Beratnya perdarahan pada ITP biasanya tidak seberat pada penderita trombositopenia yang sebanding akibat kegagalan sumsum tulang, hal ini disebabkan beredarnya trombosit yang sebagian besar muda dengan fungsi yang lebih unggul pada ITP. ITP kronis cenderung mengalami relaps dan menyembuh secara spontan sehingga perjalanan klinisnya mungkin sulit diprediksi. Diagnosis 1. hitung trombosit biasanya 10-50 x 109/ I. Konsentrasi Hb dan hitung leukosit biasanya normal kecuali terdapat anemia def.besi akibat kehilangan darah 2. sediaan apus darah menunjukan jml trombosit yang berkurang, trombosit yang ada sering kali besar. 3. sumsum tulang menunjukan megakariosit yang normal atau meningkat

4. uji-uji yang sensitif dapat menunjukan antibodi antiglikoprotein GPIIb/IIIa atau GPIb spesifik pada permukaan trombosit atau dalam serum pd sebagian besar pasien. Pemeriksaan IgG yang terkait tromosit kurng bersifat spesifik Pengobatan Tujuannya untuk mempertahankan trombosit di atas batas ketika memar spontan atau perdarahn spontan terjadi dengan intervensi yang minimal. Secara umum, hitung trombosit di atas 50 x 109/l tidak memerlukan pengobatan 1. kortikosteroid, 80 % pasien mengalami remisi dengan terapi dengan kortikosteroid dosis tinggi. Prednisolon 1mg/kg tiap hari adalah terapi awal yang umum diberikan pada orang dewasa &dosis nya diturunkan perlahan setelah 10-14 hari. Pada pasien yang berespons buruk, dosis diturunkan lebih lambat tetapi dipertimbangkan untuk splenoktomi atau imunosupresi alternatif 2. splenektomi. Operasi ini dianjurkan pd pasien yang tetap mempunyai hitung trombosit < 30 x109/l setelah pengobatan terapi steroid 3 bulan atau pasien yang membutuhkan steroid dalam dosis yang terlalu tinggi untuk mempertahankan hitung trombosit di atas 30x109/l. Hasil yang baik ditemukan pada sebagian besar pasien, namun bagi penderita ITP yang refrakter trhadap steroid atau imunoglobulin, mungkin tidak banyak berguna. Splenunkuli harus dibuang supaya tidak terjadi relaps ITP lagi 3. terapi imunoglobulin intravena dosis tinggi dapat cepat meningkatkan hitung trombosis pada sebagian besar pasien. Dosis yang dianjurkan sebesar 400 mg/kg/hari selama 5 hari atau 1g/kg/hari selama 2 hari. Terpi ini sangt berguna khususnya bagi penderita perdarahan yang mengancam jiwa, pada ITP yang refrakter terhadap steroid, saat kehamilan, atau sebelum pebedahan. Mekanisme kerjanya mungkin berupa hambatan terhadap resepttor Fe pada makrofag atau modifikasi produksi antibodi

4. obat-obat imunosupresif, misal vinkristin, siklo-fosfamid, azatioprin atau siklosporin secara sendiri atau dalam kombinasi, biasanya dicadangkan untuk pasien-pasien yang tidak berespons baik terhadap steroid dan splenektomi 5. pengobatan lain yang dapat mencetuskan remisi adalah danazol ( androgen yang dapat menyebabkan virilisasi pada wanita ) dan imunoglobulin anti-D 6. transfusi trombosit. Konsentrat trombosit berguna bagi penderita perdarahan akut yang mengancam jiwa. Khasiatnya hanya akan bertahan selama beberapa jam ITP akut ITP akut sering terjadi pada anak. Sekitar 75 % pasien, episode tersebut terjadi setelah vaksinasi atau infeksi seperti cacar air atau mononukleosis infeksiosa Infeksi Purpura pascatransfusi Trombositopenia imun yang diinduksi obat Purpura Trombositopenia trombotik dan sindrom hemoilitik uremik Koagulasi intravaskuler diseminata Peningkatan peimbunan di limpa Sindrom tranfusi masif Defisiensi vitamin K Kriteria diagnosis 1. terdapat latar belakang defisiensi karena diet atau penggunaan antibiotik 2. masa protrombin lebih memanjang dibanding PTT 3. dengan penggantian vitamin K 4. kadar faktor II , VII , IX dan X plasma rendah 5. jumlah trombosit dan fibrinogen normal tanpa adanya produk pemecahan fibrin Gambaran umum Vitamin K berperan dalam koagulasi abg suatu kofaktor posttranslation gamma-carbboxylation dari zimogen II , VII , dan X. Zimogen termodifikasi dpat mengikat trombosit dalam suatu reaksi tergantung kalsium shg trombosit berperan lebih baik dlam reaksi komplek yg mengaktifkan faktor X dan II.Tanpa gamma-carboxylation,

-

-

-

reaksi pada permukaan trombosit ini akan terjadi lambat dan terjadi kegagalan hemostasis Vitamin K dapat didapatkan dari diet terutama dauun-daun sayuran dan secara endogen didapat sintesis bakteri intestinal. Etiologi Faktor yg berperan dalam timbulnya defisiensi vitamin meliputi diet yg buruk , malabsorpsi , dan antibiotik spektrum luas yg akan menekan flora kolon.Khas , kondisi ini tampak pd pasien post operasi yg tidak makan dan memerlukan antibiotik.Simpanan vitamin K dalam tubuh kecil , sehingga defisiensi dapat timbul dalam waktu 1 minggu inhibisi vitamin K oleh obat-obatan (seperti walfarin) yg bekerja sbg antagonis vitamin K.Walfarin dikaitkan dengan penurunan aktivitas fungsional faktor II , VII , IX , dan X serta protein C dan S , namun metode pemeriksaan imunologik memperlihatkan bahwa kadar faktor2 tsb normal.Protein yg nonfungsional tsb disebut sbg PIVKA (protein formed in vitamin K absence[protein yg terbentuk pada keadaan tidak ada vitamin K]).Perubahan faktor2 PIVKA menjadi bentuk aktif biologiknya adalah kejadian pascatranslasi yg melibatkan karboksilasi residu asam glutamat pada regio N terminal dan faktor2 ini menunjukkan homologi sekuens yg kuat.Asam glutamat terkarboksilasi gamma mengikat ion kalsium dan melalui ion tsb membentuk komplek fosfolipid.Dalam proses karboksilasi , vitamin K diubah menjadi vitamin K episodik yg dikembalikan ke bentuk tereduksi oleh reduktase.Walfarin mengganggu reduksi vitamin K episodik dan menyebabkan vitamin K fungsional Gambaran klinis a. Gejala dan tanda Tidak terdapat gambaran klinis yg spesifik.Perdarahan ini dapat terjadi diberbagai tempat b. Hasil laboratorium Pemanjangan masa protrombin (PT) lebih nyata dibandingkan dengan pemanjangan PTT.Pada defisiensi vitamin K ringan hanya masa protrombin yg memanjang.Kadar fibrinogen , masa trombin (TT) dan angka trombosit normal DD

Terapi

Koagulopati hepatik DIC

Pemberian vitamin K subkutan dosis tunggal 15 mg dapat mengoreksi dengan sempurna abnormalitas laboratorium yg terjadi dalam 12 24 jam Profilaksis : vitamin K 5 mg peroral tiap hari Perdarahan aktif atau sebelum biopsi hati : vitamin K 10 mg iv lambat.Biasanya terjadi sedikit koreksi PT dalam 6 jam.Dosis harus diulang pada 2 hari berikutnya.Setelah itu biasanya terjadi koreksi optimal Prognosis Sangat bagus , karena dapat teratasi sepurna dengan penggantian viamin K Sumber : diagnosis & Terapi kedokteran penyakit dalam buku 2 oleg Lawrence M.Tierney, Jr.,MD dan kapita selekta hematologi edisi 4 (A.V.Hoffbrand ,dkk) 1. Faktor faktor pembekuan plasma beserta fungsinya (jelaskan secara lengkap) : faktor koagulasi : Faktor koagulasi nama Bentuk aktif sumber I Fibrinogen Sub unit fibrin Hati II Protrombin Protease serin Hati III Faktor Reseptor atau jaringan kofaktor IV Kalsium V Faktor labil Kofaktor Hati VI Faktor V teraktivasi VII Prokovertin Protease serin Hati VIII Faktor anti Kofaktor Sel endotel hemofilik vaskuler IX Faktor Protease serin Hati christmast X Faktor stuart Protease serin Hati power XI PTA(plasma Protease serin Hati tromboplastin antecedent) XII Faktor transglutaminase hageman XIII Faktor yang kofaktor Trombosit menstabilkan

fibrin Untuk sintesis fator VII,IX,X dan protrombin didalam hati tergantung keberadaan vitamin K Penjelasan lebih lanjut baca hal.226

Faktor II VII IX X I V VIII XI XII

waktu paruh Dalam plasma 65 5 25 40 90 15 10 45 50

konsentrasi plasma 100 0,5 5 10 3000 10 0,1 5 30

komentar kelompok protombin: vit.K diperlukan untuk sintesis, memer lukan Ca2+ untuk akti Vasi stabil trombin berinter aksi dengan faktor2 ini meningkat pada inflamasi, kehamilan, kon trasepsi oral

KAPITA SELEKTA HEMATOLOGI 1. Komponen yang mempengaruhi hemostasis a. Sistem vaskular Luka endotel rusak kolagen terpapar adhesi trombosit trombosit teraktivasi perubahan bentuk trombosit reaksi pelepasan agregasi trombosit sumbat trombosit Luka sel endotel melepas (5 hidroksitriptamin, serotonin, epineprin) vasokontriksi aliran darah berkurang perdarahan berhenti. b. Trombosit(FAAL TROMBOSIT) Reaksi adhesi segera setelah terjadi luka pada pembuluh darah, sel-sel trombosit beradhesi pada jaringan kolagen subendotelial pada tempat luka tersebut. Agar faal adhesi dapat berlangsung baik diperlukan 2 hal, yaitu: adanya faktor von willebrand yang cukup dan adanya fosfolipid yang adekuat pada lapisan permukaan trombosit. Reaksi release kontak anatara sel trombosit dengan jaringan kolagen subendotelial atau trombin dapat merangsang terjadinya reaksi release ini. Pada reaksi ini ADP, serotonin, faktor IV trombosit dan tromboksan A2

dikeluarkan melalui open ended canalicular system. Tromboksan dan serotonin menyebabkan vasokontriksi lokal sedang ADP menyebabkan reaksi agregasi. Reaksi agregasi zat ADP dan juga tromboksan-A2 menyebabkan trombosit beragregasi pada tempat luka. Dengan demikian terbentuklah platelet plug dan perdarahan dapat berhenti. Aktivitas prokkoagulan salah satu aktivitas prokoagulan yang penting ialah produksi faktor III trombosit (PF-3), yaitu suatu fosfolipid yang dihasilkan oleh lapisan permukaan trombosit. PF-3 ini berperan penting pada proses hemostasis sekunder (koagulasi). Reaksi fusi ADP kadar tinggi, beberapa enzim dan trombostenin menyebabkan trombosit yang telah beragregasi mengadakan fusi secara ireversibel (Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II, FKUI) c. Faktor koagulasi darah Faktor I fibrinogen Faktor II protrombin Faktor III faktor jaringan Faktor IV kalsium Faktor V faktor labil, Ac-globulin Faktor VII faktor stabil, akselarator konversi protrombin serum Faktor VIII Faktor antihemofilik Faktor IX faktor Chirstmas, Faktor B Faktor X Faktor stuart, faktor stuart power Faktor XI Prekursor tromboplastin plasma Faktor XII Faktor Hageman Faktor XIII faktor stabilisasi fibrin Faktor Fletcher prekalikrein Faktor fitzgerald kininogen dengan berat molekul besar trombosit (Fisiologi Kedokteran, Guyton n Hall) d. Fibrinolisis dan akhirnya perbaikan jaringan Fibrinolisis adalah respon hemostatik yang normal terhadap kerusakan vaskular. Plasminogen diubah menjadi plasmin oleh aktivator2 baik dari dinding pembuluh darah atau dari jaringan. Jalur yang terpenting terjadi setelah pelepasan aktivator plasminogen jaringan dari sel endotel. Proses ini meningkatkan kemampuannya untuk menguabah plasminogen yang terikat pada trombus menjadi plasmin. Kerja tPA yang bergantung pada fibrin ini sangat membatasi pembentukan plasmin oleh tPA pada bekuan fibrin. Pelepasan tPA terjadi setelah stimulus. Protein C aktif merangsang fibrinolisis dengan menghancurkan inhibitor tPA dalam plasma. Trombin menghambat fibrinolisis dengan mengaktifkan inhibitor fibrinolisis yang diaktifkan trombin. Urokinase adalah suatu tPA yang awalnya disolasi dari urin manusia. Plasmin mampu memecah fibrinogen, fibrin, faktor V, VIII, serta banya protein lain. Pemecahan ikatan peptida pada fibrin dan fibrinogen menghasilkan berbagai

produk degradasi. Fragmen terkecil D dan E dapat dideteksi dalam jumlah besar dalam plasma pasien dengan KID. (Kapita Selekta Hematologi, A.V.Hoffbrand)

Mekanisme hemostasis:Spasme vaskuler Setelah pembuluh darah terpotong atau robek, dinding pembuluh berkontraksi,hal ini dengan segera mengurangi aliran darah dari pembuluh darah yang robek. kontraksi disebabkan oleh refleks saraf dan spasme miogenik local. refleks saraf diduga diawali oleh impuls yang berasal dari pembuluh yang mengalami trauma atau dari jaringan yang berdekatan. akan tetapi sbagian besar spasme akibat dari kontraksi miogenik local pembuluh darah. yang dimulai oleh kerusakan langsung pada dinding vaskuler yang diduga menyebabkan penghantaran pontesial aksi sepanjang beberapa sentimeter pada dinding embuluh dan mengakibatkan konstriksi pembuluh. makin banyak pembuluh yang mengalami trauma,makin besar derajat spasmenya. hal ini bearti bahwa pembuluh darah yang terpotong secara tajam biasanya lebih banyak mengeluarkan darah daripada pecahnya pembuluh karena pukulan. Pembentukan sumbat trombosit Trombosit memperbaiki lubang pada pembuluh vaskuler didasarkan ada beberapa fungsi penting trombosit itu sendiri.bila trombosit bersentuhan dengan permukaan vaskuler yang rusak,seperti serabut-serabut kolagen dalam dinding vaskuler,mereka dengan segera mengubah sifat-sifatnya secara drastic. mereka mulai membengkak,mereka mengambil bentuk tak teratur dengan sejumlah penonjolan yang keluar dari permukaanya,mereka menjadi lengket sehingga mereka melekat pada serabut-serabut kolagen dan mereka mensekresi ADP dalam jumlah besar dan enzim-enzim yang menyebabkan pembentukan tromboksan A dalam plasma. selanjutnya ADP dan tromboksan A bekerja Pada trombosit-trombosit yang berdekatan untuk mengaktifkan mereka.dan penambahan pelengketan ini menyebabkan mereka melekat pada trombosit yang semula mengaktifkanya. Pembekuan pada pembuluh darah yang robek Bekuan mulai timbul dalam 15-20 detik bila trauma dinding vaskuler berat dan dalam satu sampai dua menit bila traumanya ringan.zat aktivator yang berasal dari dinding vaskuler yang mengalami trauma serta dari trombosit dan protein-protein darah yang melekat pada kolagen dinding vaskuler yang mengalami trauma dan mengawali proses pembekuan. Dalam 3-6 menit setelah robeknya pembuluh darah ,seluruh pembuluh yang terpotong diisi dengan bekuan. setelah 30 menit-1 jam ,bekuan mengalami retraksi.hal ini menutup pembuluh darah lanjut. Organisasi fibrosa bekuan darah atau cairan bekuan darah Bila telah terbentuk bekuan darah,ia akan diikuti oleh dua keadaan.bekuan yang terinvasi oleh fibroblast yang selanjutnya akan

membentuk jaringan ikat diseluruh bekuan atau bekuan dapat melarut.yang umum terjadi pada bekuan tertentu,dan diteruskan ke organisasi sempurna bekuan menjadi jaringan fibrosa yang terjadi kira-kira dalam 7-10 hari.sebaliknya bila terjadi masa bekuan yang besar,seperti darah yang bekuan sendiri menjadi aktif dan kemudian berfungsi sebagai enzim untuk mencairkan bekuan sendiri sendiri.

-guyton-