LAPORAN TUTORIALSKENARIO A BLOK 9

TUTOR : dr. Triwani, M.KesDISUSUN OLEH : KELOMPOK A3

AHMAD REIMAN(04011381419179)DARMAWAN(04011381419190)DAVIN CATURPUTRA SETIAMANAH(04011381419212)DIMAS ULTA ZIKRI(04011381419191)EGI NABILA(04011381419195)IMAM ADLI MUHAMMAD(04011381419143)MARINI RACHMA GHAISANI(04011381419184)M. RIFQI ULWAN HAMIDIN(04011381419183)PUTRI MARISSA K. IRIANTI DUNDA(04011381419202)RIA ANINDITA NOVARANI(04011381419155)ROBERTUS ERIK KANTONA(04011381419154)SARAH QONITAH(04011381419145)WIDYA AUDISTI(04011381419182)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA2015

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT karena atas berkat dan rahmat-Nya lah kami dapat menyelesaikan laporan tutorial, dengan skenario A blok 9, ini dengan baik dan tepat waktu. Laporan tutorial skenario A Blok 9 ini disusun dalam rangka memenuhi tuntutan tugas Blok 9 yang merupakan bagian dari sistem pembelajaran Kurikulum Berbasis Kompetensi (KBK) di Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.Kami mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah terlibat dalam penyelesaian dan penyusunan laporan tutorial ini. Laporan ini membahas tentang hasil belajar dan diskusi kami dalam tutorial yang dengan menggunakan skenario A pada Blok 9.Kami menyadari bahwa laporan ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, semua kritik dan saran yang membangun dari berbagai pihak sangat kami harapkan untuk menyempurnakan laporan ini. Semoga laporan ini dapat bermanfaat bagi proses pembelajaran berikutnya dan bagi semua pihak yang membutuhkan.

Palembang, 22 Mei 2015

Tim Penyusun

DAFTAR ISIKata Pengantar........................................................................................2Daftar Isi........................................................................................3HASIL TUTORIAL DAN BELAJAR MANDIRII. Skenario A Blok IX........................................................................................4II. Klarifikasi Istilah........................................................................................4III. Identifikasi Masalah........................................................................................4IV. Analisis Masalah........................................................................................5V. Learning Issues........................................................................................14VI. Sintesis........................................................................................16 Infark Miokard Akut .......................................................................................16 Mutasi Genetik ........................................................................................22 Farmakogenomik ........................................................................................ 31 Clopidogrel........................................................................................39 Drug Monitoring ................................................................................ 41VII. Kerangka Konsep........................................................................................47VIII. Kesimpulan.......................................................................................48Daftar Pustaka........................................................................................49

I. SKENARIO A BLOK IXNy. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri. Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infark Miokard Akut. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut. Rekam medic Ny. Hafsah memperlihatkan hasil drug monitoring kadar clopidogrel yang rendah. Dokter menyatakan Ny. Hafsah mungkin mengalami mutasi genetic yang berkaitan dengan obat yang dikonsumsinya sehingga tetap terjadi Infark Miokard Akut walaupun telah dilakukan farmakoterapi sebelumnya.II. KLARIFIKASI ISTILAH1. Infark Miokard Akut : Sebuah kondisi kematian pada miokard atau otot jantung akibat dari aliran darah ke bagian otot jantung terhambat yang disebabkan adanya penyempitan atau penyumbatan pembuluh darah koroner2. Allo-anamnesis : Cara pemeriksaan yang dilakukan dengan wawancara pada sumber lain selain pasien, misalnya keluarga pasien3. Clopidogrel: Inhibitor agregasi trombosit yang digunakan sebagai anti trombotik untuk mencegah infark miocardia, stroke, dan kematian akibat penyakit vaskular pada pasien -pasien atherosklerosis4. Drug monitoring (Drug Therapy Monitor) : Pengawasan terhadap kadar atau tingkatan obat di dalam darah5. Mutasi genetic : Perubahan informasi dan sifat di dalam genetic sebuah organism karena adanya pengaruh dari luar atau lingkungan6. Farmakoterapi : Sub-ilmu farmakologi yang mempelajari penyakit penggunaan obat-obatan dan juga mempelajari khasiat obat pada berbagai penyakit, bahaya yang dikandungnya, kontra indikasi obat dan pemberian obat yang tepat.

III. IDENTIFIKASI MASALAHNo.KalimatO-PPrioritas

1.Ny. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri.OVVV

2.Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infark Miokard Akut. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut.OVV

3.Rekam medic Ny. Hafsah memperlihatkan hasil drug monitoring kadar clopidogrel yang rendah.OV

4.Dokter menyatakan Ny. Hafsah mungkin mengalami mutasi genetic yang berkaitan dengan obat yang dikonsumsinya sehingga tetap terjadi Infark Miokard Akut walaupun telah dilakukan farmakoterapi sebelumnya.OV

IV. ANALISIS MASALAH1. Ny. Hafsah berumur 62 tahun datang dengan keluhan nyeri hebat pada dada kiri.a) Organ apa saja yang terdapat pada bagian dada kiri (letak anatomis jantung) ?Letak jantung di dalam rongga dada sebelah depan (kavum mediastinum anterior), sebelah kiri bawah dari pertengahan rongga dada , diatas diafragma, dan pangkalnya terdapat di belakang kiri antara kosta V dan VI dua jari di bawah papilla mamae.b) Organ apa yang terserang pada kasus ini ?Pada kasus Ny. Hafsah, organ yang bermasalah adalah jantung.c) Penyebab nyeri hebat pada bagian dada kiri ?Karena Ny. Hafsah mengalami Infark Miocard Akut, yaitu penyumbatan aliran darah ke jantung sehingga sel otot jantung mati. Sumbatan tersebut bisa terjadi karena ruptur plak yang menginduksi terjadinya agregasi trombosit, pembentukan trombus, dan spasme koroner juga di dukung oleh faktor umur yang menyebabkan elastisitas dari pembuluh darah Ny. Hafsah menurun. Angina pektoris merupakan salah satu gejala klinis CVD yang ditandai dengan timbulnya nyeri pada dada yang dapat berlangsung hanya sesaat atau terus-menerus. d) Apakah ada hubungan antara usia dengan keluhan nyeri hebat di dada kiri ?Faktor umur bisa membuat elastisitas dari pembuluh darah menurun sehingga aliran darah menjadi tidak lancar, dan juga dengan adanya penyumbatan pada pembuluh darah ,ini menyebabkan matinya sel oto jantung yang mengakibatkan infark miocard akut.

2. Dokter mendiagnosis Ny. Hafsah mengalami Infark Miokard Akut. Pada allo-anamnesis dengan anaknya, diketahui Ny. Hafsah rutin mengkonsumsi clopidogrel sejak 3 tahun yang lalu untuk mencegah serangan infark miokard akut.a) Bagaimana patofisiologi Infark Miokard Akut ? Infark Miokard Akut tanpa Elevasi STNon ST Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI) dapat disebabkan oleh penurunan suplai oksigen dan atau peningkatan kebutuhan oksigen miokard yang diperberat oleh obstruksi koroner. NSTEMI terjadi karena trombosis akut atau proses vasokonstriksi koroner. Trombosis akut pada arteri koroner diawali dengan adanya ruptur plak yang tak stabil. Plak yang tidak stabil ini biasanya mempunyai inti lipid yang besar, densitas otot polos yang rendah, fibrous cap yang tipis dan konsentrasi faktor jaringan yang tinggi. Inti lemak yang cenderung ruptur mempunyai konsentrasi ester kolesterol dengan proporsi asam lemak tak jenuh yang tinggi. Pada lokasi ruptur plak dapat dijumpai sel mikrofag dan limfosit T yang menunjukkan adanya proses inflamasi. Sel-sel ini akan mengeluarkan sitokin proinflamasi seperti TNF , dan IL-6. Selanjutnya IL-6 akan merangsang pengeluaran hsCRP di hati IMA dengan Elevasi ST (STEMI) IMA dengan Elevasi ST (STEMI) umumnya terjadi jika aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi trombus pada plak aterosklerotik yang sudah ada sebelumnya. Pada lokasi ruptur plak, berbagai agonis (kolagen, ADP, epinefrin, serotonin) memicu aktivitas trombosit, yang selanjutnya akan memproduksi dan melepaskan tromboksan A2 (vasokontriktor lokal yang poten). Selain itu aktivasi trombosit memicu perubahan konformasi reseptor glikoprotein IIb/IIIa. Setelah mengalami konversi fungsinya, reseptor mempunyai afinitas tinggi terhadap sekuen asam amino pada protein adhesi yang larut (integrin) seperti faktor von willebrand (vWF) dan fibrinogen, dimana keduanya adalah molekul multivalen yang dapat mengikat 2 platelet yang berbeda secara simultan, menghasilkan ikatan silang platelet dan agregasi. Arteri koroner yang terlibat kemudian akan mengalami oklusi oleh trombus yang terdiri dari agregat trombosit dan fibrin.b) Bagaimana cara kerja clopidogrel ? Metabolit aktif clopidogrel mencegah pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor platelet nya, merusak aktivasi ADP-dimediasi dari glikoprotein cacat dalam mobilisasi dari situs penyimpanan butiran platelet pada membran luar. dia obat khusus dan ireversibel menghambat P2Y12 subtipe cross-linking oleh fibrin protein. Tidak ada campur tangan langsung terjadi dengan reseptor GPIIb / IIIa. Sebagai glikoprotein GPIIb / IIIa kompleks reseptor utama untuk fibrinogen, dan menghambat agregasi platelet. Dengan menghalangi amplifikasi aktivasi platelet oleh dirilis ADP, agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain. Prodrug; platelet-agregasi aktivitas penghambatan tergantung pada transformasi hati ke metabolit aktif, Metabolisme dipengaruhi oleh CYP2C19 polymorphism. Pasien dengan satu atau lebih varian alel CYP2C19 (misalnya, CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) dijelaskan metabolisme miskin atau menengah; konsentrasi yang lebih rendah dari metabolit aktif, efek antiplatelet berkurang, dan insiden yang lebih tinggi kejadian kardiovaskular utama yang merugikan diamati pada pasien tersebut menerima clopidogrel. Sekitar 2-14% dari penduduk diperkirakan metabolisme miskin CYP2C19; Namun, ada banyak variasi di antara populations ras yang berbeda / etnis. Metabolit aktif mengikat secara selektif dan secara nonkompetitif ke permukaan trombosit rendah afinitas platelet P2Y12 ADP-reseptor mengikat site. Menghambat ADP mengikat reseptor dan aktivasi reseptor berikutnya dari glikoprotein trombosit (GP IIb / IIIa) kompleks yang diperlukan untuk mengikat fibrinogen-platelet, reseptor ADP ireversibel diubah, sehingga trombosit terkena clopidogrel tetap terpengaruh untuk sisa jangka hidup mereka (sekitar 7-10 hari) . Juga menghambat pelepasan ADP-dimediasi platelet granul padat (misalnya, ADP, kalsium, serotonin) dan alpha granul (misalnya, fibrinogen, thrombospondin) isi yang meningkatkan aggregatsi platelet,c) Apa komposisi clopidogrel ?Clopidogrel bisulphate 97,9 mg setara dengan Clopidogrel basa 75 mgd) Bagaimana efek samping mengonsumsi clopidogrel dalam jangka panjang ? Mimisan BAK merah Batuk darah Mudah lebam Perdarahan saluran cerna Gatale) Bagaimana hubungan mutasi genetic dengan absorbsi clopidogrel ? (Sarah) Darah terdiri atas sel darah dan cairan yang disebut dengan plasma darah. Polisitemia adalah peningkatan konsentrasi sel darah merah melebihi normal. Hal ini dapat disebabkan peningkatan dari jumlah sel darah merah sendiri atau pengurangan dari jumlah plasma.Penyebab dari polisitemia terbagi atas primer dan sekunder. Primer dalam hal ini adalah kondisi dimana sumsum tulang memproduksi terlalu banyak sel darah merah dan disebut dengan polisitemia vera akibat dari mutasi genetik. Kondisi ini jarang terjadi dan predileksi usia adalah usia separuh baya dan orang tua. Polisitemia sekunder adalah kondisi dimana sumsum tulang memproduksi sel darah merah berlebih sebagai respon dari kurangnya kadar oksigen di dalam tubuh. Kekurangan oksigen dapat disebabkan oleh penyakit paru kronik seperti Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK), penyakit ginjal, sindroma cushing, hemangioblastoma, dan seseorang yang berada di ketinggian. Satu lagi bentuk polisitemia yaitu polisitemia relatif yang terjadi akibat beberapa hal, diantaranya adalah akibat minum alkohol terlalu banyak, obesitas, hipertensi, stress, dan dehidrasi (kekurangan cairan). Umumnya kondisi polisitemia ini hanya sementara dan dapat kembali normal asalkan penyebabnya diatasi. Terapi yang dilakukan tergantung dari penyebab dasar dari polisitemia tersebut. Polisitemia sendiri diterapi dengan cara mengurangi atau mengeluarkan darah dari dalam tubuh sampai dengan jumlah hematokrit berada di dalam batas normal. Apabila penyebab polisitemia tidak diketahui, maka yang diperlukan adalah monitor teratur. Oleh karena itu kami sarankan anda memeriksakan diri terlebih dahulu ke dokter spesialis penyakit dalam untuk mengetahui penyebab dari polisitemia pada diri anda untuk mengetahui derajat keparahannya dan pilihan terapinya.f) Bagaimana dosis clopidogrel yang tepat pada Ny. Hafsah ?75 mg / harig) Apa saja faktor-faktor yang bisa menyebabkan Infark Miokard Akut ?Faktor-faktor yang menyebabkan Acute Myocardial Infarction adalah suplai darah oksigen ke miokard berkurang ,curah jantung yang meningkat, dan kebutuhan oksigen miokard meningkat. Penyebab yang paling sering adalah terjadinya sumbatan koroner sehingga terjadi gangguan aliran darah. Sumbatan tersebut terjadi karena ruptur plak yang menginduksi terjadinya agregasi trombosit, pembentukan trombus, dan spasme koroner.

3. Rekam medic Ny. Hafsah memperlihatkan hasil drug monitoring kadar clopidogrel yang rendah.a) Bagaimana cara melakukan drug monitoring ?Dalam melakukan fungsinya, monitoring terapi obat dapat dilakukan secara konvensional dan mengukur konsentrasi obat. Pengukuran konsentrasi obat dianggap lebih obyektif karena dalam melakukan monitoring, menggunakan data kadar obat yang sebenarnya sehingga tidak ada faktor yang mempengaruhi dari luar. Sedangkan secara konvensional, kita mengukur apa yang bisa kita ukur seperti efek obat yang diberikan dan fungsi lainnya. Dalam melakukan TDM ini kita dalam melihat hubungan antara farmakokinetik dengan farmakologi, dimana dari grafik di bawah ini disaat obat/kadar obat berada di atas garis MEC (konsentrasi minimum obat untuk memberikan efek terapi) atau berada pada rentang MEC dan MTC (konsentrasi/kadar toksik minimum obat).

4. Dokter menyatakan Ny. Hafsah mungkin mengalami mutasi genetic yang berkaitan dengan obat yang dikonsumsinya sehingga tetap terjadi Infark Miokard Akut walaupun telah dilakukan farmakoterapi sebelumnya.a) Apa penyebab mutasi genetic pada keluhan Ny. Hafsah ?Penyebab mutasi dalam lingkungan dapat bersifat fisik, kimia, dan biologis. Mutagen FisikPenyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat fisik adalah radiasi dan suhu. Radiasi sebagai penyebab mutasi dibedakan menjadi radiasi pengion dan radiasi bukan pengion. Radiasi pengion adalah radiasi berenergi tinggi sedangkan radiasi bukan pengion adalah radiasi berenergi rendah. Contoh radiasi pengion adalah radiasi sinar X, sinar gamma, radiasi sinar kosmik. Contoh radiasi bukan pengion adalah radiasi sinar UV. Radiasi pengion mampu menembus jaringan atau tubuh makhluk hidup karena berenergi tinggi.Sementara radiasi bukan pengion hanya dapat menembus lapisan sel-sel permukaan karena berenergi rendah. Radiasi sinar tersebut akan menyebabkan perpindahan elektron-elektron ke tingkat energi yang lebih tinggi. Atom-atom yang memiliki elektron-elektron sedemikian dinyatakan tereksitasi atau tergiatkan. Molekul-molekul yang mengandung atom yang berada dalam keadaan tereksitasi maupun terionisasi secara kimiawi lebih reaktif daripada molekul yang memiliki atom-atom yang berada dalam kondisi stabil. Raktivitas yang meningkat tersebut mengundang terjadinya sejumlah reaksi kimia, terutama mutasi. Radiasi pengion dapat menyebabkan terjadinya mutasi gen dan pemutusan kromosom yang berakibat delesi, duplikasi, insersi, translokasi serta fragmentasi kromosom umumnya. Mutagen KimiawiPenyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat kimiawi disebut jugamutagen kimiawi. Mutagen-mutagen kimiawi tersebut dapat dipilah menjadi 3 kelompok, yaitu analog basa, agen pengubah basa dan agen penyela. Senyawa yang merupakan contoh analog basa adalah 5-Bromourasil (5 BU). 5-BU adalah analog timin. Dalam hubungan ini posisi karbon ke-5 ditempati oleh gugus brom padahal posisi itu sebelumnya ditempati oleh gugus metil. Keberadaan gugus brom mengubah distribusi muatan serta meningkatkan peluang terjadinya tautomerik. Senyawa yang tergolong agen pengubah basa adalah mutagen yang secara langsung mengubah struktur maupun sifat kimia dari basa, yang termasuk kelompok ini adalah agen deaminasi, agen hidroksilasi serta agen alkilasi. Perlakuan dengan asam nitrit, misalnya, terhadap sitosin akan menghasilkan urasil yang berpasangan dengan adenin sehingga terjadi mutasi dari pasangan basa S-G menjadi T-A. Agen hidroksilasi adalah mutagen hydroxammin yang bereaksi khusus dengan sitosin dan menguabhnya sehingga sitosisn hanya dapat berpasangan dengan adenin. Sebagai akibatnya terjadi mutasi dari SG menjadi TA.agen alkilasi mengintroduksi gugus alkil ke dalam basa pada sejumlah posisi sehingga menyebabkan perubahan basa yang akibatnya akan terbentuk pasangan basa yang tidak lazim. Senyawa yang tergolong agen interkalasi akan melakukan insersi antara basa-basa yang berdekatan pada sati atau kedua unting DNA. Contoh agen interkalasi adalah proflavin, aeridine, ethidium bromide, dioxin dan ICR-70Jadi , jika dilihat pada kasus Ny.Hafsah yang mengalami mutasi genetik dikarenakan pengonsumsi clopidogrel dalam jangka panjang dapat dikategorikan dalam mutasi yang disebabkan mutagen kimiawib) Apa saja faktor yang mempengaruhi mutasi genetic ?- Bahan kimiawi - Radiasi Sinar X- Radiasi sinar Gamma- Radiasi Sinar Kosmik c) Bagaimana pemilihan obat yang tepat pada farmakoterapi ?Pemilihan obat pada umumnya harus memenuhi beberapa asas seperi tepat obat, tepat pasien, tepat indikasi, tepat waktu dan pastinya tepat dosis agar menciptakan suatu kondisi pengobatan yang rasional. Salah satu asas tersebut adalah tepat pasien yaitu pengobatan harus memperhatikan kondisi pasien sebagai sasaran pengobatan. Karakeristik pasien yang perlu diperhatikan adalah umur, ras, berat badan, jenis kelamin, penyakit dan obat penyerta, faktor sosial dan gen.Terdapat beberapa metode yang sangat baik untuk diterapkan mengenai keamanan menggunakan obat, yaitu: Jangan segan untuk bertanya sebelum Anda meninggalkan ruangan dokter atau apotek. Pastikan Anda paham aturan pakai obat sebelum meninggalkan apotek. Jangan segan untuk bertanya kepada apoteker mengenai aturan pakai obat tersebut. Pahami potensi efek samping yang mungkin terjadi bila menggunakan obat tersebut. Hal ini akan membuat Anda menjadi waspada akan efek samping obat. Tidak semua obat aman digunakan oleh bayi dan anak-anak. Bila Anda akan memberikan obat untuk anak Anda, pastikan bahwa obatnya aman dan dosisnya sesuai. Bila Anda sedang hamil, pastikan bahwa obat yang Anda gunakan tidak merugikan Anda dan janin. Bila Anda menggunakan banyak obat sekaligus, misalnya lebih dari 3 macam jenis obat sekali minum, maka Anda rentan terhadap bahaya interaksi obat. Untuk meminimalkan bahaya interaksi obat, Anda sebaiknya memeriksa interaksinya dengan bertanya kepada apoteker. Jangan menggunakan obat keras tanpa resep dokter. Perhatikan tanggal kadaluarsa obat, jangan menyatukan obat yang sudah kadaluarsa dengan obat baru. Obat yang sudah kadaluarsa harus segera dibuang. Perhatikan jadwal minum obat. Jangan mengubah dosis sebelum berkonsultasi dengan dokter atau apoteker Anda.d) Bagaimana hubungan farmakoterapi terhadap keluhan Ny. Hafsah ?Berdasarkan keluhan yang dialami oleh Ny. Hafsah dapat diduga bahwa terdapat terdapat ketidaktepatan pemberian obat clopidogrel terhadap keluhan dan infark miokard akut yang dideritanya.e) Bagaimana peran gen dalam metabolisme obat-obatan dalam tubuh ?Pengobatan pada umumnya harus memenuhi beberapa asas seperi tepat obat, tepat pasien, tepat indikasi, tepat waktu dan pastinya tepat dosis agar menciptakan suatu kondisi pengobatan yang rasional. Salah satu asas tersebut adalah tepat pasien yaitu pengobatan harus memperhatikan kondisi pasien sebagai sasaran pengobatan. Karakeristik pasien yang perlu diperhatikan adalah umur, ras, berat badan, jenis kelamin, penyakit dan obat penyerta, faktor sosial dan gen. Kata yang terakhir itu ternayata menjadi faktor yang sangat pening bagi pengobatan. Pengertian gen itu sendiri adalah unit terkecil yang mengkode informasi tentang pewarisan sifat. Keseluruhan atau banyak gen disebut dengan Genom. Genom dapat menurunkan atau meningkatkan protein tertentu yang dibutuhkan tubuh. Protein-protein tersebut yang dalam tingkat seluler bekerja secara terorganisasi dan terintegrasi satu dengan yang lainnya hanya tersedia (disintesis) jika dibutuhkan oleh tubuh dan akan segera dihilangkan jika tidak dibutuhkan. Adanya pergeseran atau perubahan baik senyawa dan jumlah protein yang abnormal akan menghasilkan kelainan atau penyakit. Perbedaan pola penyediaan protein atau yang biasa disebut ekspresi gen, bervariasi antar individu, dan hal inilah yang mengakibatkan perbedaan antar individu.f) Apa saja faktor gen yang dapat mengakibatkan agregasi trombosit ? Agregasi trombosit atau agregasi platelet menunjukan tingkat kemampuan darah Anda untuk menggumpal. Biasanya hasil pemeriksaan laboratorium mengatakan agregasi meningkat, normal atau menurun. Jika agregasi trombosit Anda hyper, berarti darah Anda akan cepat menggumpal, jika misalnya terjadi luka. Artinya Anda beresiko untuk mendapat serangan jantung, stroke atau penyumbatan saluran darah di tungkai. Hal tsb terjadi karena jika terjadi kerusakan dibagian dalam saluran darah Anda, platelet atau trombosit tsb akan mendapat perintah untuk menutupinya dan membentuk gumpalan (trombus) yang dapat menyebabkan saluran tsb tertutup sama sekali (tersumbat) oleh kumpulan platelet atau trombosit tsb. Kemungkinan penyebabnya bisa faktor keturunan, tetapi lebih banyak kombinasi faktor lingkungan luar tubuh Anda, termasuk gaya hidup, misalnya makan, stres dll. Agregasi trombosit dapat ditimbulkan oleh beberapa bahan seperti kolagen, enzim proteolitik (misalnya trombin), dan amin biologik (misalnya epinefrin dan serotonin). Agregasi trombosit yang disebabkan oleh ADP, disertai oleh reaksi platelet-release (degranulasi) yang mengelurkan isi granula sitoplasmik tombosit pada permukaan trombosit. Reaksi agregasi: Zat ADP dan juga tromboksan-A2 meyebakan trombosit beragregasi pada tempat luka. Dengan demikian terbentuklah platelet pulg dan perdarahan dapat berhenti. Pengobatannya bisa dengan minum obat atau disuntik (biasanya jika dirawat di rumah sakit). Ada bermacam jenis obat, namanya obat anti platelet, misalnya asam asetil salisilat (Aspirin), clopidogrel (Plavix), cilostazol (Pletaal), atau ticlopidine. g) Bagaimana metabolisme clopidogrel ? Obat yang telah diserap usus ke dalam sirkulasi lalu diangkut melalui sistem pembuluh porta (vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung usus ke hati. Dalam hati, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan hasil perubahannya (metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif, dimana proses ini disebut proses diaktivasi atau bio-inaktivasi (pada obat dinamakan first pass effect). Tapi adapula obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bio-aktivasi), oleh karenanya reaksi-reaksi metabolisme dalam hati dan beberapa organ lain lebih tepat disebut biotransformasi. Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu induksi enzim yang dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi. Selain itu inhibisi enzim yang merupakan kebalikan dari induksi enzim, biotranformasi obat diperlambat, menyebabkan bioavailabilitasnya meningkat, menimbulkan efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Kompetisi (interaksi obat) juga berpengaruh terhadap metabolisme dimana terjadi oleh obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim yang sama (contoh alkohol dan barbiturat). Perbedaan individu juga berpengaruh terhadap metabolisme karena adanya genetic polymorphism, dimana seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama. Bila obat diberikan per oral, maka availabilitas sistemiknya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hepar. Obat yang digunakan secara oral akan melalui lever (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan jaringan lainnya). Di dalam liver terdapat enzim khusus yaitu sitokrom P-450 yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui urin, feses, keringat dan lain-lain. Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam plasma dimana obat yang mengalami first pass metabolism akan kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang di hasilkan juga berkurang. Tipe metabolisme dibedakan menjadi dua bagian yaitu Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I) dan Synthetic Reaction (Reaksi Fase II). Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, hidrolisa, alkali, dan dealkilasi. Metabolitnya bisa lebih aktif dari senyawa asalnya. Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut. Reaksi fase II berupa konjugasi yaitu penggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain. Metabolitnya umumnya lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan. Metabolit umumnya merupakan suatu bentuk yang lebih larut dalam air dibandingkan molekul awal. Perubahan sifat fisiko kimia ini paling sering dikaitkan dengan penyebaran kuantitatif metabolit yang dapat sangat berbeda dari zat aktifnya dengan segala akibatnya. Jika metabolit ini merupakan mediator farmakologik, maka akan terjadi perubahan, baik berupa peningkatan maupun penurunan efeknya. Beberapa gen yang bertanggung jawab terhadap metabolisme obat adalah gen P450, yang menyandi ekspresi dari enzim-enzim metabolism obat yaitu CYP2C19, CYPIA1, CYP206, CYP2C9, CYP2E1. Variasi struktur dan fungsi dari enzim-enzim tersebut dapat menyebabkan meningkatnya efek samping dari berbagai jenis obat termasuk antidepresan, amfetamin, dan beberapa obat golongan beta-adreno receptor. Variasi allele pada enzim metabolisme obat lainnya yaitu thiopurine methyl transferase (TPMT), dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan. Polimorfisme pada enzim sering kali juga dapat meningkatkan efek toksik dari obat dibandingkan dengan individu normal. Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450. Tujuan metabolisme : untuk mengubah senyawa asing (xenobiotik) menjadi turunan larut air yang segera dapat dieliminasi melalui rute renal. Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2, tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru. Metabolisme xenobiotik secara umum terjadi dalam 2 langkah : fase I dan fase II.Fase I: reaksi fungsionalisasi gugus polar baru dimasukkan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis. Fase II: menggabungkan solubilizing moieties (asam glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase I. Metabolisme fase I bisa terjadi sebelum atau setelah fase II. Metabolit fase I bisa diekskresikan tanpa mengalami fase II.V. LEARNING ISSUESNo.SubjekWIKWIDKWIHTPHIWL

1.Infark Miokard Akut-Mekanisme, PenyebabKaitan pada kasusInternet, buku (Dorland, KBBI, Ebook,dll)

2.Mutasi GenetikJenis-JenisPenyebabKaitan pada kasusInternet, buku (Dorland, KBBI, Ebook,dll)

3.Farmakogenomik-MetodeKaitan pada kasusInternet, buku (Dorland, KBBI, Ebook,dll)

4.Clopidogrel-Cara kerjaKaitan pada kasusInternet, buku (Dorland, KBBI, Ebook,dll)

5Drug Monitoring

-MetodeKaitan pada kasusInternet, buku (Dorland, KBBI, Ebook,dll)

VI. SINTESIS1. INFARK MIOKARD AKUT

Infark miokard diawali proses berkurangnya pasokan oksigen iskemia jantung yang disebabkan oleh berbagai hal antara lain: Aterosklerosis, trombosis arteri, Spasme, Emboli koroner, anoah mali kongenital yang merupakan gangguan pada pembuluh darah koroner. Infark miokardium mengacu pada proses rusaknya jaringan jantung akibat suplai darah yang tidak kuat sehingga aliran darah koroner berkurang (Brunner & Sudart, 2002).Infark Miokard Akut adalah penyakit jantung yang disebabkan oleh sumbatan arteri koroner (Huddak & Gallo, 1997). Sumbatan akut terjadi oleh karena adanya aterosklerotik pada dinding arteri koroner, sehingga menyumbat aliran darah ke jaringan otot jantung. Aterosklerotik adalah penyakit pada arteri-arteri besar dan sedang dimana lesi lemak yang disebut Plak Ateromatosa timbul pada permukaan dalam dinding arteri, sehingga mempersempit bahkan menyumbat suplai aliran darah ke arteri bagian distal (Hudak & Gallo, 1997).1. Klasifikasi Infark Miokarda.Infark Miokard SubendokardialInfark Miokard Subendokardial terjadi akibat aliran darah subendokardial yang relatif menurun dalam waktu yang lama sebagai akibat perubahan derajat penyempitan arteri koroner atau dicetuskan oleh kondisi-kondisi seperti hipotensi, perdarahan dan hipoksia (Rendy & Margareth, 2012).b.Infark Miokard TransmuralPada lebih dari 90% pasien infark miokard transmural berkaitan dengan trombosis koroner. Trombosis sering terjadi di daerah yang mengalami penyempitan arteriosklerosik. Penyebab lain lebih jarang di temukan (Rendy & Margareth, 2012).

2. Etiologi Infark MiokardAMI terjadi jika suplai oksigen yang tidak sesuai dengan kebutuhan tidak tertangani dengan baik sehingga menyebabkab kematian sel-sel jantung tersebut. Beberapa hal yang menimbulkan gangguan oksigenasi tersebut diantaranya:1. Berkurangnya suplai oksigen ke miokard. Menurunya suplai oksigen disebabkan oleh tiga factor, antara lain: a. Faktor pembuluh darah Hal ini berkaitan dengan kemampuan pembuluh darah sebagai jalan darah mencapai sel-sel jantung. Beberapa hal yang bisa mengganggu kemampuan pembuluh darah diantaranya: atherosclerosis, spasme, dan arteritis.Spasme pembuluh darah bisa juga terjadi pada orang yang tidak memiliki riwayat penyakit jantung sebelumnya, dan biasanya dihubungkan dengan beberapa hal antara lain: (a) mengkonsumsi obat-obatan tertentu; (b) stress emosional atau nyeri; (c) terpapar suhu dingin yang ekstrim, (d) merokok.b. Faktor SirkulasiSirkulasi berkaitan dengan kelancaran peredaran darah dari jantung keseluruh tubuh sampai kembali lagi ke jantung. Sehingga hal ini tidak akan lepas dari factor pemompaan dan volume darah yang dipompakan. Kondisi yang menyebabkan gangguan pada sirkulasi diantaranya kondisi hipotensi. Stenosis maupun isufisiensi yang terjadi pada katup-katup jantung (aorta, mitrlalis, maupun trikuspidalis) menyebabkan menurunnya cardac out put (COP). Penurunan COP yang diikuti oleh penurunan sirkulasi menyebabkan bebarapa bagian tubuh tidak tersuplai darah dengan adekuat, termasuk dalam hal ini otot jantung.c. Faktor darahDarah merupakan pengangkut oksigen menuju seluruh bagian tubuh. Jika daya angkut darah berkurang, maka sebagus apapun jalan (pembuluh darah) dan pemompaan jantung maka hal tersebut tidak cukup membantu. Hal-hal yang menyebabkan terganggunya daya angkut darah antara lain: anemia, hipoksemia, dan polisitemia.2. Meningkatnya kebutuhan oksigen tubuhPada orang normal meningkatnya kebutuhan oksigen mampu dikompensasi diantaranya dengan meningkatkan denyut jantung untuk meningkatkan COP. Akan tetapi jika orang tersebut telah mengidap penyakit jantung, mekanisme kompensasi justru pada akhirnya makin memperberat kondisinya karena kebutuhan oksigen semakin meningkat, sedangkan suplai oksigen tidak bertambah. Oleh karena itu segala aktivitas yang menyebabkan meningkatnya kebutuhan oksigen akan memicu terjadinya infark. Misalnya: aktivtas berlebih, emosi, makan terlalu banyak dan lain-lain. Hipertropi miokard bisa memicu terjadinya infark karea semakin banyak sel yang harus disuplai oksigen, sedangkan asupan oksien menurun akibat dari pemompaan yang tidak efektive. 3. Patofisiologi Infark Miokard Infark Miokard mengganggu fungsi ventrikuler dan presdiposisi terhadap perubahan hemodinamik yang meliputi: kemunduran kontraksi, penurunan stroke volume, gerakan dinding abnormal, penurunan fraksi ejeksi peningkatan ventrikuler kiri pada akhir sistole dan volume akhir diastole, dan peningkatan tekanan akhir diastolik ventrikuler. Mekanisme kompensasi output cardial dan perfusi yang mungkin meliputi stimulasi refleks simpatetik untuk meningkatkan kecepatan jantung, vasokontriksi, hipertrofi ventrikuler, serta retensi air tuntutan dengan dan menurunkan tuntutan terhadap oksigen. Proses penyembuhan infark miokard memerlukan waktu beberapa minggu. Dalam waktu 24 jam terjadi edema seluler dan infiltrasi leukosit. Enzim-enzim jantung dibebaskan menuju sel. Degradasi jaringan dan nekrosis terjadi pada hari kedua atau ketiga. Pembentukan jaringan parut dimulai pada minggu ketiga sebagai jaringan konektif fibrous yang menggantikan jaringan nekrotik, jaringan parut menetap terbentuk dalam 6 minggu sampai 3 bulan(Rendy & Margareth, 2012).4. Manifestasi KlinisTidak semua serangan mulai secara tiba-tiba disertai nyeri yang sangat parah seperti yang sering kita lihat pada tayangan TV atau sinema. Tanda dan gejala dari serangan jantung tiap orang tidak sama. Banyak serangan jantung berjalan lambat sebagai nyeri ringan atau perasaan tidak nyaman. Bahkan beberapa orang tanpa gejala sedikitpun (dinamakan silent heart attack)Akan tetapi pada umumnya serangan AMI ini ditandai oleh beberapa hal berikut:a.Nyeri Dada Mayoritas pasien AMI (90%) datang dengan keluhan nyeri dada. Perbedaan dengan nyeri pada angina adalah nyer pada AMI lebih panjang yaitu minimal 30 menit, sedangkan pada angina kurang dari itu. Disamping itu pada angina biasanya nyeri akan hilang dengan istirahat akan tetapi pada infark tidak. Nyeri dan rasa tertekan pada dada itu bisa disertai dengan keluarnya keringat dingin atau perasaan takut. Meskipun AMI memiliki cirri nyeri yang khas yaitu menjalar ke lengan kiri, bahu, leher sampai ke epigastrium, akan tetapi pada orang tertentu nyeri yang terasa hanya sedikit. Hal tersebut biasanya terjadi pada manula, atau penderita DM berkaitan dengan neuropathy. b.Sesak NafasSesak nafas bisa disebabkan oleh peningkatan mendadak tekanan akhir diastolic ventrikel kiri, disamping itu perasaan cemas bisa menimbulkan hipervenntilasi.Pada infark yang tanpa gejala nyeri, sesak nafas merupakan tanda adanya disfungsi ventrikel kiri yang bermakna Sifat nyeri dada angina sebagai berikut:1. Lokasi : substernal, retrosternal, dan prekordial2.Sifat nyeri : seperti diremas-remas, ditekan, ditusuk, panas atau ditindih barang berat.3.Nyeri dapat menjalar ke lengan (umumnya kiri), bahu, leher, rahang bawah gigi, punggung/interskapula, perut dan dapat juga ke lengan kanan.4. Nyeri membaik atau hilang dengan istirahat dan responsif terhadap nitrat.5. Faktor pencetus : latihan fisik, stres emosi, udara dingin dan sesudah makan6. Gejala yang menyertai dapat berupa mual, muntah, sulit bernapas, keringat dingin, cemas dan lemas.c.Gejala Gastrointestinal Peningkatan aktivitas vagal menyebabkan mual dan muntah, dan biasanya lebih sering pada infark inferior, dan stimulasi diafragma pada infak inferior juga bisa menyebabkan cegukan d. Gejala Lain Termasuk palpitasi, rasa pusing, atau sinkop dari aritmia ventrikel, dan gejala akibat emboli arteri (misalnya stroke, iskemia ekstrimitas)5. Penanganan Pada Pasien AmiBerikut ini adalah penanganan yang dilakukan pada pasien dengan AMI:a. Berikan oksigen meskipun kadar oksigen darah normal. Persediaan oksigen yang melimpah untuk jaringan, dapat menurunkan beban kerja jantung. Oksigen yang diberikan 5-6 L /menit melalu binasal kanul.b.Pasang monitor kontinyu EKG segera, karena aritmia yang mematikan dapat terjadi dalam jam-jam pertama pasca serangan.c.Pasien dalam kondisi bedrest untuk menurunkan kerja jantung sehingga mencegah kerusakan otot jantung lebih lanjut. Mengistirahatkan jantung berarti memberikan kesempatan kepada sel-selnya untuk memulihkan diri.d.Pemasangan IV line untuk memudahkan pemberan obat-obatan dan nutrisi yang diperlukan. Pada awal-awal serangan pasien tidak diperbolehkan mendapatkan asupa nutrisi lewat mulut karena akan meningkatkan kebutuhan tubuh erhadap oksigen sehingga bisa membebani jantung. e.Pasien yang dicurigai atau dinyatakan mengalami infark seharusnya mendapatkan aspirin (antiplatelet) untuk mencegah pembekuan darah. Sedangkan bagi pasien yang elergi terhadap aspirin dapat diganti dengan clopidogrel.f.Nitroglycerin dapat diberikan untuk menurunkan beban kerja jantung dan memperbaiki aliran darah yang melalui arteri koroner. Nitrogliserin juga dapat membedakan apakah ia Infark atau Angina, pada infark biasanya nyeri tidak hilang dengan pemberian nitrogliserin. g.Morphin merupakan antinyeri narkotik paling poten, akan tetapi sangat mendepresi aktivitas pernafasan, sehingga tdak boleh digunakan pada pasien dengan riwayat gangguan pernafasan. Sebagai gantinya maka digunakan petidin Pada prinsipnya jika mendapatkan korban yang dicurigai mendapatkan serangan jantung, segera hubungi 118 untuk mendapatkan pertolongan segera. Karena terlambat 1-2 menit saat nyawa korban mungkin tidak terselamatkan lagi. Obat-obatan yang digunakan pada pasien dengan AMI diantaranya: 1.Obat-obatan trombolitik Obat-obatan ini ditujukan untuk memperbaiki kembali airan darah pembuluh darah koroner, sehingga referfusi dapat mencegah kerusakan miokard lebih lanjut. Obat-obatan ini digunakan untuk melarutkan bekuan darah yang menyumbat arteri koroner. Waktu paling efektive pemberiannya adalah 1 jam stelah timbul gejala pertama dan tidak boleh lebih dari 12 am pasca serangan. Selain itu tidak boleh diberikan pada pasien diatas 75 tahun. Contohnya adalah streptokinase2. Beta Blocker Obat-obatan ini menrunkan beban kerja jantung. Bisa juga digunakan untuk mengurangi nyeri dada atau ketidaknyamanan dan juga mencegah serangan jantung tambahan. Beta bloker juga bisa digunakan untuk memperbaiki aritmia. Terdapat dua jenis yaitu cardioselective (metoprolol, atenolol, dan acebutol) dan non-cardioselective (propanolol, pindolol, dan nadolol)3. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors Obat-obatan ini menurunkan tekanan darah dan mengurangi cedera pada otot jantung. Obat ini juga dapat digunakan untuk memperlambat kelemahan pada otot jantung. Misalnya captropil 4. Obat-obatan antikoagulan Obat- obatan ini mengencerkan darah dan mencegah pembentukan bekuan darah pada arteri. Missal: heparin dan enoksaparin.5.Obat-obatan Antiplatelet Obat-obatan ini (misal aspirin dan clopidogrel) menghentikan platelet untuk membentuk bekuan yang tidak diinginkan. Jika obat-obatan tidak mampu menangani/menghentikan serangan jantung., maka dapat dilakukan tindakan medis, yaitu antara laina. Angioplasti Tindakan non-bedah ini dapat dilakukan dengan membuka arteri koroner yang tersumbat oleh bekuan darah. Selama angioplasty kateter dengan balon pada ujungnya dimasukan melalui pembuluh darah menuju arteri koroner yang tersumbat. Kemudian balon dikembangkan untuk mendorong plaq melawan dinding arteri. Melebarnya bagian dalam arteri akan mengembalikan aliran darah. Pada angioplasti, dapat diletakan tabung kecil (stent) dalam arteri yang tersumbat sehingga menjaganya tetap terbuka. Beberapa stent biasanya dilapisi obat-obatan yang mencegah terjadinya bendungan ulang pada arteri. b. CABG (Coronary Artery Bypass Grafting) Merupakan tindakan pembedahan dimana arteri atau vena diambil dari bagian tubuh lain kemudian disambungkan untuk membentuk jalan pintas melewati arteri koroner yang tersumbat. Sehingga menyediakan jalan baru untuk aliran darah yang menuju sel-sel otot jantung. Setelah pasien kembali ke rumah maka penanganan tidak berhenti, terdapat beberapa hal yang perlu diperhatikan:Mematuhi manajemen terapi lanjutan dirumah baik berupa obat-obatan maupun mengikuti program rehabilitasi. Melakukan upaya perubahan gaya hidup sehat yang bertujuan untuk menurunkan kemungkinan kekambuhan, misalnya antara lain: menghindari merokok, menurunkan BB, merubah dit, dan meningatkan aktivitas fisik.

2. MUTASI GENETIKGenGen adalah unit fisik dan fungsional dasar dari hereditas. Gen, yang tersusun dari DNA, berperan dalam memberikan instruksi untuk membentuk molekul yang dinamakan protein. Pada manusia, gen bervariasi dalam ukuran, dari yang tersusun oleh beberapa ratus pasangan basa DNA hingga lebih dari 2 juta pasangan basa DNA. Human Genome Project memperkirakan bahwa manusia memiliki antara 20.000 25.000 gen.

Gambar 1. Gen tersusun dari DNA. Tiap kromosom terdiri dari banyak gen.

Mutasi Genetik Mutasi Gen adalah perubahan permanen dari susunan DNA yang membentuk gen. Mutasi dapat terjadi tunggal pada basa penyusun DNA atau dapat terjadi secara luas pada kromosom.Mutasi gen dapat terjadi melalui dua cara : Mutasi gen dapat diturunkan dari orang tua atau didapat pada suatu waktu dari masa hidup seseorang. Mutasi gen yang diturunkan dari orang tua ke anaknya disebut hereditary mutations / germline mutation. Mutasi tipe ini terjadi sepanjang hidup orang tersebut di dalam seluruh sel di tubuhnya.Mutasi yang hanya terjadi di sel telur / sel sperma, atau yang terjadi segera setelah proses fertilisasi (pembuahan) disebut New / De Novo Mutations. Mutasi tipe ini menjelaskan adanya kelainan genetik pada anak, di mana terdapat mutasi diseluruh sel dari tubuh si anak, tetapi tidak ada riwayat kelainan genetik pada garis keturunan keluarga di atasnya.Acquired (Somatic) mutations terjadi pada DNA seseorang pada suatu waktu dari masa hidupnya. Mutasi ini terjadi karena faktor lingkungan seperti misalnya radiasi ultraviolet dari matahari, atau dapat terjadi jika ada kesalahan pada proses pengkopian DNA pada saat proses pembelahan sel. Acquired mutations pada sel-sel somatik (sel-sel selain sel sperma dan sel telur) tidak dapat diturunkan pada generasi di bawahnya.

Mutasi gen disebabkan oleh adanya perubahan dalam urutan nukleotida perubahan genotif. Bahan- bahan penyebab terjadinya mutasi disebut dengan mutagen. Sedangkan individu yang memperlihatkan perubahan sifat (fenotipe) akibat mutasi disebut mutan.Mutagen dibagi menjadi 3, yaitu:1. Mutagen bahan Kimia, contohnya adalah kolkisin dan zat digitonin. Kolkisin adalah zat yang dapat menghalangi terbentuknya benang-benang spindel pada proses anafase dan dapat menghambat pembelahan sel pada anafase. Penyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat kimiawi disebut juga mutagen kimiawi. Mutagen-mutagen kimiawi tersebut dapat dipilah menjadi 3 kelompok, yaitu analog basa, agen pengubah basa, agen penyela.a. Senyawa yang merupakan contoh analog basa adalah 5-Bromourasil (5 BU). 5-BU adalah analog timin. Dalam hubungan ini posisi karbon ke-5 ditempati oleh gugus brom padahal posisi itu sebelumnya ditempati oleh gugus metil. Keberadaan gugus brom mengubah distribusi muatan serta meningkatkan peluang terjadinya tautomerik. b. Senyawa yang tergolong agen pengubah basa adalah mutagen yang secara langsung mengubah struktur maupun sifat kimia dari basa, yang termasuk kelompok ini adalah agen deaminasi, agen hidroksilasi serta agen alkilasi. Perlakuan dengan asam nitrit, misalnya, terhadap sitosin akan menghasilkan urasil yang berpasangan dengan adenin sehingga terjadi mutasi dari pasangan basa Sitosin-Guanin menjadi Timin-Adenin. Agen hidroksilasi adalah mutagen hydroxammin yang bereaksi khusus dengan sitosin dan mengubahnya sehingga sitosin hanya dapat berpasangan dengan adenin. Sebagai akibatnya terjadi mutasi dari Sitosin-Guanin menjadi Timin-Adenin. Agen alkilasi mengintroduksi gugus alkil ke dalam basa pada sejumlah posisi sehingga menyebabkan perubahan basa yang akibatnya akan terbentuk pasangan basa yang tidak lazim. c. Senyawa yang tergolong agen interkalasi akan melakukan insersi antara basa-basa yang berdekatan pada satu atau kedua untai DNA. Contoh agen interkalasi adalah proflavin, aeridine, ethidium bromide, dioxin dan ICR-70.2. Mutagen bahan fisika, contohnya sinar ultraviolet, sinar radioaktif, dll. Sinar ultraviolet dapat menyebabkan kanker kulit. Penyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat fisik adalah radiasi dan suhu. Radiasi sebagai penyebab mutasi dibedakan menjadi radiasi pengion dan radiasi bukan pengion. Radiasi pengion adalah radiasi berenergi tinggi sedangkan radiasi bukan pengion adalah radiasi berenergi rendah. Contoh radiasi pengion adalah radiasi sinar X, sinar gamma, radiasi sinar kosmik. Contoh radiasi bukan pengion adalah radiasi sinar UV. Radiasi pengion mampu menembus jaringan atau tubuh makhluk hidup karena berenergi tinggi. Sementara radiasi bukan pengion hanya dapat menembus lapisan sel-sel permukaan karena berenergi rendah. Radiasi sinar tersebut akan menyebabkan perpindahan elektron-elektron ke tingkat energi yang lebih tinggi. Atom-atom yang memiliki elektron-elektron sedemikian dinyatakan tereksitasi. Molekul-molekul yang mengandung atom yang berada dalam keadaan tereksitasi maupun terionisasi secara kimiawi lebih reaktif daripada molekul yang memiliki atom-atom yang berada dalam kondisi stabil. Aktivitas yang meningkat tersebut mengundang terjadinya sejumlah reaksi kimia, terutama mutasi. Radiasi pengion dapat menyebabkan terjadinya mutasi gen dan pemutusan kromosom yang berakibat delesi, duplikasi, insersi, translokasi serta fragmentasi kromosom umumnya.3. Mutagen bahan biologi, diduga virus dan bakteri dapat menyebabkan terjadinya mutasi.Berdasarkan ukurannya, mutasi dapat terjadi hanya pada satu basa DNA sampai ke bagianyang lebih besar lagi, misalnya pada segmen kromosom atau yang biasa disebut dengan aberasi kromosom.2,3Berdasarkan letak sel terjadinya mutasi, mutasi juga dapat dibagi dua, yaitu:1. Mutasi germinal: pada saat sel berada dalam tahapgerm-line (pada proses oogenesis atau spermatogenesis). Mutasi ini akan diturunkan pada keturunannya. 2. Mutasi somatik: terjadi pada sel-sel somatis dan tidak diturunkan pada keturunannya.Gambar 1. Mutasi Germinal dan Somatik

Mutasi juga dapat dikelompokkan berdasarkan lokasinya.Pada mutasi titik (point mutation), mutasi hanya terjadi pada satu tempat atau bagian kecil dari DNA. Mutasi titik dapat dibedakan menjadi:1. Substitusi: Pasangan basa digantikan oleh pasangan basa yang lain. Misalnya, pada pasangan basa yang normal, ada pasangan basa T-A. Pada substitusi, pasangan basa ini digantikan oleh pasangan basa G-C sehingga hasil bacaannya juga akan berubah.2. Delesi: Satu atau lebih pasangan basa hilang. Misalnya, pasangan basa T-A hilang sehingga pembacaan akan bergeser atau yang disebut juga frameshift mutation3. Insersi: Adanya penambahan satu atau beberapa pasangan basa. Penambahan ini juga mengakibatkan terjadainya perubahan dalam pembacaan (frameshift mutation)

Gambar 2. Mutasi Titik

Mutasi yang menghasilkan fenotip baru disebut forward mutation. Mutasi yang mengakibatkan kembalinya fenotip normal disebut reverse mutation. Ada beberapa mekanisme terjadinya reverse mutation, yaitu:1. Back mutationMutasi kedua terjadi pada tempat yang sama dengan mutasi pertama sehingga fenotip yang muncul kembali merupakan fenotip normal.2. Suppressor mutationMutasi terjadi di tempat yang berbeda dari mutasi pertama.Namun, fenotip yang dihasilkan mutasi kedua menetralkan fenotip akibat mutasi pertama sehingga fenotip yang muncul adalah fenotip normal. Suppressor mutation juga dapat dibagi berdasarkan lokasi berkenaan dengan mutasi yang ditekannya, yaitu:a. Intragenic suppressor Mutasi pertama mengganggu fungsi normal protein, kemudian suppressor mutation mempengaruhi protein yang sama dengan mengembalikan fungsi normalnya.b. Intergenic suppressor Terdiri atas 4 jenis, yaitu:a) Redundant function Mutasi pertama menghambat fungsi sebuah protein, kemudian mutasi kedua mengubah kerja protein lain untuk melakukan fungsi yang terhambat tersebut.b) Common pathway Mutasi yang menyebabkan defek pada sebuah protein dapat dikompensasi oleh mutasi yang terjadi pada protein lain pada pathway yang sama.c) Multimeric protein Mutasi yang terjadi pada gen yang mengkodekan sebuah subunit protein dapat dikompensasi dengan mutasi pada gen yang mengkodekan subunit berbeda dari protein yang sama.d) Faktor transkripsi Mutasi pertama menyebabkan protein tertentu kehilangan fungsinya.Mutasi kedua dapat mengubah kerja faktor transkripsi. Hal ini dapat mengakibatkan aktifnya ekspresi dari gen-gen lain. Gen-gen ini dapat mengkodekan protein yang dapat mengkompensasi efek yang dihasilkan oleh mutasi pertamaBerdasarkan penerjemahan nukleotidanya, mutasi dibedakan menjadi:1. Missense mutation Kesalahan pembacaan nukloetida sehingga terjadi perubahan asam amino.2. Silent mutation Mutasi terjadi pada sekuens nukleotida.Namun, perubahan yang terjadi tidak menyebabkan terjadinya perubahan pada asam amino yang terbentuk.Hal ini disebabkan karena asam amino bersifat degeneratif, yaitu asam amino dibentuk oleh satu atau lebih beberapa jenis triplet kodon.3. Nonsense mutation Mutasi terjadi dengan munculnya stop kodon saat translasi seharusnya masih berlangsung. Hal ini menyebabkan terhambatnya ekspresi gen-gen downstream4. Neutral mutation Merupakan sebuah bentuk missense mutation dimana terjadi penggantian asam amino dengan asam amino lain yang mirip secara kimiawi.Misalnya, substitusi asam glutamate dengan asam aspartat dapat dikatakan netral karena kedua asam amino tersebut bermuatan negatif dan memiliki struktur rantai samping yang mirip.Berdasarkan penyebabnya, mutasi dibedakan menjadi:1. Mutasi spontan, yaitu mutasi yang terjadi karena adanya kesalahan pada proses biologis.Beberapa penyebab umum terjadinya mutasi spontan, yaitu:a. Penyimpangan rekombinasi Peristiwa crossing over yang abnormal dapat menyebabkan delesi, duplikasi,translokasi, dan inversib. Penyimpangan segregasi Peristiwa pemisahan kromosom yang abnormal dapat menyebabkan aneuploidi ataupoliploidic. Kesalahan pada replikasi DNA Kesalahan DNA polymerase pada replikasi dapat menyebabkan mutasi titikd. Transposon Merupakan elemen (bagian/ sekuens) DNA yang dapat berpindah aktif dari satu tempat di genom ke tempat lain. Adanya insersi transposon ini biasanya akan mengakibatkan beberapa gen tidak berfungsi.e. Depurinasi Kadang, ikatan antara basa purin dengan gula deoksiribosa dapat putus secara spontan jika bereaksi dengan air. Jika tidak diperbaiki, akan dapat berakibat pada terjadinya mutasi. Karena tidak ada basa komplemen, satu dari 4 basa akan ditambahkan ke region kosong dari strand baru sebagai hasil replikasi apurinic strand

Gambar 3. Depurinasif. Deaminasi Cytosine dan 5-methylcytosine dapat melakukan deaminasi secara spontan untuk membentuk urasil atau timin.Jika yang melakukan deaminasi adalah cytosine, maka aka terbentuk urasil yang bukan merupakan basa nitrogen pada DNA. Hal ini menyebabkan sistem repair DNA akan bekerja untuk memperbaikinya. Namun, jika yang melakukan deaminasi adalah 5-methylcytosine, maka akan terbentuk timin yang merupakan basa nitrogen pada DNA. Hal ini menyebabkan sistem repair DNA tidak bisa mendeteksi adanya perubahan tersebut. Kesalahan ini akan menyebabkan terjadinya mutasi jika dilanjutkan pada proses replikasi.

Gambar 4. Deaminasig. TautomerisasiTautomer adalah basa-basa nitrogen, yang berada dalam bentuk keto dan enol atau amino dan imino.Bentuk-bentuk ini dapat berubah dengan reaksi kimia yang melibatkan perpindahan atom hidrogen dan ikatan rangkap yang berdekatan.Pada umumnya, guanin dan timin memliki bentuk keto; sedangkan adenin dan sitosin memiliki bentuk amino.Dalam jumlah kecil, basa guanin dan timin dapat berubah menjadi bentuk enol; sedangkan basa adenin dan sitosin dapat berubah menjadi bentuk imino. Meskipun hanya dalam jmlah kecil, perubahan ini dapat mengakibatkan terjadinya mutasi karena perubahan bentuk ini tidak mengkonformasi pasangan basa AT/GC sehingga akan terbentuk pasangan basa TG dan CA. Tautomerisasi yang menghasilkan mutasi terjadi segera sebelum proses replikasi. Pada saat double-stranded, DNA berada dalam kondisi stabil.Setelah terjadi pemisahan, tautomerisasi dapat terjadi.Kesalahan pemasangan basa dapat diperbaiki oleh fungsi proof-reading. Namun, kegagalan mekanisme tersebut, akan berakibat pada terjadinya mutasi.Ada dua jenis mutasi dalam proses tautomerisasi a) Mutasi transisi, yaitu penggantian basa nukleotida dengan basa nukleotida lain yang jenisnya sama. b) Mutasi tranversi, yaitu penggantian basa nukleotida satu dengan basa nukleotida dari jenis lain.

Gambar 5. Tautomerisasi

h. Stres oksidatifStres oksidatif adalah ketidakseimbangan antara produksi Reactive Oxygen Species (ROS) dengan kemampuan organisme untuk memecahnya. Jika kadar ROS dalam tubuh berlebih, dapat mengakibatkan kerusakan DNA oksidatif, yaitu perubahan pada struktur DNA akibat ROS. Basa DNA, khususnya guanin, sangat rentan terhadap oksidasi. Dalam keadaan teroksidasi, basa guanin akan berpasangan dengan basa adenin sehingga pada hasil replikasi akan muncul pasangan basa timin-adenin, yang berarti munculnya mutasi transversi.2. Mutasi induksi, yaitumutasi yang terjadi karena adanya agen mutasi di lingkungan, baik itu agen kimiawi, maupun agen fisika.Macam-macam mutagen:a. Agen Kimiaa) Alikilating agent: penempelan gugus alkil (CH3-, CH3CH2-, dst) di DNA. Contoh: Mustard gas [Di-(2-chloroethyl) sulfide], EMS (Ethyl methane sulfonate)b) Basa analog: agen memiliki struktur mirip dengan basa nitrogen normal dan berkooperasi dengan DNA saat replikasi. Contoh: 5-Bromouracil (BU), 2- Aminopurin (2-AP)c) Deamination agent: mendeaminasi gugus amin pada basa nitrogen. Contoh: HNO2.d) Hidroksilase agent: Agen ini akan menhidroksilasi gugus pada basa nitrogen sehingga menyebabkan mutasi transisi.Contoh: Hydroxylamine.e) Acridin agent (pewarna): agen menginterkalasi molekul DNA sehingga meningkatkan rigiditas dari double heliks DNA. Contoh: proflavin, dan acridine orange.b. Agen fisik:a) Radiasi ion: sinar yang berenergi tinggi akan melepaskan elektron sehingga dapat menciptakan radikal bebas yang dapat mengubah kromosom . Contoh: sinar X, sinar gamma, dan sinar kosmik.b) Non ionizing : energi rendah yang dapat mempenetrasi bagian permukaan sel, tetapi tidak menyebabkan ionisasi. Contoh: sinar UV yang dapat menyebabkan pirimidin hidrat (penambahan OH) dan pirimidin dimer (bergabungnya dua pirimidin).

Faktor Terjadinya MutasiSecara umum, ada tiga faktor utama terjadinya mutasi, yaitu :1. Ketidakakuratan kerja mesin replikasi DNA. 2. Efisiensi dari mekanisme perbaikan DNA yang rusak.Mekanisme repair DNA diklasifikasikan menjadi :a. Excision repair Mekanisme ini secara garis besar terdiri dari tiga proses, yaitu :a) Enzim DNA glycosilase memotong bagian DNA yang rusak.b) DNA polymerase mengisi nukleotida yang kosong.c) Enzim DNA ligase melengkapi proses repair dengan menyambung bagian yang rusak.b. Proses repair yang bergantung pada cahaya (Photoreactivation)Proses ini melibatkan DNA photolyase. DNA photolyaseakan mengikat dimer timin kemudian memanfaatkan energi cahaya untuk membelah cross-link.3. Derajat dari banyaknya daerah yang terkena agen mutasi.

3. FARMAKOGENOMIKFarmakogenetik Farmakogenetikmerupakan sutau ilmu yang mempelajari tentang pengaruh faktor genetik terhadap respon suatu obat dalam tubuh dapat diartikan pula sebagai ilmu yang mengidentifikasi interaksi antara obat dan gen individual. Hal ini didasarkan atas terjadinya perbedaan respon tiap individu bila mengkonsumsi suatu obat. Perbedaan tersebut dapat kita tinjau dari efek yang ditimbulkannya apakah meningkatkan efek, menurun. Efek atau justru cenderung meningkatkan toksisitas obat. Dasar pengetahuan tentang farmakogenetik dapat digunkana untuk memodifikasi dalam penemuan obat maupun nasib obat dalam tubuh.Farmakogenomik Farmakogenomikberakar dari farmakogenetik, suatu bidang ilmu yang telah dikenal lebih dari 50 tahun yang lalu. Farmakogenomik mencakup studi mengenai keseluruhan genom manusia, sementara genetik merupakan studi mengenai gen individual. Farmakogenomik mengamati respon obat terhadap keseluruhan genom, sedangkan farmakogenetik mengidentifikasi interaksi antara obat dan gen individual. Farmakogenomik mencari korelasi yang belum terungkap antara pola-pola genom dengan manifestasi klinis. Sebuah korelasi yang jika terungkap akan dapat memberikan kemudahan bagi para dokter dan ahli farmasi untuk membuat keputusan yang tepat dan rasional serta menurunkan angka probabilitas kesalahan pemberian obat, kesalahan dosis maupun ADR (adverse drug reaction) karena penggunaan metodetrial-and-error.Metodetrial-and-errordengan pendekatanone-drug-fits-allyang dilakukan dalam penatalaksanaan pasien seringkali memberikan hasil yang tidak efektif dan efisien, membuang waktu, tingginya biaya yang dikeluarkan, dan yang terpenting, gagalnya terapi. Analisis farmakogenomik membantu mengidentifikasi pasien yang memetabolisme obat tertentu secara abnormal. Penderita seperti ini umumnya memetabolisme suatu obat tertentu dengan cepat sehingga tidak berefek terapi (terhadap sistem yang dituju). Respons yang berbeda-beda inilah yang dipelajari dalam ilmu farmakogenomik dan farmakogenetik sebagai bagian dari perkembangan ilmu biologi molekuler. Saat ini telah ditemukan dalam sejumlah populasi di Indonesia yang tidak memiliki enzim tertentu di hatinya. Enzim ini berfungsi untuk mengkonjugasikan obat tertentu. Berdasarkan hal itu, dianggap perlu adanya pemilihan pengobatan secara khusus (fungsi farmakogenomik) dengan variasi 15-50% populasi. Meski demikian, sistem pengobatan individual tidak hanya untuk kuratif, tetapi juga preventif. Dengan data gen yang sudah dikumpulkan, bisa diketahui seseorang atau suatu populasi berisiko atau tidak terhadap penyakit tertentu. Kalau ternyata dari data genetik tersebut misalnya seseorang rentan terhadap penyakit jantung atau kanker usus besar, maka sejak dini individu bersangkutan sudah bisa diingatkan agar mengatur pola makan maupun aktivitas fisiknya. Di Amerika Serikat, menurut Penelope Manasco, wakil presidentFirst Genetik Trust, Illinois yang menangani data genetik dan bioinformatik, saat ini efektifitas obat dalam penatalaksanaan pasien berada dalam range 30-50%. Hal ini suatu hal yang mengkhawatirkan untuk obat tertentu seperti berbagai macam antidepresi dimana pemilihan obat yang tepat memakan waktu 6 -12 bulan. Dengan harapan ilmu farmakogenomik, probabilitas keefektifitasan obat akan dapat meningkat menjadi 70-80%. Variasi genetik dapat timbul karena adanya mutasi, delesi, inversi.Polimorfisme Genetik Polimorfisme genetik adalah adanya variasi genetik yang menyebabkan perbedaan aktivitas dan kapasitas suatu enzim dalam menjalankan fungsinya. Adanya perbedaan ekspresi genetik antara tiap individu akan dapat memberikan respon yang berbeda terhadap reaksi farmakokinetik dalam tubuh. Hal ini dapat kita tinjau terutama dari aspek metabolisme tubuh. Proses metabolisme terjadi oleh adanya bantuan enzim. Enzim merupakan suatu protein yang keberadaanya merupakan hasil dari ekspresi genetik (sintesis protein). Kapasitas enzim yang dihasilkan tiap individu berbeda-beda. Hal inilah yang salah satunya yang memacu terhadap perbedaan respon yang tubuh terhadap pemakaian obat yang sama.Farmakokinetika Farmakokinetika dapat didefenisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Dalam arti sempit farmakokinetika khususnya mempelajari perubahan-perubahan konsentrasi dari obat dan metabolitnya di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari waktu (Tjay dan Rahardja, 2002). Absorpsi Yang dimaksud dengan absorpsi suatu obat ialah pengambilan obat dari permukaan tubuh ke dalam aliran darah atau ke dalam sistem pembuluh limfe. Dari aliran darah atau sistem pembuluh limfe terjadi distribusi obat ke dalam organisme keseluruhan. Absorpsi, distribusi dan ekskresi tidak mungkin terjadi tanpa suatu transport melalui membran. Penetrasi senyawa melalui membran dapat terjadi sebagai difusi, difusi terfasilitasi, transport aktif, pinositosis atau fagositosis. Absorpsi kebanyakan obat terjadi secara pasif melalui difusi. Distribusi Apabila obat mencapai pembuluh darah, obat akan ditransfer lebih lanjut bersama aliran darah dalam sistem sirkulasi. Akibat perubahan konsentrasi darah terhadap jaringan, bahan obat meninggalkan pembuluh darah dan terdistribusi ke dalam jaringan (Mutscler, 1985). Pada tahap distribusi ini penyebarannya sangat peka terhadap berbagai pengaruh yang terkait dengan tahap penyerapan dan tahap yang terjadi sesudahnya yaitu peniadaan, serta terkait pula dengan komposisi biokimia serta keadaan fisiopatologi subyeknya, disamping itu perlu diingat kemungkinan adanya interaksi dengan molekul lainnya. Pada tahap ini merupakan fenomena dinamik, yang selalu terdiri dari fase peningkatan dan penurunan kadar zat aktif. Pengertian akumulasi dan penimbunan terutama penimbunan bahan toksik, harus dijajaki dari sudut pandang dinamik, maksudnya melihat perbedaan antara kecepatan masuk dan kecepatan keluar. Sebenarnya penimbunan bahan toksik merupakan efek racun dan hasil fatal sebagai akibat lambat atau sangat lambatnya laju pengeluaran dibandingkan laju penyerapan (Aiache,1993). Metabolisme Obat yang telah diserap usus ke dalam sirkulasi lalu diangkut melalui sistem pembuluh porta (vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung usus ke hati. Dalam hati, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan hasil perubahannya (metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif, dimana proses ini disebut proses diaktivasi atau bio-inaktivasi (pada obat dinamakan first pass effect). Tapi adapula obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bio-aktivasi), oleh karenanya reaksi-reaksi metabolisme dalam hati dan beberapa organ lain lebih tepat disebut biotransformasi (Tjay dan Rahardja, 2002). Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu induksi enzim yang dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi. Selain itu inhibisi enzim yang merupakan kebalikan dari induksi enzim, biotranformasi obat diperlambat, menyebabkan bioavailabilitasnya meningkat, menimbulkan efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Kompetisi (interaksi obat) juga berpengaruh terhadap metabolisme dimana terjadi oleh obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim yang sama (contoh alkohol dan barbiturat). Perbedaan individu juga berpengaruh terhadap metabolisme karena adanya genetic polymorphism, dimana seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama (Hinz, 2005). Bila obat diberikan per oral, maka availabilitas sistemiknya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hepar (Setiawati, 2005). Obat yang digunakan secara oral akan melalui lever (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan jaringan lainnya). Di dalam liver terdapat enzim khusus yaitu sitokrom P-450 yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui urin, feses, keringat dan lain-lain. Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam plasma dimana obat yang mengalami first pass metabolism akan kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang di hasilkan juga berkurang (Hinz, 2005). Tipe metabolisme dibedakan menjadi dua bagian yaitu Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I) dan Synthetic Reaction (Reaksi Fase II). Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, hidrolisa, alkali, dan dealkilasi. Metabolitnya bisa lebih aktif dari senyawa asalnya. Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut. Reaksi fase II berupa konjugasi yaitu penggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain. Metabolitnya umumnya lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan (Hinz, 2005). Metabolit umumnya merupakan suatu bentuk yang lebih larut dalam air dibandingkan molekul awal. Perubahan sifat fisiko kimia ini paling sering dikaitkan dengan penyebaran kuantitatif metabolit yang dapat sangat berbeda dari zat aktifnya dengan segala akibatnya. Jika metabolit ini merupakan mediator farmakologik, maka akan terjadi perubahan, baik berupa peningkatan maupun penurunan efeknya (Aiache, 1993). Beberapa gen yang bertanggung jawab terhadap metabolisme obat adalah gen P450, yang menyandi ekspresi dari enzim-enzim metabolism obat yaitu CYP2C19, CYPIA1, CYP206, CYP2C9, CYP2E1. Variasi struktur dan fungsi dari enzim-enzim tersebut dapat menyebabkan meningkatnya efek samping dari berbagai jenis obat termasuk antidepresan, amfetamin, dan beberapa obat golongan beta-adreno receptor. Variasi allele pada enzim metabolisme obat lainnya yaitu thiopurine methyl transferase (TPMT), dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan. Polimorfisme pada enzim sering kali juga dapat meningkatkan efek toksik dari obat dibandingkan dengan individu normal. Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Stockley, 2008). Tujuan metabolisme : untuk mengubah senyawa asing (xenobiotik) menjadi turunan larut air yang segera dapat dieliminasi melalui rute renal. Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2, tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru. Metabolisme xenobiotik secara umum terjadi dalam 2 langkah : fase I dan fase II.Fase I : reaksi fungsionalisasi gugus polar baru dimasukkan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis. Fase II: menggabungkan solubilizing moieties (asam glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase I. Metabolisme fase I bisa terjadi sebelum atau setelah fase II. Metabolit fase I bisa diekskresikan tanpa mengalami fase II.METABOLISME FASE I Fungsionalisasi senyawa induk untuk subjek fase II, dengan pembentukan gugus fungsi untuk reaksi fase II. Produk menjadi lebih polar dibanding obat induk, dan bisa menjadi substrat untuk reaksi fase II. Metabolisme fase I meliputi Reaksi Oksidasi, Reduksi dan Hidrolisisa) Oksidasi Perubahan struktur yang umum terjadi pada reaksi oksidasi molekul organic yaitu penambahan O atau hilangnya H2b) Reduksi Perubahan struktur yang umum terjadi pada reaksi reduksi molekul organic yaitu hilangnya O atau masuknya H2c) Reaksi hidrolisis Perubahan struktur yang khas untuk reaksi hidrolisis dengan Pengurangan BM (bobot molekul) menjadi BM pecahannya, Polaritas lebih tinggi, Penambahan gugus -OH, H+METABOLISME FASE II Reaksi kondensasi gugus besar (konjugasi), Terhadap senyawa induk atau hasil metabolisme fase I Dikatalisis enzim yg sesuai. Pembentukan turunan yang jauh lebih polar, melalui konjugasi dengan senyawa endogen (Glukuronida, Ester sulfat, Glutation, Asam amino, asam asetat). Produk umumnya diekskresikan via urin Metabolit fase I dan II lebih polar dibanding obat induk, sehingga lebih mudah diekskresikan via urin (atau empedu), Produk metabolisme umumnya (tapi tidak selalu) tidak mempunyai aktivitas farmakologi.Organ penting yang terlibat dalam metabolisme : hati, ginjal, saluran cerna. Beberapa terjadi di paru-paru dan plasma. Mikroba dalam saluran cerna berperan dalam metabolisme obat tertentu (ex. reduksi senyawa nitro dan azo).

Faktor yang mempengaruhi metabolisme 1. Faktor genetik Perbedaan individual efek obat (sensitivitas dan resistensi obat), interaksi dan toksisitas obat bisa dipengaruhi oleh ras atau karakteristik etnis karena terjadi perbedaan gen polimorfik dan ekspresi enzim pemetabolisme. Contoh: etnik Jepang & Cina (Asia) lebih sensitif terhadap etanol dibandingkan Caucasian (~20% vs ~3%).2. Faktor Fisiologi Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme. Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati), dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme. Faktor yg menentukan perbedaan metabolisme pada penyakit hati adalah: tingkat keparahan penyakit, aliran darah ke hati, & jenis obat.3. Faktor Farmakodinamika Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme. Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati), dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme. 4. Faktor Lingkungan Senyawa dari lingkungan (karbon monoksida, pestisida) dapat berkompetisi dgn obat atau xenobiotik untuk enzim pemetabolisme. Selain itu senyawa dari lingkungan dapat juga menginduksi ekspresi enzim pemetabolisme (jumlah molekul enzim meningkat, laju tetap). Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme Penurunan kadar & aktivitas enzim Peningkatan kadar & aktivitas enzim Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme genetik, yang berarti bahwa beberapa dari populasi memiliki varian isoenzim yang berbeda aktivitas. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal sebagai metabolisme lambat. Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau metabolisme ekstensif. Kemampuan yang berbeda dalam metabolisme obat-obatan tertentu dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien berkembang mengalami toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas dari gejala (Stockley, 2008).Ekskresi Pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh terutama dilakukan oleh ginjal melalui air seni disebut ekskresi. Lazimnya tiap obat diekskresi berupa metabolitnya dan hanya sebagian kecil dalam keadaan asli yang utuh. Tapi adapula beberapa cara lain yaitu melalui kulit bersama keringat, paru-paru melalui pernafasan dan melalui hati dengan empedu (Tjay dan Rahardja, 2002). Turunnya kadar plasma obat dan lama efeknya tergantung pada kecepatan metabolisme dan ekskresi. Kedua faktor ini menentukan kecepatan eliminasi obat yang dinyatakan dengan pengertian plasma half-life eliminasi (waktu paruh) yaitu rentang waktu dimana kadar obat dalam plasma pada fase eliminasi menurun sampai separuhnya. Kecepatan eliminasi obat dan plasma t1/2-nya tergantung dari kecepatan biotransformasi dan ekskresi. Obat dengan metabolisme cepat half life-nya juga pendek. Sebaliknya zat yang tidak mengalami biotransformasi atau yang resorpsi kembali oleh tubuli ginjal, dengan sendirinya t1/2-nya panjang (Waldon, 2008).

4. CLOPIDOGREL Clopidogrel adalah obat golongan antiagregasi trombosit atau antiplatelet yang bekerja secara selektif menghambat ikatan Adenosine Di-Phosphate (ADP) pada reseptor ADP di platelet, yang sekaligus dapat menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi oleh ADP, yang dapat menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Clopidogrel merupakan : merupakan antagonis receptor platelet adenosine diphosphate (ADP) menurunkan pengikatan ADP menghambat agregasi platelet juga menghambat agregasi yang distimulasi oleh thrombin faktor aktivasi platelet dan kolagen efek platelet bertahan untuk usia platelet (7-10 hari) Clopidogrel tidak menghambat aktivitas dari enzim fosfodiesterase yang berpengaruh dalam siklik AMP, jadi tidak mempunyai efek vasodilatasi. Secara farmakokinetik dijelaskan bahwa Clopidogrel merupakan prodrug.Di dalam hati, Clopidogrel dimetabolisme menjadi 2-oxo-clopidogrel yang merupakan metabolit yang aktif. Metabolit aktif 2-oxo-clopidogrel akan mengalami hidrolisis menjadi asam karboksilat yang merupakan metabolit yang tidak aktif. Metabolit aktif atau bentuk 2-oxo-clopidogrel akan berikatan secara kuat pada reseptor ADP di trombosit, sehingga metabolit ini tidak terdeteksi di plasma. Dari uji in vitrodijelaskan bahwa pada pemberian Clopidogrel 75 mg/hari penghambatan agregasi trombosit mulai terlihat sejak hari pertama terapi. Pada hari ketiga sampai hari ketujuh, penghambatan agregasi trombosit sudah mencapai 40% hingga 60%. Yang tak kalah pentingnya bioavailabilitas Clopidogrel tidak dipengaruhi oleh makanan, jadi praktis karena dapat diminum pada saat makan atau sebelum makan. CPGdiindikasikan untuk menurunkan kejadian aterotrombosis yang menyertai beberapa keadaan seperti serangan Infark Miokard, Stroke Iskemik atau pada pasien dengan Penyakit Pembuluh Darah Perifer.Selain itu CPG juga diindikasikan untuk pasien Sindroma Koroner Akut (SKA). Khusus pada pasien SKA masih tetap membutuhkan kombinasi dengan Aspirin, agar efek antiagregasinya kuat. Saat ini selain indikasi di atas, Clopidogrel telah di approved juga oleh FDA (Food and Drug Administration) untuk kasus Infark Miokard Akut dengan Elevasi segmen ST yang tidak bisa menjalani proses angioplasti atau perbaikan arteri koroner. Dosis Clopidogrel cukup praktis, yaitu diberikan dosis tunggal 75 mg dengan atau tanpa makanan. Clopidogrel juga merupakan derivate tienopiridin, yang dapat menghambat agregasi platelet. Efek samping lebih kecil dari tiklipidin dan belum ada laporan adanya neutropenia. Clopidogrel juga terbukti dapat mengurangi stroke, infark, dan kematian kardiovaskular. Klopidogrel dianjurkan untuk diberikan pada pasien yang tidak tahan aspirin. Tapi dalam pedoman ACC/AH, klopidogrel juga dianjurkan untuk diberikan bersama aspirin paling sedikit 1 bulan 9 bulan. Pada UA/STEMI, dosis loading awal klopidogrel sebesar 300-600 mg diikuti dengan dosis rumatan 75 mg/hari. Pemberian awal dengan hanya 75 mg/hari akan mencapai target level inhibisi trombosit setelah 3-5 hari, sedangkan dosis loading 300 mg akan mencapai inhibisi trombosit yang efektif dalam 4-6 jam. Penggunaan 600 mg dosis loading mencapai steady state level dari inhibisi trombosit hanya dalam 2 jam.

Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine diphospate(ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara.Tidak seperti aspirin obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin.Penggunaan Dosis dan Terapeutik Pada beberapa percobaan dilaporkan efikasi penggunaan clopidogrel dalam pencegahan transient ischemic attack, stroke dan unstable angina pectoris. Efek antithrombotik dari clopidogrel tergantung kepada dosis, didalam 5 jam setelah pemberian secara oral dosis awal clopidogrel 300 mg, aktivitas platelet sebanyak 80% dapat dihambat. Dosis 75 mg merupakan maintenance dose, dimana dapat mencapai inhibisi platelet maksimum. Durasi efek antiplatelet 7-10 hari.Clopidogrel diindikasikan untuk pencegahan kejadian aterotrombosis pada :a) Pasien yang menderita infark miokard (dari beberapa hari sampai kurang dari 35 hari), stroke iskemik (dari 7 hari sampai kurang dari 6 bulan) atau penyakit arteri perifer.b) Pasien yang menderita sindrom koroner akut. - Sindrom elevasi Non-ST segmen koroner akut (angina tidak stabil atau infark miokard non-Q-wave). Dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat. - Elevasi ST segmen infark miokard akut. Dalam kombinasi dengan ASA pada pasien yang dirawat secara medis memenuhi syarat untuk terapi trombolitik.5. DRUG MONITORING Therapeutic Drug Monitoring (TDM) didasarkan pada asumsi bahwa ada hubungan antara konsentrasi obat dalam cairan biologi dan efeknya uang mungkin berguna bagi pelayanan pasien (patient care). Therapeutic Drug Monitoring (TDM) merupakan proses pengukuran konsentrasi obat didalam plasma (absobsi, distribusi, metabolisme) dalam rangka penyesuaian dosis obat agar penggunaan obat dapat efektif dan aman. Tujuan utama dilakukannya TDM adalah untuk meningkatkan outcome klinis pasien, karena melalui TDM variasi faktor-faktor farmakokinetik yang mempengaruhi aksi obat dalam tubuh pasien dapat dikurangi dengan penyesuaian dosis melalui pemantauan konsentrasi obat dalam plasma. Menurut The International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology, Therapeutic Drug Monitoring didefinisikan sebagai pengukuran yang dilakukan di laboratorium dengan parameter yang sesuai yang dapat mempengaruhi prosedur pelaksanaan. Pengukuran tersebut dilakukan pada sekelompok obat tertentu dimana memiliki hubungan langsung antara konsentrasi obat dalam serum dan respon farmakologi, yang diukur adalah matriks biologi dari xenobiotik maupun endogen yang memiliki karakterisasi hampir sama dengan fisiologi dan patofisiologi dengan individu yanng mendapatkan terapi. TDM adalah alat praktis yang dapat membantu dokter memberikan terapi obat yang efektif dan aman pada pasien yang memerlukan obat-obatan. Monitoring dapat digunakan untuk mengkonfirmasi tingkat konsentrasi obat dalam darah apakah berada dalam batas atas atau dibawah rentang terapi, atau jika efek terapi yang diinginkan dari obat ini tidak seperti yang diharapkan. Jika kasus seperti ini terjadi, maka hal tersebut dapat berbahaya terhadap tubuh sebab toksisitas obat dalam tubuh akan meningkat, tetapi dengan adanya TDM, maka keadaan tersebut dapat segera diatasi tanpa memakan banyak waktu. TDM itu adalah pengukuran kadar obat di dalam tubuh sebagai sarana monitoring untuk mencapai tujuan terapi. Hal yang melatarbelakangi TDM ini adalah adanya variasi individu yang dapat mempengaruhi dosis obat.TDM berguna dalam pengaturan dosis obat secara individual dan memprediksi perubahan dosis. Ini penting dilakukan khususnya untuk obat-obat yang mempunyai rentang terapeutik yang sempit. Selain itu TDM juga digunakan untuk antisipasi kejadian ketoksikan dengan memonitor kadar obat dalam tubuh. Dalam melakukan fungsinya, monitoring terapi obat dapat dilakukan secara konvensional dan mengukur konsentrasi obat. Pengukuran konsentrasi obat dianggap lebih obyektif karena dalam melakukan monitoring, menggunakan data kadar obat yang sebenarnya sehingga tidak ada faktor yang mempengaruhi dari luar. Sedangkan secara konvensional, kita mengukur apa yang bisa kita ukur seperti efek obat yang diberikan dan fungsi lainnya. Dalam melakukan TDM ini kita dalam melihat hubungan antara farmakokinetik dengan farmakologi, dimana dari grafik di bawah ini disaat obat/kadar obat berada di atas garis MEC (konsentrasi minimum obat untuk memberikan efek terapi) atau berada pada rentang MEC dan MTC (konsentrasi/kadar toksik minimum obat). TDM sangat penting bagi pasien yang memiliki penyakit lain yang mungkin dapat mempengaruhi kadar obat dalam darah, atau bagi pasien yang menggunakan obat obatan lain secara bersamaan yang mungkin dapat mempengaruhi kadar obat karena berinteraksi dengan obat yang sedang diuji. Sebagai contoh, tanpa pengawasan obat maka dokter tidak dapat mengetahui dengan pasti bahwa kurangnya respons terhadap antibiotik mencerminkan resistensi bakteri. Atau adalah hasil dari ketidakmampuan untuk mencapai berbagai terapi konsentrasi antibiotik yang memadai dalam darah. Dalam kasus infeksi fatal, waktu terapi antibiotik yang efektif sangat penting bagi keberhasilan. Hal ini juga penting untuk menghindari toksisitas pada pasien sakit parah. Jadi, jika muncul gejala toksik dengan dosis standar, TDM dapat digunakan untuk menentukan perubahan di dalam campuran. Setelah proses monitoring dalam tubuh selesai maka tahap selanjutnya yang perlu dilakukan adalah melakukan uji test sample darah pasien , Hal tersebut dilakukan untuk menunjukkan aksi obat dalam tubuh pada waktu tertentu, sedangkan pemeriksaan juga dapat dilakukan melalui sampel urin untuk mengetahui kadar obat yang ada di dalam urin, karena hal tersebut dapat mencerminkan keberadaan obat untuk beberapa hari yang akan datang (tergantung pada tingkat ekskresinya). Oleh karena itu, tes darah adalah prosedur yang menjadi pilihan utama jika ingin melakukan uji coba untuk mendapatkan data yang lebih akurat. Namun, untuk mengetahui penjelasan yang lengkap tentang kadar absorpsi dan tingkat terapi secara tepat , Adalah penting untuk memberikan waktu yang cukup antara pemberian obat dan koleksi sampel darah. Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dan dijadikan sebagai acuan dalam melaksanakan TDM ini yaitu sebagai berikut :1. Usia Pasien2. Berat badan pasien3. Rute pemberian obat4. Absorpsi obat5. Eksresi obat6. Dosis yang diberikan7. Cara Metabolisme obat dalam tubuhFaktor faktor lain yang juga harus diperhatikan adalah :1. Jika pasien tersebut juga mengkonsumsi obat - obat lain secara bersamaan.2. Jika ada penyakit lain yang juga diderita oleh pasien.3.Serta kepatuhan pasien terhadap peraturan dalam penggunaan obat sesuai dengan ketentuan dokter.4.Cara - cara yang digunakan oleh laboratorium untuk melakukan test atau uji coba untuk obat tersebut.A. Ruang Lingkup Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Sebenarnya TDM atau pengawasan terhadap terapi obat erat kaitannya dengan ilmu farmakokinetik, sebab seperti yang telah kita ketahui pengertian dari farmakokinetika itu sendiri adalah segala proses yang dilakukan tubuh terhadap obat berupa absorpsi, distribusi, metabolisme, biotransformasi, dan eksresi. dimana Tubuh kita dapat dianggap sebagai suatu ruangan besar yang terdiri dari beberapa kompartemen yang terpisah oleh membran - membran sel. Sedangkan proses absorpsi distribusi dan eksresi obat dari dalam tubuh pada hakekatnya berlangsung dengan mekanisme yang sama, karena proses ini tergantung pada lintasan obat melalui membran tersebut. Membran sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein ( lemak dan protein ) yang mengandung banyak pori - pori kecil, terisi dengan air. Membran dapat ditembus dengan mudah oleh zat - zat tertentu, sukar dilalui zat - zat lain, maka disebut semi permeable. Zat - zat lipofil (suka lemak) yang mudah larut dalam lemak tanpa muatan listrik umumnya lebih lancar melintasinya dibandingkan dengan zat - zat hidrofil dengan muatan (ion).Adapun mekanisme pengangkutan obat untuk melintasi membran sel ada dua cara yaitu :1. Secara pasif , artinya tanpa menggunakan energi. Filtrasi , melalui pori - pori kecil dari membran misalnya air dan zat - zat hidrofil Difusi, zat melarut dalam lapisan lemak dari membran sel contoh ion organik2. Secara aktif, artinya menggunakan energi. Pengangkutan dilakukan dengan mengikat zat hidrofil (makromolekul atau ion) pada enzim pengangkut spesifik. Setelah melalui membran, obat dilepaskan lagi. Cepatnya penerusan tidak tergantung pada konsentrasi obat, Contohnya : Glukosa, asam amino, asam lemak, garam garam, besi, vitamin B1 , B2 , B12.

B. Fungsi Therapeutic Drug Monitoring (TDM)TDM memiliki beberapa fungsi antara lain sbb: Dalam hal pemilihan obat Perancangan pengaturan dosis Penilaian respon penderita Pemantauan konsentrasi obat dalam serum Penilaian kadar obat secara farmakokinetik Penyesuaian kembali aturan dosis Mengidentifikasi pasien atau penderita yang tidak patuhC. Proses Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Proses TDM terdiri dari empat komponen utama yang dimulai dan diakhiri dengan pelayanan pasien (patient care). Komponen tersebut meliputi pre analysis, analysis, post analysis dan pengaturan lingkungan. Pengaturan lingkungan merupakan kondisi dan atmosfer disekitar proses analisis. Pre analysis terdiri dari empat tahap. Tahap pertama dimulai dengan munculnya pertanyaan yang berkaitan dengan kondisi medis pasien, pertanyaan tersebut muncul setelah klinisi melakukan observasi terhadap pasien. Tahap kedua, klinisi menentukan tes yang mungkin dapat menjawab pertanyaan tersebut. Tahap ketiga, yaitu klinisi meminta hasil tes dari pasien, dan tahap yang terakhir klinisi mengambil sampel dan dikirim ke laboratorium klinis untuk dianalisis. Komponen analisis terdiri dari tiga tahap. Tahap pertama yaitu preparasi sampel meliputi kegiatan pengiriman sampel ke tempat analisis dan pemisahan serum atau plasma dari sel darah untuk dianalisis. Tahap kedua, melakukan analisis dengan menggunakan metode yang sesuai. Tahap ketiga yaitu memferifikasi hasil analisis obat. Komponen post analisis memiliki empat tahap. Tahap pertama, melaporkan hasil berupa hardcopy atau softcopy atau dalam bentuk keduanya. Tahap kedua merupakan tahap pendugaan terhadap hasil untuk memberikan solusi dari pertanyaan awal yang muncul pada komponen pertama. Tahap ketiga yaitu klinisi mengambil tindakan dalam rangka memenuhi kebutuhan pelayanan pasien (patient care).D. Faktor Faktor Yang Mempengaruhi Therapeutic Drug Monitoring (TDM)1. Absorpsi Proses absorpsi sangat penting dalam menentukan efek obat. Pada umumnya obat yang tidak diabsorpsi maka tidak akan menimbulkan efek, Kecuali antasida dan obat yang bekerja lokal. Proses absorpsi terjadi di berbagai tempat pemberian obat, misalnya melalui alat cerna, otot rangka, kulit dan sebagainya.Absorpsi juga dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor sebagai berikut : Kelarutan obat. Kemampuan difusi melintasi sel membran. Konsentrasi obat. Sirkulasi pada letak absorpsi. Luas permukaan kontak obat. Bentuk sediaan obat. Cara pemakaian obat.2. Distribusi Obat setelah diabsorpsi oleh tubuh maka selanjutnya akan tersebar melalui sirkulasi darah ke seluruh badan dan harus melalui membran sel agar tercapai tepat pada efek aksi. Molekul obat yang mudah melintasi membran sel akan mencapai semua cairan tubuh baik inta maupun ekstra sel. sedangkan obat yang sulit menembus membran sel maka penyebarannya umumnya terbatas pada cairan ekstra sel. Kadang - kadang beberapa obat mengalami kumulatif selektif pada beberapa jaringan tertentu, karena adanya proses transpor aktif, pengikatan dengan zat tertentu atau daya larut yang lebih besar dalam lemak. Kumulasi ini digunakan sebagai gudang obat (yaitu protein plasma, umumnya albumin, jaringan ikat dan jaringan lemak). selain itu ada beberapa tempat lain misalnya tulang, organ tertentu, dan cairan transel yang dapat berfungsi sebagai gudang untuk beberapa obat tertentu. Distribusi obat kesusunan saraf pusat dan janin harus menembus sawar khusus yaitu sawar darah otak dan sawar uri. Obat yang mudah larut dalam lemak pada umumnya mudah menembusnya.3. Metabolisme (biotransformasi) Tujuan biotransformasi obat adalah mengubahnya dengan cara