PATOFISIOLOGI PERSALINAN PRETERM

Oleh:

dr. M. Andy Putra Meliala

PPDS Tahap T1A

Pembimbing:

dr. Rima Irwinda, SpOG (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

DEPARTEMEN OBSTRETRI & GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

JAKARTA

2015

Daftar Isi

1. Definisi..........................................................................................................................3

2. Epidemiologi................................................................................................................3

3. Efek pada bayi dengan usia kehamilan prematur...................................................4

4. Patofisiologi..................................................................................................................6

5. Faktor Risiko Persalinan Preterm.............................................................................85.1. Faktor Maternal...................................................................................................85.2. Infeksi atau inflamasi.........................................................................................105.3. Uterus...................................................................................................................115.4. Riwayat Reproduksi...........................................................................................125.5. Karakter Kehamilan Sekarang.........................................................................13

5.5.1. Perdarahan antepartum...................................................................................135.5.2. Penyakit dalam kehamilan.............................................................................155.5.3. Gemeli dan polihidramnion............................................................................17

6. Daftar Pustaka.............................................................................................................18

2

1. Definisi

Persalinan preterm adalah suatu keadaan dimana persalinan yang terjadi pada usia

kehamilan dibawah 37 minggu lengkap.1 Berdasarkan WHO, preterm dibagi berdasarkan

usia kehamilannya, yaitu:

1) extreem preterm (<28 minggu),

2) very preterm ( 28-<32 minggu),

3) late preterm(32-36+6 minggu).2

Pengelompokan ini bertujuan untuk membedakan tingkat morbiditas, mortalitas, pilihan

terapi dan biaya yang akan dikeluarkan.3 Persalinan preterm perlu dibedakan dari ketuban

pecah dini yang didefinisikan sebagai pecahnya selaput ketuban (amnion) sebelum adanya

kontraksi uterus baik pada persalinan preterm maupun aterm.

2. Epidemiologi

Berdasarkan data WHO, terdapat 15 juta bayi lahir preterm pada tahun 2010 dan angka ini

terus meningkat setiap tahunnya. Dari hasil diatas dapat disimpulkan bahwa 1 dari 10 bayi

lahir preterm. Sebanyak 60 % kasus preterm terjadi di Afrika dan Asia selatan dan lebih

tinggi terjadi dinegara berkembang.2 Di USA sendiri dikatakan bahwa 13% dari seluruh

kehamilan yang ada akan berakhir dengan persalinan preterm. Dikatakan bahwa di USA

persalinan preterm merupakan penyebab 70-80% dari mortalitas dan morbiditas pada

neonatus.3 Hal ini menjadi beban dibidang ekonomi karena sekitar 6-10 milliar dolar

pertahun dikeluarkan negara sebagai biaya perawatan bayi walaupun total bayi preterm

hanya sekitar 12-13%.4 Indonesia sendiri merupakan salah satu 10 besar dari negara

berkembang yang memiliki nilai persalinan preterm yang cukup tinggi. Di RSCM yang

menjadi pusat rujukan nasional, jumlah persalinan bayi prematur mencapai 38,5 % dari

seluruh jumlah kelahiran pada tahun 2013. Hal ini dikarenakan fasilitas yang tidak

adekuat, kurangnya perawatan dasar infeksi dan pernafasan, dan besarnya biaya yang

harus dikeluarkan.6

Preterm menjadi faktor risiko sebesa 50% dari semua penyebab kematian neonatus.

Persalinan ini juga menjadi faktor risiko bagi terjadinya penyebab pneumonia. Jika bayi

dapat bertahan maka bayi tersebut rentan mendapatkan permasalahan kesehatan seperti

3

gangguan perkembangan fungsi saraf, pengelihatan, pendengaran dan gangguan belajar di

kemudian hari. Oleh karena itu, berdasarkan analisa beban penyakit oleh WHO, preterm

merupakan salah satu penyakit dengan tingkat mortalitas dan morbiditas yang tinggi. 6

Kejadian persalinan preterm dilaporkan terjadi pada 25-50% wanita dengan kelainan

organ rahim dimana sebanyak 8.5% terjadi pada trimester II, 25% pada trimester pertama.

Kejadian persalinan preterm tertinggi terdapat pada kelainan uterus berupa uterus bikornu,

didelfis, atau uterus arkuata dibandingkan dengan uterus bersepta atau subsepta.5

3. Efek pada bayi dengan usia kehamilan prematur

Persalinan preterm adalah penyebab hampir 75 % kasus mortalitas dan 50 % kasus

morbiditas pada bayi.6 Walaupun sebagian besar bayi lahir preterm dapat bertahan hidup

terlebih lagi late preterm, akan tetapi tetap saja angka mortalitasnya lebih tinggi dari pada

bayi yang lahir aterm.6

Walaupun sebagian besar bayi lahir preterm dapat bertahan hidup terlebih lagi late

preterm, akan tetapi tetap saja angka mortalitasnya lebih tinggi dari pada bayi yang lahir

aterm.6 Beberapa penelitian menjelaskan juga bahwa kelahiran bayi pada usia preterm

juga dapat meningkatkan resiko beberapa penyakit degeneratif di masa dewasa mereka

nantinya yaitu seperti PJK (Penyakit jantung koroner, stroke, hipertensi, dan juga

Diabetes melitus type II,7 selain menghambat perkembangan saraf pada masa

pertumbuhan gangguan sensorineural ataupun bahkan kecacatan lainnya seperti cerebral

palsy, visual atau penglihatan terlebih lagi intelektual.6 Pada keadaan yang lebih berat

dapat juga terjadi komplikasi dari pernafasan, sistem pencernaan hingga ke ginjal.8

Pengaruh usia preterm pada janin dapat mengakibatkan belum sempurnanya organ vital

pada janin sehingga dapat membuat janin sulit beradaptasi dengan lingkungan setelah

dilahirkan. Adapun efek yang dapat terjadi dapat dibagi dalam 2 kelompok ,yaitu efek

jangka pendek dan jangka panjang (Tabel 1).9

4

Tabel 1 Efek persalinan preterm pada bayi

No Organ atau sistem Efek jangka pendek Efek jangka panjang

1 Paru- paru Respiratory distress syndrome,

displasia bronkopulmoner,

apnea

Displasia

bronkopulmoner,

reactive airway disease,

asma

2 Sistem Pencernaan Hiperbilirubin,necrotizing

enterocolitis, pertumbuhan

terhambat

Short-bowel syndrome,

kolestasis

3 Sistem Imunitas Hospital-acquired infection,

defisiensi imun, infeksi

perinatal

Respiratory syncytial

virus infection,

bronkiolitis

4 Sistem saraf pusat Perdarahan intraventrukular,

paraventricular leukomalacia,

hidrocephalus

Cerebral palsy,

hidrosefalus, atrofi

serebri,

neurodevelopmental

delay, gangguan

pendengaran

5 Mata Retinopathy of prematurIty

(ROP)

Kebutaan, ablasi retina,

miopia, strabismus

6 Kardiovaskular Hipotensi, hipertensi

pulmonar,

Hipertensi pulmonar,

hipertensi pada usia

lanjut

7 Ginjal Ketidakseimbangan air dan

5

elektrolit

8 Darah Anemia

9 Endokrin Hipoglikeia, defisiensi

kortisol, defisiensi hormon

tiroksin

Gangguan regulasi

glukosa, peningkatan

resistensi insulin

4. Patofisiologi

Secara fisiologis, persalinan preterm, aterm, dan postterm adalah sama dimana pada

ketiganya terdiri dari peningkatan kontraksi rahim, pematangan serviks, dan pecahnya

selaput ketuban. Perbedaan pada ketiga proses tersebut adalah waktu persalinannya

dimana persalinan aterm terjadi pada waktu yang seharusnya atau aterm, terjadi sebelum

waktunya (preterm) atau melebihi waktu (postterm).

Persalinan preterm pada dasarnya dibagi berdasarkan usia persalinannya, yakni usia

kehamilan < 28 minggu (prematur ekstrim), usia 28-31 minggu (prematur berat), 32-33

(prematur sedang), 34-36 minggu (hampir term).9 Proses patologis pada persalinan

preterm dapat berupa kelainan di organ panggul, kelainan secara biokimia, hormonal,

maupun imunologis (Gambar 1).

Pada saat persalinan, produksi prostaglandin oleh miometrium dan desidua yang

meningkat menyebabkan kontraksi, sebagai contoh sintesis prostaglandin meningkat

selama fase 2 dan 3 persalinan.9 Reseptor PGF2 meningkat di desidua saat usia

kehamilan aterm, dan peningkatan regulasi ini menyebabkan kontraksi di rahim.10

Miometrium mensintesis PGHS2 tetapi sebagian besar PGHS2 berasal dari desidua.

Amnion dan plasenta juga memproduksi prostaglandin, tidak hanya PGE tetapi PGF2

juga terdapat pada cairan amnion selama kehamilan. Seiring perkembangan janin

prostglandin meningkat secara bertahap. Peningkatan ini mengakibatkan dilatasi serviks

dan jaringan desidua. Peningkatan ini diyakini diikuti oleh proses inflamasi yang

mengakibatkan terjadi proses persalinan. Sitokin dan prostaglandin akan mendegradasi

6

matriks ekstraselular yang mengakibatkan penipisan selaput ketuban sehingga

merangsang proses persalinan.

Kontraksi sendiri merupakan proses dimana prostaglandin dan oksitosin (G-protein

coupled to membrane phospholipase C) akan meningkatkan kadar Ca2+ yang kemudian

meningkatkan myosin light chain kinase (MLCK). MLCK selanjutnya memfasilitasi

proses fosforilasi dari miosin untuk menyebabkan pemendekan filamen aktin dan miosin

dari otot rahim. 11 Selain dipengaruhi oleh prostaglandin, pecahnya selaput ketuban juga

dipengaruhi oleh penurunan kadar membrane tissue inhibitors of matrix metal-

loproteinases (MMP) (e.g., TIMP-1, TIMP-3), dan increased poly(ADP-ribose)

polymerase cleavage.24

Gambar 1 Patofisiologi persalinan preterm

Progesteron berperan penting dalam terminasi kehamilan. Progesteron yang berfugsi

untuk menjaga keadaan tenang miometrium ini diproduksi oleh korpus luteum pada masa

awal kehamilan dan dilanjuti oleh plasenta. PGE dan PGF2 meningkatkan ekspresi

7

isoform Progesteron receptor (PR-A dan PR-B) untuk menghambat fungsi progesteron.

Peningkatan ekspresi dari PR-B akan menyebabkan uterus menjadi tidak merespon efek

relaksasi dari progesteron. PR-A diduga bekerja menekan PR-B. Selain itu, NF-kB akan

menginduksi aktivasi peradangan yang akan menghambat fungsi progesteron.11

Persalinan merupakan suatu proses inflamasi, ini dapat dilihat dari peningkatan jumlah sel

darah putih, molekul sel adhesi dan interleukin (IL)-8, sitokin proinflamasi baik di serviks

maupun miometrium pada persalinan normal.12 IL-8 bertindak sebagai kemokine yang

akan menarik leukosit dan berhubungan dengan pematangan serviks.15 Kadar IL-8

dipengaruhi oleh usia kehamilan. IL-8 diproduksi endometrium, koriodesidua ,plasenta

dan miometrium tetapi pada saat tidak hamil juga diproduksi di serviks. Pada persalinan

preterm proses inflamasi ini dapat terjadi secara patologik.16 Kejadian peradangan ini

dapat terjadi secara patologik pada kehamilan preterm.

Interaksi biokimia dan neurohormon terjadi antara tiga komponen diantaranya adalah ibu,

janin dan plasenta. Pada proses ini, kematangan axis hipotalamus-pituitari-adrenal-

plasenta fetus menunjukkan hal yang normal.12 Proses ini dapat dipengaruhi oleh berbagai

hal seperti malnutrisi, infeksi, iskemia, gangguan pembuluh darah, dan faktor

psikososial.17, 18 Peran plasenta sendiri terjadi melalui aktifasi berbagai jalur enzimatik,

seperti 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) meregulasi pengiriman kortisol

oleh plasenta, yang merupakan glukokortikoid yang akan mengaktifasi axis hipotalamus-

pituitari-adrenal.12

5. Faktor Risiko Persalinan Preterm

5.1. Faktor Maternal

Faktor risiko maternal persalinan preterm mencakup beberapa aspek, yakni, faktor

keluarga, status nutrisi dan status sosio-ekonomi. Menurut Simvan dkk, wanita yang

memiliki saudara perempuan atau bahkan nenek yang pernah bersalin preterm akan

mempunyai resiko 1.8 x lipat lebih tinggi untuk mengalami preterm.14 Lingkungan

genetika memiliki peran dalam kejadian preterm terlepas dari faktor risiko lain seperti

infeksi. Salah satu kelainan genetik tersebut adalah polimorfisme Interleukin (IL)-6 yang

8

telah terbukti meningkatkan risiko terjadinya persalinan preterm pada wanita Africa-

America.14 Selain itu, ras juga mempunyai pengaruh terhadap kejadian persalinan preterm

dimana ras negroid memiliki angka kejadian persalinan preterm paling tinggi

dibandingkan dengan ras kaukasian, asia, dan Hispanic.14,19

Keadaan nutrisi ibu juga menjadi faktor yang dapat mengakibatkan persalinan preterm

dimana indikator yang digunakan adalah IMT.14 Berat badan ibu sebelum kehamilan yang

terlalu rendah (IMT <17 kg/m2) ataupun terlalu tinggi (IMT >35 kg/m2) memiliki risiko

hingga 2x mengalami persalinan preterm daripad ibu dengan berat badan normal.35-37

Terlebih lagi, nutrisi yang kurang sebelum dan selama kehamilan dapat meningkat risiko

hingga 6x sedangkan yang nutrisinya kurang selama kehamilan memiliki resiko 3x .14, 38.

Kadar mikronutrien seperti asam folat sebelum konsepsi menurunkan risiko kejadian

persalinan preterm. Konsumsi suplementasi asam folat sebelum kehamilan menurunkan

risiko persalinan prerterm. Perbedaan ini makin nyata untuk persalianan preterm pada

usia kehamilan 32-37 minggu.37

Keadaan sosio-ekonomi dan pendidikan yang rendah juga memiliki andil yang cukup

besar dalam meningkan kejadian persalinan preterm.20-24 Usia ibu menunjukkan hubungan

yang tidak konsisten dengan kejadian preterm17, 18, 20, 25, namun beberapa penelitian

menunjukkan ibu dengan usia yang terlalu muda (<24 tahun) dan terlalu tua (>35 tahun)

memiliki kecenderungan mengalami persalinan preterm.23, 24, 26 Merokok berkaitan dengan

meningkatnya proses inflamasi dan kejadian vasokonstriksi pada aliran darah utero-

plasenta,14 dan kebiasaan ibu merokok memberikan dampak pada persalinan kurang

bulan, selain itu memberikan dampak pada rendahnya berat badan lahir bayi.20, 27-29 Selain

itu, penyalahgunaan zat seperti, seperti kokain, heroin, methadone, dan alkohol,

mempengaruhi kejadian persalinan preterm.30-32 Kondisi kesehatan jiwa ibu juga

mempengaruhi kejadian persalinan preterm, dimana keadaan stress ibu meningkatkan

kejadian preterm sebanyak 1,3-1,4 kali, walaupun demikian hubungan antara keduanya

masih belum dapat dijelaskan.12, 33, 34

9

5.2. Infeksi atau inflamasi

Infeksi intrauterin memiliki korelasi yang kuat dengan kejadian persalinan preterm

maupun ketuban pecah dini. Infeksi tersebut dapat mengaktivasi semua jalur biokimia

yang mengakibatkan pematangan serviks dan kontraksi uterus. Sebesar 25-40% preterm

dikaitkan dengan infeksi dan angka ini bisa jauh lebih besar karena infeksi intrauterine

sulit untuk dideteksi dengan teknik kultur konvensional.14, 40, 41 Hal ini terbukti dengan

temuan tingginya jumlah mikroorganisme dan sitokin pada pasien yang mengalami

persalinan preterm dibandingkan dengan yang tidak preterm.

Berdasarkan hasil kultur, bakteri yang paling sering mengakibatkan persalinan preterm

adalah Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis,

Streptococcus group B (GBS), Bacteroides species, and Escherichia coli, dan kebanyakan

tanpa menunjukkan gejala.12, 14, 40, 47 Ureaplasma urealyticum kerap memberikan hasil

negatif melalui pemeriksaan kultur, tapi positif melalui pemeriksaan polymerase chain

reaction (PCR).14

Infeksi pada jaringan gestasi ataupun dari organ lain akan menyebabkan proses

peradangan intrauterus. Inflamasi yang diakibatkan oleh infeksi mikroba pada rahim dapat

terjadi pada jaringan desidua, ruang korioamnion (koriomanionitis), dan ruang amnion.

Bakteri kemudian memproduksi produknya seperti endotoksin yang merangsang monosit

desidua untuk menghasilkan sitokin, termasuk IL-1, IL-6 IL-8, IL-1β dan TNF-α. Pada

gilirannya, produk monosit tersebut akan merangsang pembentukan prostaglandin,

mediator inflamasi lainnya serta enzim pendegradasi matriks.14 Prostaglandin kemudian

merangsang terjadinya kontraksi miometrium dan degradasi selaput amnion yang pada

akhirnya menyebabkan kehamilan preterm.40, 41, 44

Infeksi ataupun peradangan mengaktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal fetus yang

pada akhirnya juga akan meningkatkan produksi prostaglandin pada plasenta dan jaringan

ibu.44, 48 Proses tersebut diakibatkan oleh peningkatan kadar Corticotropin Releasing

Hormone (CRH) di hipotalamus dan plasenta yang selanjutya meningkatkan kortikotropin

dan dehydroepiandrosterone (DHEA) pada adrenal fetus. Kemudian, DHEA diubah

10

menjadi estradiol plasenta, dan akhirnya meningkatkan produksi prostaglandin, oksitosin

dan reseptor oksitosin, dan gap junction (connexin-43). Selain itu, efek inhibisi

progesteron akan terhambat jika kadar kortisol tinggi. 49, 50 Selain itu, aktivasi aksis

hipotalamus-pituitari-adrenal juga diakibatkan oleh stres dan ansietas yang biasa terjadi

pada primipara muda dengan predisposisi genetik.

Bakteri dapat memiliki akses menuju rongga uterus karena lemahnya atau pendeknya

serviks. Mikroba dapat menuju koriodesidua dan ruang amnion karena infeksi vagina

ataupun lemahnya/pendeknya serviks yang dapat terjadi sebelum kehamilan. Tanpa

memperhatikan kapan terjadinya kolonisasi terjadi, peradangan intrauterine ditandai

dengan adanya gejala seperti keputihan, penipisan serviks, pecahnya selaput ketuban.

Selain itu, adanya peradangan juga terbukti melalui adanya fetal fibronectin, “lem”

koriodesidua”, yang terdeteksi di cairan vagina pada usia kehamilan 13-22 minggu,

dengan kejadian persalinan preterm spontan pada trimester kedua.14

Mekanisme lain terjadinya infeksi intrauterine adalah melalui transplasenta dari

penyebaran secara hematogen. Peneyebaran tersebut dapat berasal dari kolonisasi mikroba

pada bagian tubuh lain seperti mulut (Haemophilus influenza atau F.Nucleatum). Selain

itu, prosedur infasif seperti chorionic villous sampling, amniocentesis, dan cordocentesis

juga mengakibatkan infeksi intrauterine. 12

5.3. Uterus

Berdasarkan naskah dari American College of Obstetrician and Gynecologist, uterus yang

abnormal meningkatkan kejadian kegagalan kehamilan cukup bulan. Gambaran klinis

kelainan uterus bereda-beda, tergantung pada anatomi uterus, keterlibatan serviks, dan

lokasi penempelan plasenta.5, 14, 51, 52

Kejadian persalinan preterm terjadi pada 30-50% wanita dengan kelainan organ rahim,

dimana sebanyak 8.5% terjadi pada trimester II dan 25% pada trimester pertama. Kelainan

11

utama pada uterus yang menyebabkan persalinan preterm mecakup uterus bikornu,

didelfis, atau uterus arkuata dibandingkan dengan uterus bersepta atau subsepta.5

Selain itu, pada serviks inkompeten yakni keadaan dimana serviks tidak dapat menahan

kehamilan sehingga terjadi dilatasi serviks. Keadaan ini mengakibatkan selaput ketuban

menonjol keluar pada trimester kedua dan awal trimester ketiga dan kemudian pecah yang

biasanya diikuti persalinan. Terdapat studi yang melaporkan bahwa pemendekan serviks

juga memiliki korelasi dengan kejadian preterm.14, 53-58 Pemeriksaan panjang serviks tidak

signifikan secara klinis bila dilakukan pada usia gestasi >32 minggu karena penipisan

serviks pada kehamilan normal sudah terjadi sehingga enelitian tentang panjang serviks

banyak dilakukan pada trimester kedua. Serviks pendek didefinisikan bila panjang serviks

dibawah persentil 10 (25 mm pada usia kehamilan 22-24 minggu). Pada penelitian dalam

usia kehamilan tersebut, risiko untuk mengalami persalinan preterm pada usia kehamilan

<35 minggu meningkat panjang serviks <25 mm. Akan tetapi, panjang serviks <25mm

masih belum dapat dipakai sebagai prediktor persalinan berikutnya.54

5.4. Riwayat Reproduksi

Paritas adalah jumlah anak yang pernah dilahirkan hidup. Paritas diklasifikasikan sebagai

berikut:

1) Nulipara, adalah ibu yang belum pernah menyelesaikan kehamilan melewati usia

gestasi 20 minggu.

2) Primipara, adalah ibu yang pernah satu kali melahirkan bayi yang lahir hidup

ataupun meninggal dengan perkiraan usia gestasi 20 minggu atau lebih.

3) Multipara, adalah ibu yang pernah melahirkan 2 bayi ayau lebih dengan usia

kehamilan 20 minggu atau lebih.

Riwayat paritas menjadi salah satu faktor predisposisi terjadinya persalinan preterm

karena jumlah paritas memengaruhi kondisi ibu selama kehamilan. Penelitian di Jerman

pada tahun 2004 melaporkan bahwa angka kejadian persalinan preterm pada wanita

primipara pada adalah sebesar 9.5% sedangkan angka kejadian tersebut pada wanita

multipara lebih rendah yakni 7.5%.

12

Riwayat partus prematur sebelumnya adalah penanda risiko prematur paling penting dan

paling kuat. Kejadian ini akan meningkat dengan berulangnya persalinan preterm.

Berdasarkan data Health Technology Assessment Indonesia pada tahun 2010, inisiden

terjadinya persalinan preterm selanjutnya 1x persalinan preterm meningkat 14.3% dan

setelah 2x persalinan preterm meningkat sebesar 28%. Akan tetapi, hal ini bukan tidak

memungkinkan wanita dengan persalinan preterm tidak dapat mengandung hingga >37

minggu.14 Usia kehamilan msaat persalinan preterm terakhir juga memengaruhi risiko

terjadinya persalinan preterm berikutnya. Selain itu, risiko kejadian persalinan preterm

meningkat hingga 2x lipat jika jarak kehamilan berikutnya kurang dari 18 bulan.61 Hal ini

diduga karena belum optimalnya kondisi rahim untuk persalinan berikutnya, waktu yang

tidak cukup untuk mengembalikan kadar nutrisi yang dibutuhkan dalam kehamilan, dan

belum adanya perbaikan kondisi peradangan yang berhubungan dengan kehamilan

sebelumnya.62

Selain itu, riwayat persalinan preterm pada kehamilan gemeli memberikan efek pada

peningkatan risiko kehamilan preterm tunggal berikutnya sebesar 7x lipat.63 Kehamilan

dengan kematian bayi intrauterine pada kehamilan <24 minggu juga memberikan dampak

kejadian persalinan preterm.64 Riwayat induksi aborsi lebih dari 1 kali induksi aborsi,

meningkatkan risiko terjadinya persalinan preterm pada kehamilan berikutnya sesuai

dengan banyaknya induksi abortus yang dilakukan.65

5.5. Karakter Kehamilan Sekarang

5.5.1. Perdarahan antepartum

Tanda dan gejala yang dialami oleh ibu selama kehamilan dapat dijadikan prediktor

terjadinya persalinan preterm. Perdarahan antepartum (perdarahan dari jalan lahir setelah

kehamilan 24 minggu ingga sebelum kelahiran) menyebabkan 1/5 kejadian persalinan

preterm dan kerap menyebabkan bayi yang dilahirkan mengalami cerebral palsy.

Penyebab tersering perdarahan antepartum adalah plasenta previa dan solusio plasenta

pada trimester pertama dan kedua.57, 66, 67

13

Plasenta previa adalah plasenta yang terimplantasi pada segmen bawah rahim sehingga

menutupi sebagian atau seluruh ostium uteri internum. Implantasi plasenta pada segmen

bawah rahim dapat disebabkan oleh endometrium di fundus uteri yang belum siap

menerima implantasi, lapisan endometrium yang tipis sehingga diperlukan perluasan

plasenta untuk mendapatkan nutrisi janin yang adekuat, dan vili khorialis pada chorion

leave yang persisten. Sedangkan solusio plasenta adalah terlepasnya sebagian atau seluruh

permukaan plasenta dari lokasi implantasi sebelum waktu seharusnya. Pada kondisi ini,

perdarahan tidak dapat berhenti karena uterus pada kehamilan tidak mampu kontraksi

untuk menjepit arteri spiralis yang terputus. 68

Gambar 2 Patofiologi persalinan preterm pada perdarahan plasenta

Patoofisiologi terjadinya persalinan preterm karena perdarahan pervaginam masih belum

diketahui secara baik. Namun, perdarahan pervaginam diduga merangsang peradangan

dan merangsang pelepasan faktor pembekuan Xa/protrombinase (Gambar 2).

Selanjutnya, protrombinase mengubah protrombin menjadi trombin. Pada beberapa

14

penelitia, trombin diduga menstimulasi kontraksi myometrium dan merangsang

pembentukan enzim degradasi yang dapat menyebabkan terjadinya pecah ketuban.68

5.5.2. Penyakit dalam kehamilan

Penyakit dalam kehamilan seperti preeclampsia/eclampsia, diabestes melitus gestasional,

anemia dan penyakit kardiovaskular meningkatkan risiko terjadinya persalinan preterm.14

5.5.2.1. Preeklampsia/eklampsia

Preeklampsia adalah hipertensi yang timbil setelah usia gestasi 20 minggu ang disertai

proteinuria, sedangkan eklampsia adalah preeklamsia yang disertai kejang dan atau

demam. Kasus persalinan prematur mencapai 20% pada kasus preeklampsia.83 Persalinan

pada preeklampsia berat dilakukan pada usia kehamilan ≥34 minggu. Jika ditemukan

kondisi-kondisi gawat janin dan gawat pada ibu maka persalinan juga dapat dilakukan

pada kehamilan <34 minggu.81, 82

Dasar terjadinya preeklampsia/eklamsia yang paling banyak adalah teori iskemia plasenta,

radikal bebas, dan disfungsi endotel.83-86 Terjadinya kegagalan remodelling arteri spiralis

menyebabkan plasenta mengalami iskemia dan disfungsi endotel. Terjadinya spasme

pembuluh darah arteriola yang menuju retroplasenta mengakibatkan janin menjadi

hipoksia dan malnutrisi. Hal ini menyebabkan plasenta meningkatkan kadar kortisol ke

dalam sirkulasi janin. Kadar kortisol yang tinggi kemudian akan mensintesis

prostaglandin, yakni prostasiklin (PGE-2) sehingga terjadi kontraksi dan pecahnya kulit

ketuban. 83

5.5.2.2. Diabetes Melitus Gestasional

Dua puluh dua persen neonatus yang lahir preterm berasal dari ibu yang menderita

diabetes pada masa kehamilan.90 Selain itu, DMG meningkatkan komplikasi pernafasan

pada neonatus dan risiko morbiditas neonatus.90, 91

15

5.5.2.3. Anemia

Anemia memiliki pengaruh pada terjadinya persalinan preterm.25, 92-94 Kejadian persalinan

preterm meningkat 2 kali pada wanita hamil dengan anemia terutama pada trimester

kedua dibandingkan yang tidak anemia.93 Berbeda dengan trimester kedua, wanita dengan

anemia pada trimester ketiga sebaliknya menunjukkan rendahnya mortalitas. Selama

kehamilan, perubahan fisiologis terjadi pada ibu salah satunya yaitu perubahan hubungan

antara suplai darah dengan respon tubuh. Total volume plasma dan SDM pada wanita

hamil meningkat, tetapi peningkatan volume plasma jaug lebih besar ketimbang

peningkatan massa SDM. Oleh karena itu, terjadi penurunan konsentrasi hemoglobin

yang memengaruhi kadar oksigen dalam jaringan. Hipoksia jaringan kemudian

meningkatkan kadar kortisol dan prostaglandin yang menetuskan terjadinya persalinan

prematur.95

5.5.2.4. Penyakit Kardiovaskular

Penyakit kardiovaskular terjadi pada 0.5-3% kehamilan yang dapat menyebabkan

mortalitas dan morbiditas ibu hamil di dunia. Seperti yang telah disebutkan diatas, selama

masa kehamilan, teradi perubahan fisiologis yang membentuhkan penyesuaian sistem

kardiovaskular. Fisiologi hemodinamik mencapai puncaknya pada trimester kedua dimana

perubahan ini akan menimbulkan manifestasi klinik pada jantung yang sebelumnya telah

sakit. Perubahan hormonal berupa aktivasi estrogen oleh sistem renin-aldosteron

menyebabkan retensi air dan elektrolit meningkatkan volume darah sebesar 1200-1600 ml

lebih banyak dibanding dalam keadaan tidak hamil. Hal ini menyebabkan peningkatan

preload sedangkan terjadi juga penurunan afterload akibat menurunnya resistensi vaskular

sistemik dan peningkatan denyut jantung ibu.

Kehamilan pada ibu yang mengalami penyakit jantung, peningkatan denyut jantung dan

volume sekuncup dapat menguras cadangan kekuatan jantung. Gagal jantung akan

menyebbkan stres maternal sehingga terjadi aktivasi aksis HPA yang pada akhirnya

meningkatkan konsentrasi kortisol dan prostaglandin. Oleh karena itu, wanita dengan

16

aktivitas fisik yang sangat terbatas (NYHA kelas III dan IV) tidak dianjurkan untuk

hamil. 95

5.5.3. Gemeli dan polihidramnion

Kehamilan gemeli adalah kehamilan dengan dua janin atau lebih intrauteri. Kehamilan ini

memiliki risiko terjadinya persalinan preterm 6x lipat daripada persalinan tunggal dan

merupakan 30% penyebab persalinan preterm di Indonesia pada tahun 2010.73-76 Risiko

inipun meningkat dengan meningkatnya jumlah fetus dalam sekali kehamilan. Kehamilan

gemeli dianggap meningkat risiko preterm karena dapat menyebabkan komplikasi lebih

tinggi mengalami hipertensi dalam kehamilan atau restriksi pertumbuhan dimana terjadi

induksi jalur inisiasi persalinan lebih awal.14 Selain itu, risiko terjadinya preterm

dilaporkan meningkat sebanyak 6x lipat pada ibu hamil dengan peningkatan volume

rahim saat kehamilan yakni akibat polihidramnion atau multigestasional.14 Polihidramnion

mengakibatkan regangan berlebih pada miometrium dan selaput ketuban yang akan

merangsang kontraksi myometrium, pematangan serviks, dan selaput ketuban pecah.78

6. Daftar Pustaka

1. Cuningham FG. William Obstetrics. 23 ed. New York: McGraw Hill Medical; 2010.

17

2. Organization WH. Born too soon: the global action report on preterm birth. 2012.

3. Chestnut DH, Wong CA, Tsen LC, Kee WDN, Beilin Y, Mhyre J. Chestnut's obstetric anesthesia:

principles and practice: Elsevier Health Sciences; 2014.

4. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. The

lancet. 2008;371(9606):75-84.

5. Reichman DE, Laufer MR. Congenital uterine anomalies affecting reproduction. Best Practice &

Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2010;24(2):193-208.

6. Berghella V. Preterm birth: prevention and management: John Wiley & Sons; 2010.

7. Bonamy A-KE, Bendito A, Martin H, Andolf E, Sedin G, Norman M. Preterm birth contributes to

increased vascular resistance and higher blood pressure in adolescent girls. Pediatric research.

2005;58(5):845-9.

8. Liu Z, Tang Z, Li J, Yang Y. Effects of placental inflammation on neonatal outcome in preterm infants.

Pediatrics & Neonatology. 2014;55(1):35-40.

9. Cunningham F, Leveno K, Bloom S, Spong CY, Dashe J. Williams Obstetrics 24/E. E: McGraw Hill

Professional. 2014.

10. Bernal AL. Prostaglandins, oxytocin, and antagonists. Preterm Birth: Mechanisms, Mediators,

Prediction, Prevention & Interventions. 2007:167.

11. Mitchell BF, Olson DM. Prostaglandin endoperoxide H synthase inhibitors and other tocolytics in

preterm labour. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2004;70(2):167-87.

12. Buhimschi CS, Norman JE. Pathogenesis of spontaneous preterm birth. In: Creasy RK, Resnik R, Iams

JD, Lockwood CJ, Moore T, Greene MF, editors. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles

and Practice: Expert Consult Premium Edition - Enhanced Online Features: Elsevier Health Sciences; 2013.

p. 599-623.e14.

13. Mercer BM. Premature Rupture of Membrane. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ,

Moore T, Greene MF, editors. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice:

Expert Consult Premium Edition - Enhanced Online Features: Elsevier Health Sciences; 2013. p. 663-72.e4.

14. Simhan HN, Berghella V, Iams JD. Preterm labor and birth. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD,

Lockwood CJ, Moore T, Greene MF, editors. Creasy and Resnik's Maternal-Fetal Medicine: Principles and

Practice: Expert Consult Premium Edition - Enhanced Online Features: Elsevier Health Sciences; 2013. p.

624-53.e9.

15. Baggiolini M, Clark-Lewis I. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine. FEBS

Letters.307(1):97-101.

16. Mohan AR, Loudon JA, Bennett PR. Molecular and biochemical mechanisms of preterm labour. Semin

Fetal Neonatal Med. 2004;9(6):437-44.

17. Trilla CC, Medina MC, Ginovart G, Betancourt J, Armengol JA, Calaf J. Maternal risk factors and

obstetric complications in late preterm prematurity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;179(0):105-9.

18

18. Di Renzo GC, Giardina I, Rosati A, Clerici G, Torricelli M, Petraglia F, et al. Maternal risk factors for

preterm birth: a country-based population analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;159(2):342-6.

19. Simhan HN, Krohn MA. Paternal race and preterm birth. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2008;198(6):644.e1-.e6.

20. Goldenberg R, Culhane J, Iams J, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet.

2008;371(9606):75 - 84.

21. Messer LC, Vinikoor LC, Laraia BA, Kaufman JS, Eyster J, Holzman C, et al. Socioeconomic domains

and associations with preterm birth. Social Science & Medicine. 2008;67(8):1247-57.

22. Smith LK, Draper ES, Manktelow BN, Dorling JS, Field DJ. Socioeconomic inequalities in very

preterm birth rates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92(1):F11-4.

23. Auger N, Abrahamowicz M, Wynant W, Lo E. Gestational age-dependent risk factors for preterm birth:

associations with maternal education and age early in gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2014;176(0):132-6.

24. Chen CP, Wang KG, Yang YC, See LC. Risk factors for preterm birth in an upper middle class Chinese

population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;70(1):53-9.

25. Levy A, Fraser D, Katz M, Mazor M, Sheiner E. Maternal anemia during pregnancy is an independent

risk factor for low birthweight and preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;122(2):182-6.

26. Shapiro-Mendoza CK, Lackritz EM. Epidemiology of late and moderate preterm birth. Seminars in

Fetal and Neonatal Medicine. 2012;17(3):120-5.

27. Ko T-J, Tsai L-Y, Chu L-C, Yeh S-J, Leung C, Chen C-Y, et al. Parental Smoking During Pregnancy

and Its Association with Low Birth Weight, Small for Gestational Age, and Preterm Birth Offspring:

A Birth Cohort Study. Pediatrics & Neonatology. 2014;55(1):20-7.

28. Shah NR, Bracken MB. A systematic review and meta-analysis of prospective studies on the

association between maternal cigarette smoking and preterm delivery. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2000;182(2):465-72.

29. Kyrklund-Blomberg NB, Cnattingius S. Preterm birth and maternal smoking: Risks related to

gestational age and onset of delivery. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1998;179(4):1051-5.

30. Pinto SM, Dodd S, Walkinshaw SA, Siney C, Kakkar P, Mousa HA. Substance abuse during

pregnancy: effect on pregnancy outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;150(2):137-41.

31. Almario CV, Seligman NS, Dysart KC, Berghella V, Baxter JK. Risk factors for preterm birth among

opiate-addicted gravid women in a methadone treatment program. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2009;201(3):326.e1-.e6.

32. Lundsberg LS, Bracken MB, Saftlas AF. Low-to-moderate gestational alcohol use and intrauterine

growth retardation, low birthweight, and preterm delivery. Annals of Epidemiology. 1997;7(7):498-508.

33. Rogers CE, Lenze SN, Luby JL. Late preterm birth, maternal depression, and risk of preschool

psychiatric disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013;52(3):309-18.

19

34. Leung BM, Kaplan BJ. Perinatal depression: prevalence, risks, and the nutrition link--a review of the

literature. J Am Diet Assoc. 2009;109(9):1566-75.

35. Salihu HM, Mbah AK, Alio AP, Clayton HB, Lynch O. Low pre-pregnancy body mass index and risk

of medically indicated versus spontaneous preterm singleton birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2009;144(2):119-23.

36. Lynch AM, Hart JE, Agwu OC, Fisher BM, West NA, Gibbs RS. Association of extremes of

prepregnancy BMI with the clinical presentations of preterm birth. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2014;210(5):428.e1-.e9.

37. Bloomfield FH. How is maternal nutrition related to preterm birth? Annu Rev Nutr. 2011;31:235-61.

38. McDonald SD, Han Z, Mulla S, Beyene J. Overweight and obesity in mothers and risk of preterm birth

and low birth weight infants: systematic review and meta-analyses2010 2010-07-20 23:05:41.

39. Siega-Riz AM, Savitz DA, Zeisel SH, Thorp JM, Herring A. Second trimester folate status and preterm

birth. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004;191(6):1851-7.

40. Combs CA, Gravett M, Garite TJ, Hickok DE, Lapidus J, Porreco R, et al. Amniotic fluid infection,

inflammation, and colonization in preterm labor with intact membranes. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2014;210(2):125.e1-.e15.

41. Agrawal V, Hirsch E. Intrauterine infection and preterm labor. Semin Fetal Neonatal Med.

2012;17(1):12-9.

42. Ferrieri P, Wallen LD. Neonatal bacteria sepsis. In: Gleason CA, Devaskar S, editors. Avery's Diseases

of the Newborn: Expert Consult. London: Elsevier Health Sciences; 2011. p. 538-50.

43. Gonzalez JM, Romero R, Girardi G. Comparison of the mechanisms responsible for cervical

remodeling in preterm and term labor. J Reprod Immunol. 2013;97(1):112-9.

44. Gravett MG, Hitti J, Hess DL, Eschenbach DA. Intrauterine infection and preterm delivery: Evidence

for activation of the fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2000;182(6):1404-13.

45. Romero R, Espinoza J, Gonçalves LF, Kusanovic JP, Friel LA, Nien JK. Inflammation in preterm and

term labour and delivery. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2006;11(5):317-26.

46. Christiaens I, Zaragoza DB, Guilbert L, Robertson SA, Mitchell BF, Olson DM. Inflammatory

processes in preterm and term parturition. J Reprod Immunol. 2008;79(1):50-7.

47. Witt A, Berger A, Gruber CJ, Petricevic L, Apfalter P, Worda C, et al. Increased intrauterine frequency

of Ureaplasma urealyticum in women with preterm labor and preterm premature rupture of the membranes

and subsequent cesarean delivery. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2005;193(5):1663-9.

48. Blank V, Hirsch E, Challis JRG, Romero R, Lye SJ. Cytokine Signaling, Inflammation, Innate

Immunity and Preterm Labour – A Workshop Report. Placenta. 2008;29, Supplement(0):102-4.

49. Majzoub JA, McGregor JA, Lockwood CJ, Smith R, Taggart MS, Schulkin J. A central theory of

preterm and term labor: Putative role for corticotropin-releasing hormone. American Journal of Obstetrics

and Gynecology. 1999;180(1, Supplement 2):S232-S41.

20

50. Wadhwa PD, Garite TJ, Porto M, Glynn L, Chicz-DeMet A, Dunkel-Schetter C, et al. Placental

corticotropin-releasing hormone (CRH), spontaneous preterm birth, and fetal growth restriction: A

prospective investigation. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004;191(4):1063-9.

51. Tomaževič T, Ban H, Premru-Sršen T, Ribič-Pucelj M, Verdenik I, Vogler A, et al. Small uterine septa

(AFS Class 6) represent an important risk variable for preterm birth and spontaneous abortion. International

Congress Series. 2004;1271(0):270-3.

52. Hua M, Odibo AO, Longman RE, Macones GA, Roehl KA, Cahill AG. Congenital uterine anomalies

and adverse pregnancy outcomes. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011;205(6):558.e1-.e5.

53. Miller ES, Grobman WA. The association between cervical excisional procedures, midtrimester

cervical length, and preterm birth. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2014;211(3):242.e1-.e4.

54. Owen J, Szychowski JM, Hankins G, Iams JD, Sheffield JS, Perez-Delboy A, et al. Does midtrimester

cervical length ≥25 mm predict preterm birth in high-risk women? American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2010;203(4):393.e1-.e5.

55. DeFranco EA, Lewis DF, Odibo AO. Improving the screening accuracy for preterm labor: is the

combination of fetal fibronectin and cervical length in symptomatic patients a useful predictor of preterm

birth? A systematic review. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013;208(3):233.e1-.e6.

56. Hiersch L, Yogev Y, Domniz N, Meizner I, Bardin R, Melamed N. The role of cervical length in

women with threatened preterm labor: is it a valid predictor at any gestational age? American Journal of

Obstetrics and Gynecology. (0).

57. Ramaeker DM, Simhan HN. Sonographic cervical length, vaginal bleeding, and the risk of preterm

birth. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2012;206(3):224.e1-.e4.

58. Khalil MI, Alzahrani MH, Ullah A. The use of cervical length and change in cervical length for

prediction of spontaneous preterm birth in asymptomatic twin pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod

Biol. 2013;169(2):193-6.

59. Lappas M, Rice GE. The Role and Regulation of the Nuclear Factor Kappa B Signalling Pathway in

Human Labour. Placenta. 2007;28(5–6):543-56.

60. Edlow AG, Srinivas SK, Elovitz MA. Second-trimester loss and subsequent pregnancy outcomes: What

is the real risk? American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007;197(6):581.e1-.e6.

61. Conde-Agudelo A, Rosas-Bermudez A, Kafury-Goeta AC. Birth spacing and risk of adverse perinatal

outcomes: a meta-analysis. JAMA. 2006;295(15):1809-23.

62. Smith GC, Pell JP, Dobbie R. Interpregnancy interval and risk of preterm birth and neonatal death:

retrospective cohort study. Bmj. 2003;327(7410):313.

63. Schaaf JM, Hof MHP, Mol BWJ, Abu-Hanna A, Ravelli ACJ. Recurrence risk of preterm birth in

subsequent singleton pregnancy after preterm twin delivery. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2012;207(4):279.e1-.e7.

64. The Stillbirth Collaborative Research NetworkWriting Group. Causes of death among stillbirths. Jama.

2011;306(22):2459-68.

21

65. Klemetti R, Gissler M, Niinimäki M, Hemminki E. Birth outcomes after induced abortion: a nationwide

register-based study of first births in Finland. Human Reproduction. 2012;27(11):3315-20.

66. Saraswat L, Bhattacharya S, Maheshwari A, Bhattacharya S. Maternal and perinatal outcome in women

with threatened miscarriage in the first trimester: a systematic review. BJOG: An International Journal of

Obstetrics & Gynaecology. 2010;117(3):245-57.

67. Boggess KA, Moss K, Murtha A, Offenbacher S, Beck JD. Antepartum vaginal bleeding, fetal

exposure to oral pathogens, and risk for preterm birth at &lt;35 weeks of gestation. American Journal of

Obstetrics and Gynecology. 2006;194(4):954-60.

68. Hossain R, Harris T, Lohsoonthorn V, Williams MA. Risk of preterm delivery in relation to vaginal

bleeding in early pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;135(2):158-63.

69. Ban Frangez H, Korosec S, Verdenik I, Kotar V, Kladnik U, Vrtacnik Bokal E. Preterm delivery risk

factors in singletons born after in vitro fertilization procedures. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2014;176(0):183-6.

70. Hansen M, Bower C. The impact of assisted reproductive technologies on intra-uterine growth and

birth defects in singletons. Semin Fetal Neonatal Med. 2014;19(4):228-33.

71. Tallandini MA, Morsan V, Macagno F. Preterm birth and Assisted Reproductive Technology/ART:

Maternal emotional wellbeing and quality of mother–newborn interaction during the first three months of

life. Early Human Development. 2012;88(6):397-402.

72. Morken NH. Preterm delivery in IVF versus ICSI singleton pregnancies: a national population-based

cohort. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;154(1):62-6.

73. Brubaker SG, Gyamfi C. Prediction and Prevention of Spontaneous Preterm Birth in Twin Gestations.

Seminars in Perinatology. 2012;36(3):190-4.

74. Makrydimas G, Sotiriadis A. Prediction of preterm birth in twins. Best Practice & Research Clinical

Obstetrics & Gynaecology. 2014;28(2):265-72.

75. Rode L, Tabor A. Prevention of preterm delivery in twin pregnancy. Best Practice & Research Clinical

Obstetrics & Gynaecology. 2014;28(2):273-83.

76. Beer C, Israel C, Johnson S, Marlow N, Whitelaw A, Glazebrook C. Twin birth: An additional risk

factor for poorer quality maternal interactions with very preterm infants? Early Human Development.

2013;89(8):555-9.

77. Many A, Hill LM, Lazebnik N, Martin JG. The association between polyhydramnios and preterm

delivery. Obstet Gynecol. 1995;86(3):389-91.

78. Pri-Paz S, Khalek N, Fuchs KM, Simpson LL. Maximal amniotic fluid index as a prognostic factor in

pregnancies complicated by polyhydramnios. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2012;39(6):648-53.

79. Papatsonis DNM. Prepregnancy counseling: preterm birth. International Congress Series.

2005;1279(0):251-70.

22

80. Linhart Y, Bashiri A, Maymon E, Shoham-Vardi I, Furman B, Vardi H, et al. Congenital anomalies are

an independent risk factor for neonatal morbidity and perinatal mortality in preterm birth. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol. 2000;90(1):43-9.

81. Sibai BM, Barton JR. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: patient

selection, treatment, and delivery indications. American Journal of Obstetrics and Gynecology.

2007;196(6):514.e1-.e9.

82. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol.

2003;102(1):181-92.

83. Sibai BM. Preeclampsia As a Cause of Preterm and Late Preterm (Near-Term) Births. Seminars in

Perinatology. 2006;30(1):16-9.

84. Friedman SA, Schiff E, Kao L, Sibai BM. Neonatal outcome after preterm delivery for preeclampsia.

American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995;172(6):1785-92.

85. Witlin AG, Saade GR, Mattar F, Sibai BM. Predictors of neonatal outcome in women with severe

preeclampsia or eclampsia between 24 and 33 weeks' gestation. American Journal of Obstetrics and

Gynecology. 2000;182(3):607-11.

86. Habli M, Levine RJ, Qian C, Sibai B. Neonatal outcomes in pregnancies with preeclampsia or

gestational hypertension and in normotensive pregnancies that delivered at 35, 36, or 37 weeks of gestation.

American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2007;197(4):406.e1-.e7.

87. Fortes Filho JB, Costa MC, Eckert GU, Santos PG, Silveira RC, Procianoy RS. Maternal preeclampsia

protects preterm infants against severe retinopathy of prematurity. J Pediatr. 2011;158(3):372-6.

88. Spinillo A, Capuzzo E, Cavallini A, Stronati M, De Santolo A, Fazzi E. Preeclampsia, preterm delivery

and infant cerebral palsy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;77(2):151-5.

89. Hedderson MM, Ferrara A, Sacks DA. Gestational diabetes mellitus and lesser degrees of pregnancy

hyperglycemia: association with increased risk of spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol.

2003;102(4):850-6.

90. Fung GPG, Chan LM, Ho YC, To WK, Chan HB, Lao TT. Does gestational diabetes mellitus affect

respiratory outcome in late-preterm infants? Early Human Development. 2014;90(9):527-30.

91. Wang P, Lu M-C, Yan Y-H. Abnormal glucose tolerance is associated with preterm labor and increased

neonatal complications in Taiwanese women. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology.

2013;52(4):479-84.

92. Ren A, Wang J, Ye RW, Li S, Liu JM, Li Z. Low first-trimester hemoglobin and low birth weight,

preterm birth and small for gestational age newborns. Int J Gynaecol Obstet. 2007;98(2):124-8.

93. Bánhidy F, Ács N, Puhó EH, Czeizel AE. Iron deficiency anemia: Pregnancy outcomes with or without

iron supplementation. Nutrition. 2011;27(1):65-72.

94. Al Kahtani MA, AlQahtani M, Alshebaily MM, Abd Elzaher M, Moawad A, Aljohani N. Morbidity

and pregnancy outcomes associated with sickle cell anemia among Saudi women. Int J Gynaecol Obstet.

2012;119(3):224-6.

23

95. Zhang Q, Ananth CV, Rhoads GG, Li Z. The Impact of Maternal Anemia on Perinatal Mortality: A

Population-based, Prospective Cohort Study in China. Annals of Epidemiology. 2009;19(11):793-9.

24