kadar crp serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai ...

TESIS

KADAR CRP SERUM TINGGI PADA PENDERITA

STROKE ISKEMIK AKUT SEBAGAI PREDIKTOR

LUARAN BURUK SELAMA PERAWATAN

YOANES GONDOWARDAJA

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014

TESIS




YOANES GONDOWARDAJA

NIM 0914068101

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014




Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

YOANES GONDOWARDAJA

NIM 0914068101

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2014

ii

Lembar Persetujuan Pembimbing

USULAN PENELITIAN TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 04 MARET 2014

Pembimbing I

dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S.(K)

NIP 195401141980121001

Pembimbing II

Dr.dr.Thomas Eko Purwata Sp.S.(K)

NIP 195404201982111001

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pascasarjana

Universitas Udayana,

Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And.

NIP 194612131971071001

Direktur

Program Pascasarjana

Universitas Udayana,

Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)

NIP 195902151985102001

iii

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 03 Maret 2014

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana

No. SK : 0382a/UN14.4/HK/2014, Tanggal 17 Februari 2014

Ketua : dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K)

Sekretaris : Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K)

Anggota :

1. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D

2. Dr.dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K)

3. dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K)

iv

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah saya memanjatkan puji syukur ke hadapan

Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas berkat dan karunia-Nya saya dapat

menyelesaikan karya akhir ini sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di

bidang Neurologi dan Magister Ilmu Biomedik.

Pada kesempatan ini saya ingin mengucapkan terima kasih kepada berbagai

pihak yang telah berperan sehingga saya dapat menempuh Pendidikan Dokter

Spesialis I sampai tersusunnya karya akhir ini.

Terima kasih saya ucapkan kepada Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K)

selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RSUP Sanglah Denpasar pada periode 2006-2014 dan kepada dr.

A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar pada periode 2014-

2019 yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti dan menyelesaikan

pendidikan keahlian. Kepada dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), selaku Ketua

Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana, kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) dan dr. Anna MG

Sinardja, Sp.S(K) sebagai pembimbing akademik, saya ucapkan terima kasih yang

tak terhingga atas segala bimbingan, didikan, nasehat, motivasi, dan petunjuk

yang diberikan selama pendidikan. Terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan

kepada pembimbing karya akhir ini, dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) dan Dr. dr.

Thomas Eko Purwata Sp.S(K), atas segala bimbingan, saran, waktu, dan

kesabaran yang diberikan selama pendidikan dan penyusunan karya akhir ini.

Terima kasih saya ucapkan kepada Prof. dr.N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D selaku

anggota penguji yang telah membuka wawasan dan memberikan masukan, juga

kepada dr. Putu Eka Widyadharma, M.Sc yang telah memberikan bimbingan

statistik dalam penyusunan karya akhir ini. Kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka

Sudewi, Sp.S(K), selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana dan

Ketua Program Studi saat saya diterima sebagai peserta PPDS-1 Neurologi, dan

juga Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS, selaku Ketua Program

Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, terima

kasih atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti

dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah dan Magister Ilmu Biomedik Program

Pascasarjana Universitas Udayana. Kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr.

dr. Ketut Suastika, Sp.PD(KEMD) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana Prof. Dr. dr. Putu Astawa, M.Kes., Sp.OT(K), saya ucapkan terima kasih

atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan

menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi Fakultas Kedokteran

vi

Universitas Udayana/RSUP Sanglah dan Magister Ilmu Biomedik Program

Pascasarjana Universitas Udayana. Kepada Direktur Utama RSUP Sanglah

Denpasar dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes., serta dr. I Wayan Sutarga, MPHM

dan dr. I Gusti Lanang Made Rudiartha, MHA., selaku Direktur Utama RSUP

Sanglah Denpasar saat saya menjalani pendidikan sebagai peserta PPDS-1

Neurologi, saya ucapkan terima kasih atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan. Kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) dan dr. I Nyoman Semadi, Sp.B,

Sp.BTKV, selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RSUP Sanglah selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat saya diterima, terima kasih atas

kesempatan yang diberikan dalam mengikuti dan menyelesaikan pendidikan pada

Program Studi Neurologi. Kepada seluruh supervisor di Bagian/SMF Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. I Wayan Kondra,

Sp.S(K), dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K), Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K),

dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I.G.N. Budiarsa, Sp.S, Prof. Dr. dr. A.A.

Raka Sudewi, Sp.S(K), dr. I.G.N. Purna Putra, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko

Purwata, Sp.S(K), dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), dr. Anna MG Sinardja,

Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, dr. I Komang Arimbawa, Sp.S, dr. I.B.

Kusuma Putra, Sp.S, dr. Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. Putu Eka

Widyadharma, M.Sc., Sp.S, dr. Kumara Tini, Sp.S, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr.

Ni Made Susilawathi, Sp.S, dan dr. Ida Ayu Sri Indrayani, Sp.S, saya ucapkan

terima kasih yang tak terhingga atas segala bimbingan dan saran selama saya

mengikuti pendidikan.

Terima kasih saya ucapkan kepada dr. A.Irawan Santosa, Sp.S, dr. I Wayan

Tunjung Sp.S, dr. Made Dwijayantara Sp.S, dr. I Ketut Mudanayasa Sp.S, dr.

Desie Yuliani, Sp.S, dr. P. Yosi Silalahi Sp.S, dr. Luh Putu Lina Kamelia, Sp.S,

dr.Deddy Andaka, Sp.S dan dr. Lussy Natalia Hendrik Sp.S yang selalu memberi

dorongan semangat kepada saya untuk menyelesaikan tugas akhir ini. Terima

kasih kepada semua teman sejawat PPDS- 1 Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah

Denpasar atas kerjasama, dorongan semangat, dan pengertian teman-teman

selama saya mengikuti pendidikan ini, khususnya kepada dr. Ni Putu Witari, dr.

Dewa Ngurah Agung Satriawan, , dr. Ernesta Patricia Ginting, dr. I Made Domy

Astika, dr. Kristi H, dr.Martin Widanta, dr. Yuli Astini, dr. Made Rudy, dr.

Oktavianus Darmawan, dan dr. Angelika Lestari Siregar serta semua teman

sejawat lainnya, peserta PPDS I Ilmu Penyakit Saraf FK NUD/RSUP Sanglah,

atas kerjasama dan dorongan selama penulis mengikuti pendidikan dan membantu

pelaksanaan penelitian ini. Seluruh tenaga paramedis di bangsal Nagasari Bu

Lusia beserta para perawat, ruangan Mawar, Angsoka, ruangan IRD, MS, serta

Ratna, Instalasi Radiologi dan Instalasi Laboratorium PK RSUP Sanglah

Denpasar dan tenaga administrasi Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK

vii

UNUD/RSUP Sanglah I Wayan Sika Priantha, Ni Putu Oka Swardani, Ni Kadek

Arie Ardhiani, Amd,Akun.,, Ni Made Febriyanti, SE., dan Ni Wayan Ayu

Sukyartini, SE. atas jalinan kerjasama dan dorongan semangat selama penulis

mengikuti pendidikan ini yang banyak membantu pelaksanaan penelitian ini.

Tidak lupa kepada pasien-pasien yang menjadi subyek penelitian, atas ketulusan

dan kerjasama yang diberikan saya ucapkan banyak terima kasih dan penghargaan

sedalam-dalamnya

Terima kasih tak terhingga kepada keluarga saya tercinta, ayahanda Harsono

Gondowardaja dan ibunda dr. Kristinasari Harsono yang telah mendidik saya

dengan cinta kasih yang luar biasa, terima kasih yang setulusnya atas doa,

dorongan dan segala bantuan serta pengertiannya dalam meraih cita-cita dan

pengharapan saya. Terima kasih kepada ayahanda dan ibunda mertua dr.

Boediarso dan dr. Retno Andriani, kakak-kakak saya tercinta Theresiana Harsono,

Ivonne Gondowardaja, beserta suami yang telah memberikan doa dan semangat

dalam menyelesaikan pendidikan ini. Penghargaan dan terima kasih yang tak

terhingga saya ucapkan kepada istri tercinta dr. Mila Boediarso yang telah

menjaga dan mendidik anak-anak tercinta Christopher Handrian Gondowardaja

dan Stefan Aldrian Gondowardaja atas segala kasih sayang, pengertian,kesabaran,

pengorbanan, dorongan semangat, bantuan, dan doanya selama saya menjalani

pendidikan.

Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap

menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan baik dari aspek materi dan

penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif

demi perbaikan tesis ini.

Akhirnya saya tidak lupa mohon maaf sebesar-besarnya kepada semua pihak,

bila dalam proses pendidikan maupun dalam pergaulan sehari-hari ada tutur kata

dan sikap yang kurang berkenan dihati. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan

Penyayang selalu melimpahkan berkat dan karunia-Nya kepada semua pihak yang

telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Amin.

Denpasar, Maret 2014

Penulis

viii

ABSTRAK

KADAR CRP SERUM TINGGI PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK

AKUT SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK SELAMA

PERAWATAN.

Stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan terbesar di. Mortalitas

stroke iskemik lebih kecil dibandingkan stroke perdarahan, namun sering

didapatkan defisit neurologi yang berat sehingga berhubungan dengan prognosis

luaran yang buruk baik jangka pendek ataupun jangka panjang. Beberapa

penelitian berusaha mencari prediktor luaran buruk diantaranya faktor inflamasi.

Neuroinflamasi memiliki efek buruk pada perkembangan iskemia otak namun juga

memiliki efek menguntungkan ketika dalam tahap pemulihan dan perbaikan sel saraf.

Penelitian ini bertujuan mengetahui kadar CRP serum tinggi sebagai petanda

inflamasi dihubungkan dengan luaran stroke iskemik akut selama perawatan.

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan

kohort prospektif. Luaran perawatan digolongkan baik dan buruk melalui nilai

NIHSS pada saat awal dan hari ke tujuh perawatan, kemudian dilakukan

pemeriksaan kadar inflamasi dengan petanda CRP.

Selama periode Juli sampai Oktober 2013 didapatkan sebanyak 110 orang

penderita stroke iskemik. 103 orang memenuhi kriteria eligibilitas. Data dianalisis

menggunakan SPSS 16.0 for windows dengan menampilkan berbagai karakteristik

subyek penelitian meliputi usia, jenis kelamin, onset, jenis stroke iskemik, tekanan

sistolik dan diastolik awal, infeksi, dan kematian selama perawatan. Nilai leukosit,

neutrofil dan LED disajikan sebagai karakteristik selain nilai CRP. Hubungan

antara kadar CRP serum tinggi dengan luaran buruk perawatan diuji dengan Chi-

square. Hasil yang didapatkan bermakna secara statistik (p<0,001) dengan risiko

relatif (RR) = 14,143 dengan 95%CI antara 5,248-38,115.

Dapat disimpulkan bahwa inflamasi yang dinilai dengan CRP memiliki peran

penting pada luaran buruk penderita stroke iskemik akut. Perlu dilakukan

penelitian multivariat berbagai petanda inflamasi spesifik dan non-spesifik serta

melihat faktor lain diluar inflamasi yang berperan pada luaran buruk stroke

iskemik selama perawatan.

Kata kunci : inflamasi, CRP, luaran buruk

ix

ABSTRACT

HIGH SERUM CRP IN ACUTE ISCHEMIC STROKE PATIENT AS A

PREDICTOR FOR WORSE OUTCOME DURING HOSPITALIZATION

Stroke is the most devastating disease worldwide. Mortality rate of

hemorrhagic stroke is higher than ischemic one, but it confined to poor short and

long term outcome. Several studies have searched for any parameters that can

predict for poor outcome, one of which is inflammation process.

Neuroinflammation process lead to inconvenient effect in progression of cerebral

ischemia, although, it also give benefit in healing and repairing phase of nerve

cells. This study aimed at testing that high serum CRP could act as an

inflammation marker that confined to predict outcome in acute ischemic stroke

during hospitalization.

This was an analytic observational study with cohort prospective design.

Outcome was classified into two groups, good and worse outcome based on

NIHSS score at the time of admission and on the 7th

day of care. Inflammation

rate was examined by measuring CRP value.

A total of 110 eligible patients of ischemic stroke met to this study during

July until October 2013. Data analyzed by SPSS 16.0 for windows showed several

characters of subject, including age, sex, onset of stroke, type of ischemic stroke,

prior systolic and diastolic blood pressure, infection, and death rate during

hospitalization.

CRP, leucocyte, neutrophil, and ESR (erythrocyte sedimentation rate) value,

were determined as subject character. Comparative between high serum CRP and

poor outcome during hospitalization tested with Chi Square and revealed a

statistically significance value (p<0,001) with Relative Risk (RR) = 14,143 (95%

CI, 5,248-38,115).

In conclusions, this study significantly proved that high serum CRP was a

predictor for worse outcome during hospitalization in acute ischemic stroke

patients.

Key words: inflammation, CRP, poor outcome.

x

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM …………………………………………………………. i

PRASYARAT GELAR ……………………………………………………... ii

LEMBAR PERSETUJUAN ………………………………………………… iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ………………………………………... iv

UCAPAN TERIMA KASIH ………………………………………………... vi

ABSTRAK ………………………………………………………………….. ix

ABSTRACT ………………………………………………………………… x

DAFTAR ISI ……………………………………………………………...... xi

DAFTAR TABEL …………………………………………………………... xiii

DAFTAR GAMBAR ………………………………………………………. xiv

DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………… xv

DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………….. xvii

BAB I PENDAHULUAN …………………………......……………………

1.1 Latar Belakang ………………………………..……………………

1.2 Rumusan Masalah ……………………………..…………………...

1.3 Tujuan Penelitian ………………………………...…………………

1.4 Manfaat Penelitian ………………………………...………………..

1

1

3

4

4

BAB II KAJIAN PUSTAKA ………………………………..……………...

2.1 Definisi Stroke ………………………………………...……………

2.2 Epidemiologi Stroke …………………………………...…………..

2.3 Klasifikasi Stroke ………………………………………..…………

2.4 Patofisiologi Stroke ………………………………………..……….

2.4.1 Patofisiologi Stroke Iskemik …………………………..……..

2.4.2 Gangguan Energi dan Eksitotoksisitas …………………..…...

2.4.3 Depolarisasi Peri-infark …………………………………...….

2.4.4 Inflamasi ……………………………………………………...

2.4.4.1 Sitokin ………………………………………………..

2.4.4.2 Efek inflamasi pada status imunologis ……………….…

2.5 Leukosit …………………………………………………………….

2.6 Protein Fase Akut …………………………………………………..

2.6.1 C-Reaktif Protein …………………………………………………..

2.7 Laju Endap Darah …………………………………………………..

2.8 Luaran Perawatan Stroke …………………………………………...

5

5

5

6

7

7

9

10

11

14

21

24

27

28

32

34

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN ……………………………………………………………….

3.1 Kerangka Berpikir ………………………………………………….

3.2 Kerangka Konsep …………………………………………………..

38

38

40

xi

3.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………………… 41

BAB IV METODE PENELITIAN ………………………………………….

4.1 Rancangan Penelitian ……………………………………...……….

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ……………………………………….

4.3 Ruang Lingkup Penelitian ………………………………………….

4.4 Penentuan Sumber Data ……………………………………………

4.4.1 Populasi target ………………………...………………...……

4.4.2 Populasi terjangkau …………………………………………..

4.4.3 Sampling frame …………………………………………………….

4.4.4 Kriteria subyek ……………………………………………….

4.4.5 Besar sampel ………………………………………………….

4.4.6 Teknik pengambilan sampel ………………………………….

4.5 Variabel Penelitian …………………………………………………

4.5.1 Klasifikasi variabel …………………………………...………

4.5.2 Definisi operasional …………………………………………..

4.6 Bahan Penelitian ……………………………………………………

4.7 Instrumen Penelitian ……………………………………………….

4.8 Prosedur Penelitian …………………………………………………

4.9 Analisis Data ……………………………………………………….

42

42

43

43

43

43

43

43

44

45

46

46

46

46

52

53

53

55

BAB V HASIL PENELITIAN ………………………………………………

5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian ...............................................

5.2 Analisis bivariat variabel kadar CRP dihubungkan dengan luaran

buruk selama perawatan …………………………………………….

56

56

63

BAB VI PEMBAHASAN ……………………………………………...……

6.1 Karakteristik Subyek ………………………………………….……

6.2 Kadar CRP Serum Tinggi Sebagai Prediktor Luaran Buruk Stroke

Iskemik …………………………………………………………...…

64

65

76

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ...……………………………………..

7.1 Simpulan …………………………………………………………….

7.2 Saran ……………………………………………………………..…

83

83

83

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………. 84

LAMPIRAN ………………………………………………………………... 91

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 5.1 Karakteristik subyek penelitian ………………………………. 57

Tabel 5.2 Karakteristik subyek berdasarkan luaran perawatan …………. 57

Tabel 5.3 Analisis bivariat kadar CRP dengan luaran perawatan ………. 63

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Proses iskemik otak ……………...………………………… 8

Gambar 2.2 Mekanisme kaskade iskemik pada stroke ………………….. 9

Gambar 2.3 Mekanisme pelepasan glutamat, kalsium dan depolarisasi

peri-infark …………………………………………………..

10

Gambar 2.4 Ekspresi gen setelah iskemia ………………………………. 12

Gambar 2.5 Mekanisme kaskade iskemia dan keterlibatan parenkim otak 14

Gambar 2.6 Peranan sitokin pada kerusakan otak ………………………. 17

Gambar 2.7 Diagram respon inflamasi pada stroke iskemik akut ………. 19

Gambar 2.8 Proses iskemia sampai proses pemulihan atau kematian

jaringan ……………………………………………………..

20

Gambar 2.9 Tahap adhesi dan migrasi netrofil ………………………….. 27

Gambar 2.10 Mekanisme peningkatan CRP ……………………………… 32

Gambar 3.1 Bagan kerangka teori penelitian ……………………………. 39

Gambar 3.2 Kerangka konsep …………………………………………… 40

Gambar 4.1 Bagan rancangan penelitian ………………………………. 42

Gambar 4.2 Alur penelitian ……………………………………………... 54

xiv

DAFTAR SINGKATAN

ADO = Aliran Darah Otak

AINS = Anti Inflamasi Non Steroid

AMPA = 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)Propanoic Acid

ASTRAL = the Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne

ATP = Adenosin Tri Phosphate

AVM = Arteriovenous Malformation

BFU = Burst Forming Unit

CFU = Colony Forming Unit

CMR02 = Cerebral Metabolic Rate O2

CNS = Canadian Neurological Scale

COX-2 inhibitor = Cyclooxygenase 2 inhibitor

CRP = C Reactive Protein

EEG= Elektroencephalography

eNOS = endotel Nitrit Oxide Synthase

HMG Co-A = 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase

ICAM-1= Intracellular Adhesion Molecule-1

IL-1β = Interleukin-1β

IL-6 = Interleukin-6

iNOS = Inducible Nitrit Oxide Synthase

LACI = Lacunar Infarct

MCP-1 = Monocyte Chemotactic Protein-1

MIP-1α = Macrophage Inflammatory Protein-1 Α

xv

NF-KB = Nuclear Faktor Kappa-B

NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale

NMDA = N-Methyl D-Aspartat

NO = Nitrit Oxide

NOS = Nitrit Oxide Synthase

PACI = Partial Anterior Circulation Infact

POCI = Posterior Circulation Infarct

RIND = Reversible Ischemic Neurological Deficit

ROS = Reactive Oxygen Species

SAI = Stroke Associated Infection

SIS = Serangan Iskemik Sepintas

SOD = Super Oxide Dysmutase

SSP = Susunan Saraf Pusat

SSS = Scandinavian Stroke Scale

SPSS = Statistical Package for Social Sciences

TACI = Total Anterior Circulation Infarct

TGF- β = Transforming Growth Faktor Β

TIA = Transient Ischemic Attack

TNF-α = Tumor Necrotic Faktor-α

WHO = World Health Organization

WHO Monica = World Health Organization Multinational Monitoring of Trends

and Determinants in Cardiovascular Disease Project

xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Informasi Pasien (Informed Consent) ……………………….. 91

Lampiran 2 Formulir Persetujuan Tertulis …………………………...…... 92

Lampiran 3 Lembaran Pengumpulan Data …………………………...….. 93

Lampiran 4 Lembaran Skoring NIHSS …………………………………... 96

Lampiran 5 Data Hasil Penelitian ………………………………………… 97

Lampiran 6 Surat keterangan kelaikan etik dan izin penelitian …………... 101

xvii

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di negara

berkembang maupun negara maju. Angka kematian pertahun dilaporkan kurang

lebih 30% dari total penduduk dunia dan sebagian besar terjadi di negara

berkembang. Data yang diambil dari negara berkembang pada kelompok ASEAN

seperti Brunei, Singapura, Malaysia, Indonesia, Phillipina, Vietnam

memperkirakan kurang lebih 440 juta penduduk mengalami kematian pertahun,

jika dibandingkan dengan jumlah penduduk dunia angka ini kurang lebih sekitar

7% (Suroto, 2002).

Mortalitas stroke iskemik lebih kecil dibandingkan dengan stroke perdarahan.

Stroke iskemik akut dengan defisit neurologi yang berat terjadi pada 2-10% kasus

dan berhubungan dengan prognosis yang buruk baik jangka pendek ataupun

panjang. Penanganan stroke iskemik pada awal serangan masih belum

memuaskan (Suroto, 2002; Bill dkk., 2012).

Stroke pertama kali dilaporkan oleh Hippocrates (400 tahun SM). Konsep

patofisiologi terkini tentang stroke telah berkembang pada tingkat biologi

molekuler. Pemahaman biologi molekuler sangat penting untuk diketahui.

Perubahan pada tingkat seluler yang akan menunjang kehidupan sel neuron.

Pengetahuan dasar sangat penting dalam meletakkan dasar pengobatan

intervensional berdasarkan patofisiologi yang tepat. Keseimbangan ion, nekrosis

1

dan apoptosis, radikal bebas, neurotransmiter pada kerusakan sel neuron dan

inflamasi serta pengaruhnya terhadap sirkulasi pada daerah yang terkena

mempengaruhi proses perjalanan penyakit stroke. Pemahaman kaskade iskemik

memunculkan teknik pengobatan stroke iskemik pada masa mendatang terutama

teknik neuroproteksi, neurorestorasi dan neurorehabilitasi. Stroke adalah a

cinderella of medicine yang mengharuskan untuk mengetahui secara tepat apa

yang terjadi dan memberikan obat yang sesuai (Waxman, 2007).

Stroke merupakan proses yang dinamis, salah satu yang berperan dalam

perjalanan stroke adalah proses inflamasi. Inflamasi terjadi beberapa jam sesudah

awitan iskemik dengan karakteristik munculnya ekspresi adhesi molekul di

endotel pembuluh darah dan adanya leukosit di sirkulasi menuju parenkim otak.

Pemberian anti-inflamasi pada hewan percobaan akan dapat mengurangi volume

infark 30%. Inflamasi menyebabkan kerusakan sekunder sel neuron. Pada proses

inflamasi, leukosit menyebabkan vasokonstriksi, dan agregasi (Warlow, 2007).

Inflamasi merupakan salah satu faktor terpenting sebagai penyebab penyakit

serebrovaskular. Penanda inflamasi seperti C-reaktif protein (CRP) dan sitokin

proinflamasi seperti Interleukin-6 (IL-6) sering dihubungkan dengan luaran atau

outcome yang buruk pada penderita stroke. Pada penderita stroke akan didapatkan

peningkatan sitokin proinflamasi baik pada darah perifer maupun pada cairan

serebrospinal. Kadar tertinggi akan didapatkan pada dua atau tiga hari setelah

awitan iskemik (Waxman, 2007; Ridker dan Silvertown, 2008; Whiteley dkk.,

2009).

Penelitian oleh Christensen (2007) tentang Acute Stroke – a dynamic

process, proses dinamik melibatkan CRP dan leukosit, namun proses inflamasi

sering bertumpang tindih dengan adanya infeksi. Hipotesis saat ini adalah CRP

dan leukosit berhubungan dengan luas lesi stroke. Penelitian oleh Anuk dkk.

(2005), Winbeck dkk. (2005) mendapatkan korelasi negatif antara CRP dengan

luas lesi stroke namun berkorelasi positif dengan luaran perawatan setelah 8-12

bulan, sedangkan penelitian oleh Jingtao dkk. (2004), Gregory dkk. (2007), Garcia

dkk. (2005) menunjukkan bahwa CRP berkorelasi positif terhadap luas lesi dan

derajat keparahan stroke. Napoli dkk. (2005) mendapatkan bahwa CRP secara

independen berkorelasi dengan luaran perawatan. Sebuah artikel dari Zaremba

dkk. (2004) mengungkapkan reaksi proses akut yang terjadi tak hanya dilihat dari

leukosit namun juga ditunjukkan oleh laju endap darah yang berkorelasi dengan

luas lesi dan derajat keparahan stroke (Emsley, dkk., 2005).

Kadar CRP menunjukkan pengaruh kuat pada perubahan pada tingkat

biomolekuler, derajat keparahan stroke, serta mampu menunjukkan prognosis

selama perawatan pasien stroke akut, untuk itu diusulkan penelitian terhadap

pengaruh peningkatan kadar CRP pada penderita stroke iskemia akut sebagai

prediktor luaran selama perawatan di Bangsal Rawat Inap Bagian Neurologi FK-

UNUD/RSUP Sanglah.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah kadar CRP serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai

prediktor luaran buruk selama perawatan?

1.3 Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk :

Mengetahui kadar CRP serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut

sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat akademik

Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan bahwa kadar CRP serum

tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai prediktor luaran buruk selama

perawatan sehingga dapat memperkuat pemahaman tentang peran inflamasi dalam

patogenesis stroke iskemik dan perburukan stroke selama proses perawatan.

Penelitian ini merupakan sarana proses pendidikan, khususnya dalam hal

melakukan penelitian dan meningkatkan pengetahuan di bidang neurologi.

1.4.2 Manfaat praktis

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan masukan dalam

pengambilan keputusan untuk pemeriksaan, diagnostik, dan penatalaksanaan

stroke di masa mendatang

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Definisi Stroke

Definisi stroke menurut World Health Organization (WHO) Multinational

Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (Monica)

Project tahun 1988 adalah manifestasi klinis dari gangguan fungsi serebral, baik

fokal maupun menyeluruh (global) yang berlangsung dengan cepat, lebih dari 24

jam, atau berakhir dengan kematian, tanpa ditemukannya penyebab selain

daripada gangguan vaskular. Perubahan vaskular yang terjadi dapat disebabkan

karena kelainan pada jantung sebagai pompa, kelainan dinding pembuluh darah

dan komposisi darah (Caplan, 2009; Goldstein, 2009; González dkk., 2011).

2.2 Epidemiologi Stroke

Insiden stroke meningkat secara eksponensial dengan bertambahnya usia.

Berdasarkan jenis kelamin, insidens stroke di Amerika Serikat 270 per 100.000

pada pria dan 201 per 100.000 pada wanita. Di Denmark, insidens stroke 270 per

100.000 pada pria dan 189 per 100.000 pada wanita. Sebuah tinjauan sistematis

dari literatur tahun 1980 sampai 2010 didapatkan insiden stroke di Asia Tenggara

bervariasi antara 123-145 per 100.000 penduduk dengan prevalensi 45-471 per

100.000 penduduk (Kulshreshtha dkk., 2012). Berdasarkan survei berbasis

komunitas pada 120 daerah di Indonesia dengan 4.269.629 sampel didapatkan

prevalensi stroke sebesar 1,7-22 per 100.000 penduduk. Data di Indonesia

5

menunjukkan terjadinya kecenderungan peningkatan insiden stroke seperti

contohnya di Yogyakarta, dari hasil penelitian di 5 rumah sakit selama tahun 1991

dilaporkan insiden stroke sebesar 84,68 per 100.000 penduduk. Angka insiden

stroke wanita adalah 62,10 per 100.000 penduduk, sedangkan laki-laki 110,25 per

100.000 penduduk. Angka insiden kelompok umur 30–50 tahun adalah 27,36 per

100.000 penduduk, kelompok umur 51–70 tahun adalah 142,37 per 100.000

penduduk, kelompok umur > 70 tahun adalah 182,09 per 100.000 penduduk

(Soendoro, 2008). Penelitian di 28 rumah sakit di seluruh Indonesia diperoleh data

jumlah penderita stroke akut sebanyak 2.065 kasus selama periode awal Oktober

1996 sampai dengan akhir Maret 1997, mengenai usia sebagai berikut : dibawah

45 tahun 12,9% , usia 45–65 tahun 31,3%, diatas 65 tahun 55,8% , dengan jumlah

pasien laki-laki 53,8% dan pasien perempuan 46,2%. Dari data sporadis di rumah

sakit terlihat adanya tren kenaikan angka morbiditas stroke yang seiring dengan

semakin panjangnya usia harapan hidup dan gaya hidup yang berubah (Soendoro,

2008).

2.3 Klasifikasi Stroke

Klasifikasi stroke menurut Caplan, (2009) :

Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya:

a. Stroke Iskemik : Transient Ischemic Attack (TIA), trombosis serebri,

emboli serebri

b. Stroke Hemoragik : perdarahan intra serebral dan perdarahan subaraknoid

Berdasarkan stadium/ pertimbangan waktu :

a. Serangan iskemik sepintas/ SIS : Pada bentuk ini gejala neurologi yang

timbul akibat gangguan peredaran darah di otak akan menghilang dalam

waktu 24 jam

b. Reversible Ischemic Neurologic Deficit (RIND): gejala neurologi yang

timbul akan menghilang dalam waktu lebih lama dari 24 jam, biasanya

akan menghilang pada 1 – 3 minggu.

c. Progressing stroke atau stroke in evolution : gejala neurologi yang makin

lama makin memburuk

d. Completed stroke : gejala neurologi sudah menetap.

Penggunaan klinis yang lebih praktis adalah klasifikasi dari New York

Neurologial Institute, stroke berdasar mekanisme terjadinya dibagi dalam dua

bagian besar, yaitu: stroke Iskemik (85%) yang terdiri dari : trombosis 75–80%,

emboli 15–20%, lain-lain 5% : vaskulitis, koagulopati, hipoperfusi, dan stroke

hemoragik (10–15%) yang terdiri dari : perdarahan intraserebral (parenkimal) dan

perdarahan subaraknoid (Caplan, 2009; González dkk., 2011).

2.4 Patofisiologi Stroke

2.4.1 Patofisiologi stroke iskemik

Stroke iskemik terjadi apabila aliran darah otak menurun (dibawah 50–60

ml/100 gr otak/menit). Pada situasi tersebut akan terjadi metabolisme anaerob

sehingga akan menyebabkan peningkatan konsentrasi laktat dan ion hidrogen,

selain itu juga terjadi penurunan pH intrasel, penurunan fosfokreatin jaringan, dan

peningkatan kadar fosfat organik. Metabolisme anaerob akan menyebabkan

penurunan ATP intrasel sehingga terjadi hambatan aktivitas Na/K ATPase dan

diikuti kerusakan progresif sistem pompa dan transpor yang membutuhkan energi

(Na/K ATPase, Ca ATPase) yang berujung pada terjadinya penumpukan ion

kalsium intrasel, hal ini akan mengakibatkan kerusakan mitokondria, membran

sel, aktivasi beberapa sistem enzim serta nekrosis sel. Kegagalan ionik dan

overload kalsium intrasel akan menyebabkan depolarisasi anoksik. Proses

selanjutnya akan terjadi penurunan pembentukan potensial sinaps oleh neuron

korteks serebri dan timbul defisit neurologi (Caplan, 2009; González dkk., 2011).

Gambar 2.1 Proses iskemik otak (González dkk., 2011)

Proses iskemik memicu reaksi sel jaringan penyusun otak dalam bentuk

disfungsi sel neuron, aktivasi astrosit dan mikroglia, endotel dan makrofag

(Caplan, 2009; González dkk., 2011).

Lima faktor penting pada proses patobiologi stroke antara lain

eksitotoksisitas, depolarisasi peri-infark, inflamasi, dan kematian sel terprogram

atau apoptosis serta stres oksidatif (Dirnagl dkk.,2005). Proses inflamasi terjadi

dalam hitungan menit, jam sampai hari dan minggu, namun proses ini selain

memiliki efek merugikan ternyata juga memiliki efek menguntungkan pada proses

pemulihan pasca stroke (Amantea dkk., 2008 ).

Gambar 2.2 Mekanisme kaskade iskemik pada stroke (Waxman, 2007).

2.4.2 Gangguan energi dan eksitotoksisitas

Gangguan energi akan mengganggu potensial membran dari sel neuron serta

sel glia menyebabkan depolarisasi meningkat. Aktivitas somatodendritik pada

kanal presinaptik voltage dependent kalsium menjadi teraktivasi dan asam amino

eksitasi akan dilepaskan pada celah ekstraseluler. Glutamat akan bekerja pada

reseptor NMDA (N-Methyl D-Aspartat) dan metabotropik serta fosfolipase C dan

Ins P3 (Iinositol P3) mengakibatkan kalsium intrasel yang berlebih (Dirnagl dkk.,

2005).

Proses enzimatik sitoplasmatik seperti enzim proteolisis akan mendegradasi

struktur protein sitoskeletal seperti aktin dan spektrin, sedangkan pada matriks

ekstraseluler yaitu laminin akan terganggu. Radikal bebas oksigen dan nitrogen

selain menimbulkan kerusakan sel secara langsung dan mencetuskan kaskade

inflamasi serta apoptosis. Sitokrom C akan dilepaskan oleh kerusakan

mitokondria dan memiliki efek sebagai pencetus proses apoptosis (Dirnagl dkk.,

2005).

Depolarisasi anoksik akan berkembang dalam hitungan menit setelah awitan

iskemik. Sel akan mati oleh karena proses lipolisis, proteolisis, gangguan

mikrotubulus yang diikuti oleh gangguan total bioenergetik serta gangguan

hemostasis ion (Dirnagl dkk., 2005).

Gambar 2.3 Mekanisme pelepasan glutamat, kalsium dan depolarisasi peri-infark

(Dirnagl dkk.,2005).

2.4.3 Depolarisasi peri-infark

Sel neuron dan sel glia dalam keadaan iskemik akan melakukan depolarisasi

dan akan melepaskan kalium serta glutamat. Pada daerah inti yang mengalami

proses iskemik, sel dapat melakukan depolarisasi anoksik dan tidak akan

mengalami repolarisasi. Sel disekitarnya dapat melakukan depolarisasi sebagai

respon adanya peningkatan ion kalium dan glutamat ekstrasel. Depolarisasi yang

berulang inilah yang dinamakan depolarisasi peri-infark. Proses ini terjadi

berulang dengan frekuensi beberapa kali setiap jamnya dan dapat terekam sampai

6–8 jam. Semakin bertambah frekuensinya, area infark akan semakin meluas.

Jalur signal intraseluler yang aktif dapat sebagai pencetus beberapa gen yang

mengkode proses neuroinflamasi (Dirnagl dkk.,2005).

2.4.4 Inflamasi

Inflamasi setelah proses iskemik ditandai oleh aktivasi cepat sel mikroglia

dan proses infiltrasi dari sel neutrofil serta makrofag pada daerah yang mengalami

kerusakan, beberapa mekanisme antara lain second messenger yang teraktivasi

oleh ion kalsium, peningkatan radikal bebas oksigen dan hipoksia akan

mencetuskan beberapa gen proinflamasi melalui beberapa faktor transkripsi.

Faktor transkripsi seperti cyclic AMP response element-binding protein, hypoxia

inducible faktor-1, nuclear faktor-E2-like faktor 2, c-fos, p53 dan peroxisome

proliferator-activated receptors α dan δ akan dilepaskan saat proses iskemik.

Faktor yang lain seperti nuclear faktor kappaB, activating transcription faktor-3,

CCAAT enhancer binding protein-beta, interferon regulatory faktor-1, signal

transduction and activator of transcription-3, dan early growth response-1 akan

dilepaskan setelah proses iskemik. Banyak faktor transkripsi seperti nuclear

faktor-kappaB, interferon regulatory faktor-1, early growth response-1 dan

CCAAT-enhancer binding protein-beta paling sering menyebabkan pelepasan gen

proinflamasi yang berkontribusi pada kematian sekunder sel neuron (Amantea

dkk., 2008).

Gambar 2.4 Ekspresi gen setelah iskemik secara berurutan transcription faktor,

heat shock protein, proinflammatory mediators, adhesion molecules, growth

faktor and oncogene, protein and proteinase inhibitor gene expressinon and

delayed remodeling protein (Amantea dkk., 2008)

Mediator inflamasi seperti platelet activating faktor, tumor necrotic faktor-α

(TNF-α), interleukin-1β (IL-1β) dan IL-6 dihasilkan dari sel iskemik. Sebagai

akibatnya adalah teraktivasinya adhesion molecule pada endotel seperti ICAM-1,

P-selectin, dan E-selectin. Adhesion molecule akan berinteraksi dengan

komplemen pada permukaan reseptor sel neutrofil. Proses selanjutnya adalah

neutrofil teraktivasi dan melakukan perlekatan pada endotel, menembus dinding

pembuluh darah, dan akhirnya menuju pada parenkim otak yang mengalami

iskemik. Masuknya neutrofil akan diikuti oleh makrofag dan monosit. Sel

pertahanan lokal juga ikut teraktivasi pada proses inflamasi, sekitar 4–6 jam pasca

iskemik, sel astrosit akan menjadi hipertrofik, kemudian sel mikroglia dengan

tonjolan atau prosesusnya akan membentuk struktur ameboid yang berarti menjadi

bentuk aktif. Proses ini akan tampak pada 24 jam pasca iskemik dan juga daerah

penumbra (Dirnagl dkk.,2005).

Proses inflamasi pasca iskemik akan memperparah kerusakan sel pada saat

iskemik melalui beberapa jalur seperti adanya blokade aliran darah oleh neutrofil,

mediator toksik yang dihasilkan oleh sel inflamasi (Dirnagl dkk.,2005; Amantea

dkk., 2008). Proses inflamasi menyebabkan rusaknya tight junction selama

iskemik otak (Kooij G dkk,2005).

Infiltrasi neutrofil akan menghasilkan iNOS, enzim ini akan menghasilkan

NO, bersifat toksik dalam jumlah yang banyak. NO dibentuk oleh sel endotel

yang memiliki efek menguntungkan berupa vasodilatasi saat diproduksi pada awal

proses iskemik. Efek sitotoksik iNOS adalah mengganggu enzim penghasil ATP

lewat peroksinitrit serta menstimulasi COX-2. Efek tersebut dapat ditimbulkan S-

nitrosylation dan aktivasi Matriks Metalloporteinase (MMP-9). Sel yang iskemik

juga menghasilkan enzim siklooksigenase-2. Enzim ini akan menghasilkan

superoksida dan toksik prostanoid yang mengakibatkan kerusakan seluler serta

prostaglandin E2 yang akan bekerja pada reseptornya yaitu prostaglandin E2 EP1

yang akan mengganggu homeostasis dari ion kalsium. Reaksi inflamasi juga akan

menginduksi sel untuk melakukan kematian sel yang terprogram atau apoptosis.

Mikroglia dan sel makrofag selain memiliki efek merugikan ternyata memiliki

keuntungan karena berkontribusi pada pemulihan kerusakan jaringan dengan

memakan sisa-sisa kerusakan sel dan memfasilitasi sifat plastisitas dari sel saraf.

Oleh karenanya bergantung pada konteks patofisiologi, kontribusi dari proses

inflamasi akan berbeda (Dirnagl dkk.,2005; Amantea dkk., 2008).

Gambar 2.5 Mekanisme kaskade iskemik dan keterlibatan parenkim otak

(Iadecola dan Anrather, 2012)

2.4.4.1 Sitokin

Salah satu peristiwa yang dapat memperburuk proses stroke iskemik

adalah reperfusion injury, keadaan ini didapatkan kembalinya perfusi darah ke

jaringan otak yang iskemik, namun kembalinya aliran darah dapat juga

menimbulkan kerusakan otak yang lebih progresif. Reperfusion injury disebabkan

oleh respon inflamasi. Proses inflamasi akan memperberat kerusakan pada lesi

iskemik. Salah satu yang berperan adalah sitokin. Sitokin timbul sebagai reaksi

primer terhadap stimulasi dari luar ataupun dalam, dan tidak ada pada hemostasis

yang normal (Ridker dan Silvertown, 2008).

Sumber utama dari sitokin setelah iskemik otak adalah sel endotel, mikroglia,

dan makrofag juga oleh sel neuron dan astrosit. Sitokin adalah suatu protein

terlarut atau dalam bentuk glikoprotein. Karakteristik dari sitokin antara lain

pleiotropism (memiliki target sel yang multipel dan aksi yang multipel),

redundancy (sitokin yang berbeda memiliki kemiripan dari aksinya), dan

feedback (dapat meningkatkan atau menurunkan produksinya sendiri dan sitokin

yang lain).

Ketidakseimbangan ion dan akumulasi kalsium bebas yang timbul akibat lesi

iskemik otak, akan menyebabkan lepasnya asam amino bebas dan proinflamasi

lain hasil metabolisme lemak. Hal ini dipercaya meningkatkan, menimbulkan dan

melepaskan kaskade sitokin proinflamasi. Pada kaskade ini yang pertama kali

dikeluarkan adalah IL-1 dan TNFα, sitokin ini yang kemudian merangsang

dikeluarkannya sitokin proinflamasi yang lainnya seperti IL-6 dan IL-8, aktivasi

dan infiltrasi dari leukosit dan memproduksi anti sitokin inflamasi ( termasuk IL-4

dan IL-10 yang mungkin merupakan negatif feedback dari kaskade ini.

Peningkatan kadar IL-1, TNFα, IL-6 dan IL-8 telah diamati pada iskemik dari

susunan saraf pusat. Konsentrasi IL-1β mulai muncul setelah 1-3 jam dan

maksimal pada 12 jam, akan tetap ada sampai lima hari, sedangkan konsentrasi

TNF-α mulai muncul setelah 3-6 jam dan maksimal pada 12 jam dan akan tetap

ada sampai lima hari. Beberapa bukti tidak langsung tentang keterlibatan

interleukin pada iskemik SSP didapat dari sejumlah penelitian klinis yakni dengan

dijumpai kadar IL-6 di cairan serebrospinal dan plasma sebagai faktor prediksi

kembalinya fungsi pada pasien dan berkorelasi dengan ukuran infark. Bukti yang

lain juga menunjukkan bahwa sitokin merupakan komponen kunci pada aktivasi

dan pengerahan leukosit di SSP. IL-1, TNF-α, IL-6 dan IL-8 telah diketahui

mengaktivasi leukosit dan meningkatkan adhesi pada leukosit CD-18, endotel dan

sel astrosit (ICAM-1) (Caplan, 2009 ; Nai-Wen Tsai dkk., 2010).

Sitokin memiliki peran penting pada patofisiologi inflamasi sistemik dan

stroke. Sitokin dapat bersifat proinflamasi dan anti-inflamasi. Sitokin proinflamasi

IL-1β merupakan salah satu mediator krusial pada eksitotoksiksitas pada proses

iskemik vaskular ataupun pada trauma kepala. Adanya lesi iskemik fokal otak

akan menginduksi mRNA IL-1β. Adanya aktivasi p-38 mitogen yang merupakan

protein kinase teraktivasi merupakan dasar dari pembentukan IL-1β oleh sel

tersebut, selain juga didapatkan keterlibatan dari Toll Like Receptor-4 yang

dihubungkan dengan produksi IL-1β. Pelepasan IL-1β berhubungan dengan

upregulation dari ICAM-1 yang akan mencapai puncak pada jam ke 6-12 pasca

iskemik. IL-1β disintesis dari molekul precursor pro IL-1β yang akan diubah

menjadi bentuk matur oleh sitokin caspase-1 dengan bantuan interleukin 1β

converting enzyme. Selain IL-1β juga ditemukan TNF-α pada area iskemik,

sitokin ini akan bekerja melalui 2 reseptor p55 dan p75, dan kedua reseptor ini

bila teraktivasi akan menimbulkan kaskade intrasel dari proses apoptosis. Sitokin

lain seperti IL-6 juga ditemukan pada sel neuron dan mikroglia pada area iskemik

dan dapat ditemukan sampai hari ke 14 pasca iskemik. Studi yang dilakukan

menyimpulkan IL-6 berhubungan dengan beratnya stroke yang terjadi dan luaran

klinis jangka panjang yang lebih jelek (Amantea dkk., 2008).

Sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-1β mengalami peningkatan

ekspresi dalam beberapa jam setelah terjadinya iskemik. TNF-α muncul pada 3-6

jam setelah stroke iskemik dan maksimal pada 12 jam, dan tetap ada sampai 5

hari. IL-1β muncul setelah 1–3 jam setelah stroke iskemik dan maksimal pada 12

jam, dan tetap ada sampai 5 hari. TNF-α terekspresikan pada neuron pada pusat

iskemik dan penumbra segera setelah iskemik dan selanjutnya sitokin ini

merangsang dikeluarkannya sitokin proinflamatori lain seperti IL-6, IL-8 serta IL-

4 dan IL-10 yang mungkin merupakan negatif feedback.

Gambar 2.6 Peran sitokin pada otak (McKeating dan Andrew, 2008)

Peran dari matrix metaloproteinase yang berfungsi pada regulasi dan respon

neuroinflamasi pada proses iskemik otak. MMP akan membelah komponen yang

mengandung protein pada matriks ekstraseluler seperti kolagen, proteoglikan,

laminin, namun juga protein yang berada pada permukaan sel ataupun protein

terlarut termasuk reseptor, sitokin serta kemokin. MMP juga turut berperan pada

pembentukan ulang atau remodeling struktur ekstraseluler, perkembangan serta

regulasi dari proses neuroinflamasi. MMP terlibat dalam pembentukan sitokin,

perubahan rekombinan pro IL-1β menjadi bentuk matang IL-1β ternyata

melibatkan MMP 2 dan 9, dan ternyata MMP inilah yang paling banyak

ditemukan dibanding caspase-1 pada area otak yang mengalami cidera. MMP

yang termasuk enzim protease memiliki beberapa tipe misalnya MMP-2 dan

MMP-9, keduanya berhubungan dengan proses iskemik karena berefek pada

kerusakan sawar darah otak dan adanya transformasi perdarahan pada beberapa

kasus. MMP inducer banyak ditemukan pada sel endotel dan astrosit pada area

perifokal terutama pada hari ke 2-7 setelah proses iskemik (Amantea dkk., 2008).

Gambar 2.7 Diagram Respon Inflamasi pada Stroke Iskemik Akut (Price dan

Warburton, 2003)

Sitokin chemoattractan disebut kemokin, berperan dalam migrasi lekosit ke

parenkim otak. C-X-C kemokin cenderung menarik neutrofil sedangkan C-C

http://jnnp.bmj.com/content/vol74/issue11/images/large/jn9001.f2.jpeg

kemokin cenderung menarik monosit/makrofag. Kemokin adalah polipeptida

regulasi yang memediasi komunikasi seluler dan pemanggilan leukosit pada

proses inflamasi dan respon imun. IL-1 dan TNF-α meningkatkan ekspresi MCP-1

(monosit chemoattractan protein). MIP-1 (macrofag inflammatory protein).

Peningkatan pelepasan dari mRNA pada MCP-1 dan macrophage inflammatory

protein-1α (MIP-1α) ditemukan pada area iskemik otak, dan keduanya juga

merupakan kemokin yang berkontribusi pada mekanisme kerusakan jaringan

melalui recruitment atau pemanggilan sel inflamasi lainnya. Kadar dari MCP-1

akan meningkat pada 12 jam setelah iskemik pada sel neuron, mikroglia dan

astrosit. MCP-1 disebut sebagai salah satu penggerak utama migrasi leukosit

menuju parenkim otak, namun berbeda dengan MCP-1 sitokin lain yaitu stromal

cell-derived faktor-1α justru memiliki fungsi neuroproteksi dengan jalan

mempromosikan sel punca di sumsum tulang untuk berpindah menuju area

iskemik otak selain itu juga merangsang aliran darah otak lokal. Kemokin lain

yang turut terlibat pada proses iskemik adalah fractalkine pelepasannya akan

meningkat pada sel neuron dan endotel yang nantinya akan berikatan dengan

reseptor CX3CR1 dan terjadi migrasi dari mikroglia yang teraktivasi (Amantea

dkk., 2008).

Gambar 2.8 Proses iskemik sampai proses pemulihan atau kematian jaringan

(Amantea dkk., 2008)

Sitokin mempunyai peran yang beragam pada iskemik serebri. Pada satu sisi

sitokin dapat mengaktifkan lekosit, menginduksi sel endotel dan lekosit untuk

mensintesis molekul adhesi yang berperan dalam respon inflamasi di otak . Pada

sisi lain sitokin dapat meningkatkan trombosis dengan meningkatkan kadar

plasminogen activating inhibitor-1, tissue faktor, platelet activating faktor dan

protein-s. (Pantoni L,2000)

2.4.4.2 Efek inflamasi pada status imunologis.

Otak dan sistem kekebalan tubuh secara fungsional dihubungkan melalui

jalur sistem saraf dan sistem humoral, penurunan fungsi sistem kekebalan tubuh

dan tingginya kejadian infeksi telah ditunjukkan pada keadaan-keadaan yang

disebabkan gangguan fungsi saraf akut. Cedera pada SSP, baik di otak maupun

medula spinalis dapat mengakibatkan pelepasan mediator-mediator inflamasi pada

SSP, atau gangguan dalam pengontrolan sirkuit neural-immune, keduanya

mengakibatkan penurunan sistem imunitas, baik innate immunity maupun

adaptive immunity, hal ini menyebabkan defisiensi dari sistem kekebalan tubuh,

sehingga individu tersebut menjadi rentan terhadap invasi mikroorganisme.

Walaupun respon awal lokal terhadap kerusakan otak adalah pelepasan mediator-

mediator pro-inflamasi yang disertai dengan respon inflamasi sistemik, pasien-

pasien dengan lesi di SSP juga menunjukkan adanya tanda-tanda immunodepresi.

Umumnya gangguan fungsi sistem imunitas pada pasien-pasien setelah stroke

dikarenakan penurunan jumlah limfosit darah tepi dan gangguan aktifitas sel

Natural Killer (NK), adanya gangguan terhadap fungsi granulosit dan sel NK,

serta menurunnya jumlah limfosit berdampak terhadap menurunnya sistem

imunitas individu, penurunan sistem imunitas tersebut meningkatkan kerentanan

terhadap terjadinya infeksi atau stroke assosicated infection (SAI). Adanya SAI

pada pasien stroke memberi dampak terhadap keluaran klinis yang buruk (Meisel,

2005).

Beberapa sitokin meningkat segera setelah awitan stroke dan mempengaruhi

keluaran klinis. Sitokin merupakan mediator penting antara otak dan sistem

kekebalan tubuh untuk mempertahankan homeostasis, aktivasi sistem neuro-

immunity, seperti halnya hypothalamus-pituitary-adrenal axis (aksis HPA) atau

sistem saraf otonom yang mengakibatkan kemampuan sistem kekebalan tubuh

yang menurun (Chamorro, Urra, dan Planas, 2007). Respon sitokin anti-inflamasi

telah diamati pada pasien-pasien dengan resiko terjadinya infeksi yang tinggi pada

kasus stroke akut (Chamorro, 2006).

Stroke menginduksi proses apoptosis limfosit yang luas dan cepat pada

organ-organ limfoid dan darah tepi. Hal ini tampak pada 12 jam setelah iskemik

serebral. Disfungsi sistem imunitas ini dapat berlangsung sampai enam minggu

setelah awitan stroke. Ketidakseimbangan interaksi otak-sistem imunitas

mengakibatkan gangguan regulasi sistem imunitas pada pasien-pasien stroke yang

berdampak akan terjadinya immunodepresi (Ionita, 2011). Sistem saraf otonom

sentral dan perifer menyampaikan informasi mengenai keadaan sistem imunitas,

yang kemudian informasi ini diproses oleh SSP, memberikan sinyal homeostasis

melalui tiga jalur utama yaitu aksis HPA, sistem saraf simpatis, dan sistem saraf

parasimpatis (Meisel, 2005). Sitokin-sitokin yang dihasilkan karena proses

inflamasi di SSP dapat mengontrol pusat neuro-immune secara langsung, melalui

difusi pada ruang ekstraseluler dan cairan serebrospinal, atau secara tidak

langsung melalui aliran darah. Pada umumnya, reseptor-reseptor sitokin pada SSP

yang mempengaruhi sistem imunitas di otak banyak terdapat pada struktur-

struktur sekitar ventrikel dan area medial preoptik, sinyal-sinyal tersebut

dilanjutkan ke Paraventricular Nucleus (PVN) hipotalamus melalui proyeksi serat

saraf (Meisel, 2005). HPA diaktivasi oleh sitokin-sitokin inflamasi (seperti IL-6

dan TNFα, IL-1β) yang dihasilkan selama proses inflamasi yang mengakibatkan

peningkatan sekresi Corticotropin Releasingfaktor(CRF) dari PVN hipotalamus

yang selanjutnya mengakibatkan keluaran Adrenocorticotropic Hormone (ACTH)

dari pituitari anterior. Peningkatan kadar IL-6 yang dikeluarkan ke dalam cairan

serebrospinal dan plasma menunjukkan korelasi dengan peningkatan kadar

hormone ACTH dan kortisol. Sitokin-sitokin sentral tersebut menstimulasi aksis

HPA. IL-6 dalam plasma juga dapat meningkatkan sekresi kortisol secara

langsung oleh adrenal (Meisel, 2005). Kelenjar adrenal yang berespon terhadap

adanya ACTH mengakibatkan peningkatan sekresi glukokortikoid yang pada

akhirnya dapat menurunkan fungsi sistem imunitas (Licinio dan Frost, 2000).

Glukokortikoid mencegah inflamasi dengan menekan produksi beberapa

mediator-mediator pro-inflamasi, prostaglandin dan nitric oxide, meningkatkan

produksi mediator-mediator anti-inflamasi, dan memiliki efek anti proliferasi yang

kuat serta menginduksi apoptosis eosinophil dan limfosit T (Meisel, 2005).

Aktivasi simpatis menyebabkan pelepasan katekolamin dari ujung-ujung saraf

simpatis dan medula adrenal. Katekolamin dapat dengan cepat menginduksi

peningkatan jumlah limfosit dan granulosit. Sitokin-sitokin pro-inflamasi yang

dikeluarkan selama proses inflamasi memegang peranan penting dalam

pertahanan terhadap bakteri dan proses penyembuhan. Produksi yang berlebihan

dari sitokin pro-inflamasi dapat menyebabkan respon inflamasi sistemik yang

hebat, dapat mengakibatkan syok dan kegagalan beberapa organ tubuh (Meisel,

2005). Respon pro-inflamasi dan anti-inflamasi terhadap stress seharusnya

seimbang untuk melawan patogen dan proses penyembuhan luka, dan mencegah

proses inflamasi yang berlebihan maupun immunodepresi yang berat.

Keseimbangan proses anti-inflamasi yang diatur oleh sistem saraf memiliki

banyak keuntungan terhadap terjadinya inflamasi sistemik, namun respon ini

menurunkan mekanisme pertahanan tubuh sehingga rentan akan terjadinya

infeksi, apabila imunodepresi yang diinduksi oleh otak tidak seimbang dengan

proses imunostimulasi secara umum (Meisel, 2005).

2.5 Leukosit

Pematangan sel leukosit di sumsum tulang dan pelepasan ke sirkulasi

dipengaruhi oleh faktor interleukin, faktor nekrosis tumor (TNF-α), dan

komplemen. Didalam sumsum tulang sel-sel digolongkan menjadi dua kelompok

yaitu kelompok pertama adalah pada proses sintesis dan pematangan DNA,

sedangkan kelompok yang kedua pada fase penyimpanan yang menunggu

pelepasan ke dalam sirkulasi. Sel dalam penyimpanan ini secara cepat dapat

merespon berdasarkan kebutuhan untuk meningkatkan leukosit sampai 2–3 kali

lipat leukosit di sirkulasi dalam 4–5 jam (Hoffbrand dan Petit, 2000).

Neutrofil digolongkan kedalam dua pool atau kelompok. Kelompok pertama

di sirkulasi bebas dan yang kedua adalah kelompok di tepi dinding pembuluh

darah. Ketika ada stimulasi oleh infeksi, inflamasi, obat atau toksin metabolik.,

kelompok sel yang ditepi akan melepaskan diri ke dalam sirkulasi. Setelah

kejadian kematian sel, leukosit dilepaskan dalam sirkulasi serta jaringan dan

memerlukan waktu beberapa jam (3–6 jam). Jenis leukosit yang dikerahkan pada

peradangan akut adalah PMN (neutrofil), migrasi leukosit paling banyak terjadi

pada 24–72 jam setelah awitan kemudian menurun sampai hari ke tujuh. Perkiraan

lama hidup leukosit adalah 11–16 hari, termasuk pematangan disumsum tulang

dan penyimpanannya yang merupakan sebagian besar masa kehidupannya.

Penyebab peningkatan jumlah leukosit pada dasarnya didasari oleh dua penyebab

dasar, yaitu reaksi yang tepat dari sumsum tulang normal terhadap stimulasi

eksternal (infeksi, proses yang menimbulkan inflamasi seperti nekrosis jaringan,

infark, luka bakar, artritis), stress (over exercise, kejang, kecemasan, anestesi),

obat ( kortikosteroid, lithium, β agonis), trauma (splenektomi), anemia hemolisis

dan leukemoid maligna. Kemungkinan yang lain seperti efek dari kelainan

sumsum tulang primer (leukemia akut, leukemia kronik, kelainan

mieloproliferatif) (Hoffbrand dan Petit, 2000).

Masuknya leukosit ke otak yang mengalami iskemik dimulai dengan

adhesi pada endotel dan sampai di jaringan otak melalui beberapa tahap: (Caplan,

2009 ; Nai-Wen Tsai dkk., 2010).

1. Migrasi leukosit dimulai dengan interaksi leukosit-endotel dengan rolling

diperantarai oleh P-selektin dan E-selektin pada permukaan endotel dan L-

selektin pada leukosit. leukosit melekat pada tepi endotel melalui reseptor

glikoprotein dinding leukosit (disebut CD-18 atau b2-integrin) dan ligand

dari endotel, intraseluler adhesion molecule (ICAM -1).

2. Kompleks CD-18 ( b2-integrin) terdiri dari tiga heterodimers. Ketiganya

mempunyai unit beta yang sama dan yang membedakan satu dengan yang

lainnya adalah subunit α. Tiga subunit α ini dinamakan Leukosit Function

Antigen (FLA-1 atau CD-11a, ada pada semua leukosit ), MAC-1 (CD-

11b, ada pada kebanyakan PMN dan monosit) dan P150 (CD-11c, ada

pada neutrofil dan monosit).

3. Reseptor CD-18 integrin complex adalah golongan adhesion molecule

seperti ICAM. ICAM-1 secara luas terdapat pada banyak sel dan berikatan

dengan LFA-1 dan MAC-1, ICAM-2 hanya terdapat pada sel endotel dan

leukosit dan hanya berikatan dengan LFA-1 saja. ICAM-1 muncul dengan

adanya induksi oleh sitokin peradangan seperti IL-1 dan TNF-α.

4. Leukosit tampak pada jaringan SSP yang mengalami iskemik, sebagai

respon patofisiologi terhadap adanya lesi. leukosit secara langsung terlibat

dalam patogenesis dan perluasan dari lesi SSP setelah perfusi ulang. Dua

mekanisme keterlibatan leukosit dalam reperfusi injury adalah pada

tingkat sirkulasi menyumbat mikrosirkulasi dan mediator vasokonstriktor

serta pada jaringan otak yang melepaskan enzim hidrolisis, lemak

peroksidase dan pelepasan radikal bebas.

Gambar 2.9 Tahap adhesi dan migrasi netrofil (McKeating dan Andrew, 2008).

2.6 Protein Fase Akut

Protein fase akut adalah golongan protein yang didapatkan kadarnya

meningkat atau menurun dalam plasma sebagai respon dari sebuah proses

inflamasi yang bersifat akut. Respon fase akut merupakan sebuah mekanisme

penting dari reaksi host terhadap cedera jaringan, yang mempromosikan

keparahan organ yang terlibat melalui mekanisme inflamasi/trombosis. Respon ini

dipicu oleh sitokin, protein-protein kecil yang dihasilkan oleh sel-sel sistemik dan

sel-sel lokal teraktivasi dan ditandai dengan sintesis protein fase akut pro-

koagulan dan pro-inflamasi, imbas sitokin dalam hati akan membentuk globulin

dan fibrinogen (Ladenvall dkk., 2006).

Protein fase akut yang positif memiliki fungsi yang berbeda bila dihubungkan

dengan mekanisme sistem imun. Beberapa protein ini akan menghancurkan atau

menginhibisi pertumbuhan mikroba seperti C-reaktif protein, Mannose-binding

protein, complement faktors, ferritin, ceruloplasmin, Serum amiloid A dan

haptoglobin, sedangkan yang lainnya akan memberikan efek feedback negatif

seperti Alpha 2-macroglobulin dan faktor koagulasi yang akan berefek pada

sistem koagulasi. Protein yang termasuk berespon negatif seperti albumin,

transferrin, transthyretin, transcortin dan retinol-binding protein, beberapa

protein ini akan menurunkan ikatan kortisol sehingga akan meningkatkan proses

inflamasi (Ladenvall dkk., 2006).

2.6.1 C-Reaktif Protein (CRP)

Gambaran utama dari inflamasi dan kerusakan jaringan adalah peningkatan

kadar protein fase akut misalnya C-Reaktif Protein (CRP), serum amiloid–A, D-

dimer dan fibrinogen. CRP adalah salah satu golongan protein fase akut yang

ditemukan dalam darah, kadarnya akan meningkat sebagai respon pada proses

inflamasi. Secara fisiologis berfungsi untuk mengikat phosphocholine yang

terdapat pada permukaan sel yang telah mengalami kematian, yang akan mengikat

sistem komplemen melalui c1q. CRP merupakan anggota dari protein pentraxin

dengan berat massa molekul 25106Da. Istilah CRP pertama kali dilaporkan oleh

http://en.wikipedia.org/wiki/C-reactive_protein

http://en.wikipedia.org/wiki/Mannose-binding_protein

http://en.wikipedia.org/wiki/Mannose-binding_protein

http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_factors

http://en.wikipedia.org/wiki/Ferritin

http://en.wikipedia.org/wiki/Ceruloplasmin

http://en.wikipedia.org/wiki/Serum_amyloid_A

http://en.wikipedia.org/wiki/Haptoglobin

http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha_2-macroglobulin

Tiller dan Francis pada tahun 1930, disebabkan senyawa ini dapat bereaksi

dengan polisakarida C somatic dari Streptococcus pneumonia. Gen yang mengatur

pembentukan CRP ini terdapat pada kromosom pertama 1q21-q23. Kadarnya akan

meningkat 100x dalam 24 – 48 jam setelah terjadi luka jaringan. CRP secara

normal ada dalam serum manusia dalam jumlah yang kecil dengan kadar < 1

mg/L dan akan meningkat dalam waktu 24 – 48 jam setelah sel dirangsang oleh

senyawa inflamasi. Sitokin dari IL-6 merupakan stimulator utama produksi dan

sekresi CRP oleh sel hati. Pada kultur sel hepatosit, ditemukan bahwa IL-6 adalah

penginduksi utama untuk traskripsi m-RNA, CRP, IL-1 sendiri tidak aktif tetapi

sinergis dengan IL-6. Promotor gen CRP terdiri dari 2 Acute Phase Respons

Elements (APRE). APRE 2 mengandung NF-IL-6 binding site yang merupakan

faktor transkripsi yang diinduksi oleh IL-6 dan diaktivasi oleh Protein Kinase C

(PKC)- dependent phosphorylation. Sitokin lain seperti IL-1L, TNF-α dan

Transforming Growth Faktor (TGF-β) juga berperan dalam sintesis CRP.

Penelitian laboratorium maupun klinis menunjukkan bahwa aterosklerosis bukan

sekedar penyakit dengan deposisi lemak, namun terutama juga merupakan suatu

proses inflamasi dari mulai awal terjadi aterogenesis, sampai timbul gejala klinis

yang disertai dengan koyaknya plak dan trombosis. Monosit, makrofag, dan

limfosit T terdapat dalam plak aterosklerosis di dinding arteri. Pada daerah bahu

dari plak, yaitu daerah yang paling rentan terhadap koyaknya plak, banyak

terdapat sel inflamasi seperti makrofag dan monosit. Sitokin seperti IL-6, TNF-α

yang menstimulasi produksi protein fase akut oleh hati seperti CRP,

meningkatkan kejadian vaskular. CRP merupakan penanda dini dari mediator

inflamasi lain seperti IL-6 dan TNF- α pada proses inflamasi yang terjadi pada

aterosklerosis (Winbeck dkk., 2002; Ladenvall dkk., 2006).

Peningkatan kadar CRP adalah non-spesifik tetapi merupakan penanda respon

fase akut yang sensitif terhadap senyawa infeksius, stimulus imunologik,

kerusakan jaringan dan inflamasi akut lain. Peningkatan kadar CRP juga terjadi

pada inflamasi kronik, yang meliputi penyakit autoimun dan malignansi.

Inflamasi kronik merupakan komponen yang penting dalam perkembangan dan

progresi aterosklerosis. Pada reaksi inflamasi,kadar CRP paralel dengan respon

inflamasi yang akan terus meningkat sampai tiga bulan atau lebih pada penderita

yang perjalanan klinisnya buruk dan kembali turun pada kadar yang tidak

terdeteksi setelah inflamasi mereda selama 6 bulan. Kadar CRP yang diperiksa

dari dalam darah donor yang sehat didapatkan median 0,8 mg/l. Kadar nilai

normal akan berbeda pada setiap laboratorium, secara umum dikatakan normal

kadarnya bila didapatkan antara 0 – 1,0 mg/dl atau kurang dari 10 mg/L. Pada

keadaan akut inflamasi data meningkat sampai lebih dari 500 mg/l (10.000X ),

nilai tersebut akan keluar setelah pemeriksaan selama 24 jam di laboratorium. Jika

terjadi proses akut inflamasi kadarnya akan mulai meningkat 6 jam berikutnya dan

mencapai puncaknya dalam 48 jam, CRP memiliki waktu paruh ± 12-19 jam,

selama proses inflamasi terjadi kadarnya akan terus konstan sampai proses

tersebut berhenti (Rost dkk., 2001; Yan dkk., 2009; Tai dkk., 2006).

Konsentrasi CRP di LCS terus meningkat setelah hari ke tiga. Peningkatan

CRP mempunyai korelasi dengan score klinis pada hari ke 21, kadar CRP pada

hari 1 tidak dapat memberikan prognostik. Titer CRP maksimal pada penderita

dengan defisit neurologi yang berat, sedangkan pada penderita dengan good

neurological recovery titer CRP rendah. Peningkatan signifikan titer CRP di LCS

pada hari ke 3 tampaknya merupakan kriteria prognostik buruk yang

mencerminkan proses inflamasi pada pembentukan infark otak (Gusev EI,2003).

Penelitian lain oleh Winbeck dkk., (2002), yang melakukan serial CRP pada

awitan stroke kurang dari 12 jam, 12–24 jam dan kurang dari 48 jam

menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara kadar pada pemeriksaan pada

12–24 jam dengan luaran yang buruk pada iskemik akut.

Beberapa studi yang mencoba menghubungkan kadar CRP pada fase akut

stroke yang dihubungkan dengan perburukan stroke dan luaran pada bulan ke-3

dan 1 tahun pertama serta memprediksi serangan berulang stroke dan risiko

kematian dalam tahun pertama didapatkan nilai < 5 mg/L untuk nilai normal, 5–

33 mg/L untuk risiko sedang, dan > 33 mg/L untuk risiko yang sangat tinggi

(Iyigün dkk., 2002; Elkind dkk., 2006; Idicula dkk., 2008).

Konsentrasi normal pada manusia normal adalah sekitar dibawah 10 mg/L

dan kadarnya akan sedikit meningkat diatasnya pada usia tua. Kadar yang cukup

tinggi ditemukan pada wanita hamil trimester terakhir, inflamasi sedang dan

infeksi virus sekitar 10-40 mg/L, dan kadarnya akan meningkat menjadi 40–200

mg/L bila didapatkan pada proses inflamasi aktif dan infeksi bakteri, sedangkan

pada infeksi bakteri yang parah serta luka bakar akan didapatkan peningkatan

sampai > 200 mg/L (Rost dkk., 2001; Papa dkk., 2003; Tai dkk., 2006).

Gambar 2.10 Mekanisme peningkatan CRP (Elkind dkk., 2006)

2.7 Laju endapan darah (LED)

Laju endapan darah (LED) adalah laju jatuhnya eritrosit dalam sebuah kolom

darah dan merupakan sebuah indikator respon fase akut. Kerusakan otak iskemik

juga disertai dengan respon fase akut, dan banyak protein fase akut yang telah

diamati meningkat dalam serum atau plasma pasien-pasien stroke iskemik akut.

Namun perilaku LED setelah stroke akut belum diketahui secara jelas karena

penelitian-penelitian sekarang yang melaporkan peningkatan LED pada pasien

stroke iskemik dilakukan beberapa hari setelah stroke atau telah menunjukkan

LED yang meningkat tidak lebih cepat dari 5-7 hari setelah awitan penyakit.

Beberapa peneliti telah menunjukkan bahwa respon fase akut terlibat dalam

mekanisme kerusakan otak iskemik, yang mencakup inflamasi dan aktivasi sistem

koagulasi, akan tetapi, hanya satu penelitian yang menunjukkan bahwa nilai LED

yang lebih tinggi diamati pada pasien-pasien dalam 72 jam setelah stroke iskemik

terkait dengan infark otak yang lebih besar, sehingga dengan demikian cukup

beralasan untuk meneliti nilai-nilai LED pada fase awal stroke, bersamaan dengan

perbandingan langsung diantara nilai-nilai ini dan besarnya kerusakan otak

iskemik. Melalui sebuah penelitian pada 23 pasien stroke iskemik yang dibawa ke

rumah sakit antara jam ke-6 dan ke-20 setelah awitan gejala, kemudian setelah

berbagai kriteria inklusi dan eksklusi untuk menyingkirkan penyebab inflamasi

yang lain dan dilakukan pemeriksaan CT sken kepala pada waktu yang sama,

didapatkan hasil adanya korelasi antara nilai LED dan volume area hipodens CT

otak pada pasien dalam 24 jam stroke iskemik. Nilai-nilai laju endapan darah pada

kelompok pasien stroke iskemik berkorelasi positif dengan volume area hipodens

CT otak awal (r = 0,95; p < 0,000001) (Zaremba dkk., 2004; Swartz dkk., 2005;

Caplan, 2009; Nikanfar dkk., 2012).

Protein-protein fase akut berpartisipasi dalam berbagai mekanisme yang

mempromosikan penurunan masa aktif neuron yang mengalami iskemik. Hal ini

mencakup influks leukosit intraserebral, propagasi trombus intravaskular, dan

pengurangan aliran daerah, serta pembentukan edema pada area sekitar lesi. Area

hipodens pada pemeriksaan CT yang terbukti pada belahan otak dalam 24 jam

setelah stroke menandakan kerusakan otak iskemik dini bersama dengan

perluasannya beserta infiltrasi leukosit dan pembengkakan lokal otak. Sehingga

korelasi positif antara nilai LED dan volume area hipodens pada CT otak awal

secara tidak langsung menandakan bahwa intensitas respon fase akut, yang diukur

dengan LED, terkait dengan evolusi dini kerusakan otak iskemik. Ini didukung

oleh penelitian-penelitian terdahulu yang menunjukkan bahwa kadar CRP,

fibrinogen dan nilai LED yang lebih tinggi pada pasien stroke terkait dengan

infark otak yang lebih ekstensif. Nilai LED diamati segera setelah stroke dan bisa

secara tidak langsung menandakan hubungan antara derajat respon fase akut pada

fase awal stroke iskemik dan besarnya kerusakan otak lokal (Zaremba dkk., 2004;

Swartz dkk., 2005; Nikanfar dkk., 2012).

Mekanisme secara pasti peningkatan LED pada stroke iskemik dan

hemoragik memang masih belum dikenali dengan pasti, namun ada beberapa

mekanisme yang diduga antara lain infeksi yang tidak terdiagnosis yang terjadi

satu bulan sebelum kejadian sebuah serangan stroke, mekanisme LED dapat

diduga tanda tidak langsung perkembangan trombosis, selain itu mekanisme yang

diduga terakhir adalah keterlibatan mekanisme inflamasi dan peningkatan protein

yang ikut terlibat. Peningkatan leukosit selama masa akut stroke berasal dari

mekanisme inflamasi sebagai respon injury iskemik seluler, peningkatan sitokin

terjadi pada awal proses iskemik, sehingga diduga adanya mekanisme hubungan

antara level faktor inflamasi, sejumlah protein yang terlibat pada mekanisme

oklusi dan LED. (Zaremba dkk., 2004; Swartz dkk., 2005; Nikanfar dkk., 2012).

2.8 Luaran Perawatan Stroke

Stroke iskemik akut dengan defisit neurologi yang berat terjadi kurang lebih

2-10% dari semua kejadian stroke iskemik dan berhubungan dengan prognosis

yang buruk baik jangka pendek ataupun jangka panjang. Prognosis stroke meliputi

6 aspek yaitu disease, death, discomfort, disability, dissatisfaction dan

destitution. Beberapa pasien mengalami stroke iskemik dengan defisit berat

tersebut selama perawatan dapat mengalami edema fokal dengan resiko herniasi,

komplikasi sistemik seperti pneumonia, gagal jantung akut, dan kematian.

Penelitian dilakukan untuk memahami prognosis stroke dan mengidentifikasi

faktor-faktor yang dapat memprediksi luaran perawatan stroke. Faktor yang

dianggap berpengaruh seperti faktor neurologi yaitu tempat lesi, jenis lesi, ukuran

lesi, jumlah lesi, faktor umum seperti umur, penyakit jantung, polisitemia,

hiperglikemia, hipertensi, suhu badan, faktor komplikasi seperti komplikasi

jantung, infeksi, emboli paru, depresi, kejang, stroke ulang, multi infark, dan

demensia. Prognosis pasien stroke dapat dibedakan menjadi prognosis jangkan

pendek dan jangka panjang. Prognosis jangka pendek ditentukan oleh penyebab

otak dan sistemik seperti jenis lesi, macam penyebab, kesadaran saat awitan stoke

dan ada tidaknya gangguan jantung maupun paru. Prediktor prognosis buruk

jangka panjang dalam 1 tahun yang berperan dalam kematian yaitu beratnya

stroke, umur, atrial fibrilasi dan demensia. Perburukan pasien stroke iskemik akut

kurang dari 8 jam dipengaruhi oleh tekanan darah tinggi dan peningkatan kadar

glukosa pada saat masuk dan keterlibatan area teritori arterri karotis. Stroke

dengan tipikal seperti ini sering disebabkan penyumbatan di pembuluh darah yang

besar dan sering pula disebabkan oleh emboli jantung. Selain hal tersebut

kejadian di usia lanjut, hiperglikemia dan kejadian demam selama awitan stroke

akut sering dihubungkan dengan luaran perawatan stroke yang buruk (Sandy dkk.,

2000; Thanvi, Treadwell, dan Robinson, 2008; Bill dkk., 2012; Boone dkk.,

2012).

Beberapa faktor prediktor luaran stroke yang buruk seperti terganggunya

fungsi kognitif, penurunan kesadaran pada awitan kejadian, defisit neurologi yang

akut dan berat, perawatan diluar unit stroke dan jenis kelamin wanita sering hal

tersebut dihubungkan dengan luaran atau outcome perawatan yang buruk,

walaupun melalui berbagai studi prognosis belum didapatkan hasil yang konstan

mengenai predikor luaran buruk. Namun ada hal yang konsisten yang selalu

didapatkan hasil yang sama yaitu mengenai usia lanjut saat mengalami stroke,

atau mengalami stroke yang berat saat awitan. Keduanya secara konsisten dari

berbagai studi dapat meramalkan luaran jangka panjang yang buruk. (Sandy dkk.,

2000; Bill dkk., 2012).

Penelitian dari the Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne

(ASTRAL) menggunakan analisis kohort sejak tahun 2004–2010, didapatkan

parameter meliputi sosiodemografi, klinis, radiologi, dan variabel metabolisme

menemukan tujuh faktor yang berhubungan dengan beratnya stroke saat serangan

akut, antara lain tipe serangan stroke kardioembolik, awitan stroke yang tidak

diketahui, adanya tanda iskemik pada 6 jam awal CT sken, kadar hemoglobin dan

kadar leukosit sebagai penanda inflamasi selain CRP, serta adanya kelainan pada

dinding pembuluh darah pada teritori parenkim otak yang mengalami iskemik

(Sandy dkk., 200; Bill dkk., 2012).

Nilai prognostik stroke iskemik pada fase akut dapat dilihat dari perbedaan

skor NIHSS pada hari ke-7 dengan skor NIHSS saat awal masuk rumah sakit.

Batasan hari ke-7 didapat dari berbagai penelitian bahwa perbaikan awal dapat

dimulai pada minggu pertama setelah awitan. Variasi dari prevalensi perburukan

neurologi diakibatkan dari pemakaian kriteria diagnositk yang berbeda-beda pada

berbagai penelitian, semisal perburukan terjadi jika peningkatan lebih dari satu

poin pada CanadianNeurological Scale (CNS), atau lebih dari dua poin pada

Scandinavian Stroke Scale (SSS) atau NIH Stroke Scale (NIHSS) (Young, Weir,

dan Lees, 2005; Weimar dkk., 2006; Kwan dan Hand, 2006; Boone dkk., 2012;

Kerr, Fulton, dan Lees, 2012).

The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) memiliki 15 item

yang menunjukkan adanya defisit klinis pada stroke, pertama kali dipublikasikan

pada tahun 1989. Pengisian skala NIHSS dapat dikerjakan termasuk di instalasi

gawat darurat, melalui penelitian dikatakan dapat dikerjakan rata-rata dalam

waktu 6,6 menit. Nilai minimal 0 dan nilai maksimal 42 semakin berat klinis

neurologi yang ditemukan semakin besar skor NIHSS. Uji kesepakatan bila

dikerjakan antara tenaga medis dengan rata-rata k= 0,69, bila dikerjakan

dikalangan neurologis rata-rata nilai k=0,77. Perbedaan nilai skor NIHSS yang

dianggap bermakna bila didapatkan perbedaan 2 poin atau lebih, bila skor

semakin tinggi pada penghitungan ke-2 dikatakan prediktor buruk (Jensen dan

Lyden, 2006, Boone dkk., 2012).

BAB III

KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, dan HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Berpikir

Berdasarkan pada rumusan masalah dan tinjauan pustaka, dapat disusun

sebuah kerangka teori. Iskemia akan menyebabkan penurunan ATP sebagai

sumber energi pompa kanal ion sel sehingga menyebabkan gangguan depolarisasi

membran yang berujung pada masuknya natrium dan kalsium serta menginduksi

pelepasan glutamat. Glutamat dan kalsium intrasel akan menginduksi enzim yang

akan mendegradasi struktur membrane. Efek lain menginduksi beberapa radikal

bebas menyebabkan kerusakan mitokondria dan DNA sel neuron yang akan

merangsang proses kematian neuron yaitu nekrosis atau apoptosis, semakin besar

luas kerusakan akan semakin memperburuk luaran. Adanya proses hipoksia

seluler, influx kalsium serta radikal bebas akan merangsang beberapa gen

inflamasi yang akan menghasilkan salah satunya adalah sitokin proinflamasi

seperti IL-1β, TNF-α, IL-6 dan IL-8. Berbagai efek yang ditimbulkan adalah

peningkatan status prokoagulasi, peningkatan protein fase akut, dan infiltrasi

neutrofil, makrofag dan monosit yang mengarah kepada trombosis lanjutan. Selain

itu, keluarnya sitokin proinflamasi berlebihan akan meningkatkan respon HPA-

aksis serta komponen simpatis sehingga akan jatuh ke dalam imunodepresi dan

mempermudah terjadinya Stroke Associated Infection (SAI) yang akan

memperburuk luaran perawatan stroke iskemik akut.

38

Gambar 3.1 Kerangka Teori Penelitian

O2 ↓

Influk

Calsium

Edema

intraseluler

Prokoagulasi

(LED)

Simpatis ↑

Trombosis

Luaran Buruk

Perawatan

Stroke

Iskemik Akut

Imunodepresi

SAI

Limfosit ↓, NKC ↓, PMN ↓

Katekolamin ↑

Kortisol ↑

HPA

aksis ↑

IL-1β

TNF-α

IL-6

IL-8

Inflitrasi

Neutrofil,

Makrofag,

Monosit

Protein

Fase

Akut ↑

(CRP)

Gen

Inflamasi

Kematian Sel

Neuron

Degradasi

Membran

Induksi

Enzim

Radikal

Bebas

Perluasan

Infark

Influks

Natrium

Pelepasan

Glutamat

ISKEMIA

ATP ↓

Gangguan.

Depolarisasi Membran

3.2 Konsep

Gambar 3.2 Konsep

Berdasarkan rumusan masalah dan kajian pustaka maka disusunlah konsep

penelitian sebagai berikut:

Variabel perancu dikendalikan pada tahap rancangan penelitian

Usia

Awitan stroke

Leukositosis

Peningkatan

neutrofil

Peningkatan LED

Infeksi selama

perawatan

Variabel yang akan diteliti

Kadar CRP serum

tinggi

Luaran Buruk

Perawatan Stroke

Stroke Iskemik Akut

Penyakit lain :

Tumor

Infeksi sebelumnya

Gangguan Jantung

Gangguan Paru

Gangguan Ginjal

Gangguan Hepar

Gangguan Imun

Pasca operasi

Riwayat stroke

Riwayat Trauma

Riwayat gangguan otak

sebelumnya

Variabel lain yang akan ditampilkan pada karakteristik data

1. Inflamasi yang tinggi merupakan salah satu faktor resiko luaran stroke

iskemik akut yang buruk. Penanda inflamasi yang tinggi digunakan adalah

CRP.

2. Faktor – faktor lain yang dapat menyebabkan peningkatan penanda

inflamasi diluar penyakit stroke seperti tumor, infeksi sebelumnya,

gangguan jantung, gangguan paru, gangguan ginjal, gangguan hepar,

gangguan imun, pasca operasi, riwayat stroke, riwayat trauma, riwayat

gangguan otak sebelumnya merupakan faktor eksklusi pada penelitian ini.

3. Faktor – faktor lain yang dapat menyebabkan perburukan luaran perawatan

stroke iskemik akut seperti usia, awitan stroke iskemik akut, lekosit,

neutrofil, LED, komplikasi infeksi selama perawatan akan dikendalikan

pada tahap analisis hasil penelitian akan ditampilkan pada karakteristik

data dengan analisis SPSS 16.

3.3. Hipotesis

Berdasarkan kerangka berpikir dan konsep penelitian di atas, ditetapkan

hipotesis penelitian sebagai berikut: kadar CRP serum tinggi pada penderita stroke

iskemik akut sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan.

BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Studi ini meneliti tentang prognosis penyakit mengacu pada kemungkinan

luaran dalam perjalanan klinik suatu penyakit. Rancangan penelitian digunakan

observasional analitik kohort prospektif dengan melihat dua macam kelompok

subyek yang memiliki kadar CRP serum tinggi dan yang normal. Untuk

menggambarkan secara jelas alur penelitiannya adalah sebagai berikut

Gambar 4.1 Bagan Rancangan Penelitian

42

Kadar

CRP serum

tinggi penderita

stroke iskemik

Luaran perawatan Buruk

Luaran perawatan Baik

Kadar

CRP serum

normal penderita

stroke iskemik

Luaran perawatan Buruk

Luaran perawatan Baik

Stroke iskemik akut Perbedaan skor NIHSS selama perawatan

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Bagian Neurologi FK Udayana/RSUP Sanglah,

Denpasar, mulai Agustus 2013 – November 2013. Pemeriksaan laboratorium dan

pencitraan dilakukan di Instalasi Laboratorium dan Radiologi RSUP Sanglah,

Denpasar.

4.3 Ruang Lingkup Penelitian

Penelitian ini berada dalam ruang lingkup ilmu penyakit saraf khususnya divisi

neurovaskular.

4.4. Penentuan Sumber Data

4.4.1 Populasi target

Populasi target adalah semua penderita stroke iskemik akut

4.4.2 Populasi terjangkau

Populasi tejangkau adalah penderita stroke iskemik akut yang menjalani

perawatan di Bagian Neurologi FK Udayana/RSUP Sanglah.

4.4.3 Sampling frame

Sampel diambil dari semua penderita stroke iskemik akut yang menjalani

perawatan di Bagian Neurologi FK Udayana/RSUP Sanglah yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi.

4.4.4 Kriteria subyek

4.4.4.1 Kriteria Inklusi:

1. Pasien stroke iskemik akut ≤ 72 jam

2. Usia pasien lebih dari 30 tahun

3. Pasien yang menyetujui untuk ikut penelitian setelah diberikan

persetujuan setelah penjelasan

4.4.4.2 Kriteria Ekslusi:

1. Penderita stroke iskemik yang tidak dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT-

sken otak, stroke iskemik bukan serangan yang pertama baik dari

anamnesis ataupun data penunjang yang menunjukkan adanya silent infark

pada CT sken, dan stroke perdarahan.

2. Pada anamnesis, dijumpainya tanda infeksi atau inflamasi akut yang

meningkat sebelum stroke.

3. Penderita hematoma epidural atau subdural, tumor otak, infeksi otak,

trauma kepala, dan penderita stroke yang menjalani operasi bedah saraf

atau tindakan pembedahan lainnya.

4. Penderita stroke yang mengalami sakit organ yang lain seperti jantung,

hati, ginjal, tulang, paru, hamil, serta riwayat menjalani operasi

sebelumnya

5. Penderita mengalami gangguan sistim imunitas tubuh seperti SLE, AIDS

dan penggunaan obat anti inflamasi

4.4.5 Besar Sampel

Besar sampel yang dibutuhkan dihitung menurut rumus untuk jenis

penelitian analitik dengan skala pengukuran komparatif dengan variabel

kategorikal tidak berpasangan (Colton, 1974, cit. Dahlan, 2009):

[ α √ β √

]

dimana :

n : besar sampel

Zα : deviat baku alfa (α= 5%, Zα = 1,96)

Zβ : deviat baku beta (β=10%, Zβ = 1,28)

P : proporsi total = ( P1+ P2 / 2)

Q : 1 – P

P1 : proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement

peneliti.

Q1 : 1 – P1

P2 : proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya

Q2 : 1 – P2

P1 – P2: beda proporsi minimal yang dianggap bermakna

Dari penelitian terdahulu (Idicula dkk., 2009) diketahui informasi:

P2 = 0,6; dengan OR = 3,28 maka dapat diketahui P1= 0,831

[ √ √

]

• Besar sampel (n) yang dibutuhkan adalah: 41

• Berdasarkan rumus di atas, didapatkan sampel minimal tiap kelompok

sebanyak 41 orang. Sehingga jumlah sampel keseluruhan menjadi 82

orang.

4.4.6 Teknik pengambilan sampel

Subjek penelitian diambil dari populasi sasaran dan populasi terjangkau.

Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling non random

jenis konsekutif.

4.5. Variabel Penelitian

4.5.1. Klasifikasi Variabel

1. Variabel tergantung: luaran perawatan stroke

2. Variabel bebas : kadar CRP serum

3. Variabel terkendali : usia, awitan stroke, leukosit, LED, infeksi selama

perawatan.

4. Variabel perancu : tumor, penyakit infeksi sebelumnya, gangguan jantung,

gangguan paru, gangguan ginjal, gangguan hepar, gangguan sistem imun,

pasca operasi, riwayat stroke, riwayat trauma kepala.

4.5.2. Definisi operasional :

1. Usia ditentukan dari tanggal atau tahun lahir sampai saat awitan stroke

iskemik akut berdasarkan kartu tanda penduduk (KTP) atau keterangan

keluarga sesuai rekam medis. Data berskala nominal.

2. Stroke iskemik adalah defisit neurologis fokal yang timbul akut dan

berlangsung lebih dari 24 jam, dan tidak disebabkan oleh perdarahan.

Diagnosis stroke ditegakkan sesuai pemeriksaan klinis neurologis yang

ditemukan dan dikonfirmasi secara pasti sesuai standard baku emas

dengan menggunakan CT-sken kepala tidak dijumpai gambaran

hiperdense pada pemeriksaan penunjang.

3. Fase akut stroke iskemik adalah waktu antara awitan awal mula serangan

stroke yang berlangsung sampai 1 minggu selama perawatan di rumah

sakit.

4. Awitan stroke adalah awal mula serangan stroke iskemik yang ditentukan

berdasarkan anamnesis kepada pasien atau keluarga pasien mengenai

waktu pertama kali keluhan klinis terjadi yang menandai dimulainya

proses iskemik otak.

5. Riwayat stroke adalah adanya riwayat serangan stroke yang ditandai

dengan timbulnya suatu gangguan fungsi neurologis akibat gangguan pada

pembuluh otak. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan

pemeriksaan neurologis mencari riwayat serangan stroke dan tanda-tanda

stroke kronis.

6. Infeksi adalah invasi terhadap host oleh mikroorganisme, proliferasi

mikroorganisme dan menimbulkan reaksi host. Mikroorganisme dapat

berupa bakteri, virus, protozoa, fungi, parasit dan antropoda. Tanda klinis

reaksi host terhadap infeksi adalah demam dan/atau leukositosis 15,000

atau 20,000 sel/μL. Demam didefinisikan sebagai suhu tubuh oral saat

siang hari > 37.2°C (>98.9°F) atau suhu oral >37.7°C (>99.9°F) saat

malam hari. Demam adalah manifestasi utama dalam kondisi infeksi dan

mungkin satu-satunya tanda yang tampak dalam keadaan infeksi ditunjang

adanya gangguan organ yang mengalami infeksi seperti saluran nafas

berupa sesak dan batuk, saluran kemih dan organ yang lain.

7. Riwayat infeksi adalah riwayat mengalami serangan infeksi 3 bulan

sebelum serangan stroke atau menjalani perawatan di rumah sakit oleh

karena penyakit infeksi dan mendapatkan pengobatan antibiotik, antivirus

ataupun antijamur Pengobatan terrsebut dijalani sebelum mengalami

stroke dan dinyatakan sembuh dari penyakit infeksi serta tidak menjalani

pengobatan setelahnya oleh karena infeksi tersebut minimal tiga bulan

sebelum serangan stroke.

8. Infeksi saat awal stroke adalah tanda klinis infeksi yang diperoleh melalui

anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang berupa pencitraan

ataupun laboratorium klinis ataupun sedang menjalani perawatan terkait

dengan infeksi tersebut, kondisi ini terjadi sebelum awitan stroke tersebut.

9. Infeksi selama perawatan adalah salah satu komplikasi akut stroke selama

perawatan, infeksi ditandai oleh adanya demam disertai adanya gangguan

pada organ yang terlibat dapat bersumber pada saluran nafas, saluran

kemih, ataupun kulit yang terjadi selama perawatan.

10. Inflamasi adalah sebuah keadaan yang ditandai oleh adanya manifestasi

eksternal berupa rubor, tumor, kalor, serta manifestasi kardinal inflamasi

akut berupa adanya eksudasi cairan atau plasma protein dan ditemukan

adanya akumulasi sel leukosit yang dominan yaitu neutrofil ditambah

dengan tanda klinis dolor, functio laesa. Proses inflamasi dapat berupa

akut atau kronik.

11. Inflamasi akut adalah sebuah proses yang ditandai dengan awitan klinis

yang terjadi cepat dan bertahan dari hitungan menit sampai beberapa hari.

Inflamasi kronis lebih tersembunyi, durasi lebih lama (hari sampai tahun)

dan ditandai dengan limfosit dan influks makrofag dengan proliferasi

vaskular dan fibrosis, termasuk didalamnya adalah kelainan atreosklerosis

pembuluh darah. Individu dengan gejala klinis inflamasi kronis yang

tampak seperti rheumathoid arthritis, SLE akan meningkatkan CRP sesuai

derajat klinisnya. Data ini didapatkan pada anamnesa, riwayat penyakit

dahulu dan pemeriksaan fisik.

12. Penggunaan obat anti inflamasi adalah penggunaan obat-obatan seperti

statin yang merupakan obat penurun lipid melalui inhibisi 3-hydroxy-3-

methylglutaryl coenzyme A (HMG Co-A) reductase. Statin digunakan

sebagai obat prevensi sekunder pada penderita dengan penyakit vaskular

dan penurun kadar lipid pada prevensi primer. Obat golongan steroid

seperti dexametason, prednisone, kortison, metilprednison, dan

hidrokortison. AINS adalah obat anti inflamasi non steroid, yang termasuk

didalamnya adalah COX-2 inhibitor, aspirin, clopidogrel dan abciximab

dilaporkan juga dapat menurunkan kadar CRP. Obat sitostatistik dan

imunomodulator seperti imunoglobulin. Data ini didapat dari riwayat

pengobatan.

13. Leukosit adalah komponen sel darah yang dinamakan sel darah putih,

merupakan salah satu mekanisme seluler terhadap infeksi ataupun

inflamasi. Nilai leukosit dikatakan tinggi apabila >11 x10e3/μL. Data

berskala kategorik (Nai-Wen Tsai dkk., 2010).

14. Neutrofil adalah salah satu komponen sel darah putih yang kadarnya akan

meningkat pada proses inflamasi ataupun infeksi. Nilai neutrofil dikatakan

tinggi apabila >7,5 x10e3/μL. Data berskala kategorik (Nai-Wen Tsai

dkk., 2010).

15. LED adalah kecepatan eritrosit untuk mengendap yang dihitung pada jam

pertama dan jam kedua dengan menggunakan tabung Westergreen,

kemudian dilakukan pengamatan. Hasil yang normal pada jam1 adalah 0-2

mm/jam, sedang pada jam ke-2, 6-20 mm/jam. Data berskala kategorik

(Nikanfar dkk., 2012).

16. CRP adalah protein fase akut yang merupakan penanda non spesifik

inflamasi, dengan sensitivitas sampai dibawah 0,04 mg/L. Pemeriksaan

yang digunakan adalah mencari nilai kuantitatif. Nilai normal pada

populasi sehat dibawah 10 mg/L kadar yang lebih tinggi didapatkan pada

proses inflamasi 10–40 mg/L, sedang pada inflamasi aktif 40–200 mg/L,

inflamasi berat >200 mg/L. Dibagi menjadi 2 kelompok ≤ 10 mg/L

dikatakan kadar CRP normal dan ˃ 10 mg/L dikatakan kadar serum CRP

tinggi pengukuran dilakukan 1x yaitu saat masuk dan awitan pengambilan

sampel yaitu maksimal 72 jam pascaawitan. Data yang digunakan adalah

kategorik (Rost dkk., 2001; Papa dkk., 2003; Tai dkk., 2006).

17. Derajat luaran stroke adalah kondisi saat perawatan hari ke tujuh yang

merupakan hasil selama perawatan dan menunjukkan perbaikan dini

setelah serangan stroke. Luaran dinilai dengan skor NIHSS. Nilai skor

NIHSS akan terbagi menjadi lima kelompok yaitu nilai 0 pada normal,

nilai 1-4 pada stroke ringan, nilai 5-15 pada stroke sedang, 16-20 pada

stroke sedang-berat, dan nilai 21-42 pada stroke berat. Penghitungan

NIHSS sebanyak dua kali. Pertama saat penderita masuk di Instalasi

Rawat Darurat dan yang kedua saat masa akut perawatan stroke iskemik

pada hari ke tujuh, kemudian dilakukan perbandingan antara nilai yang

pertama dan kedua. Luaran buruk bila didapatkan peningkatan nilai

NIHSS antara awal dan akhir sebesar lebih dari sama dengan dua poin atau

didapatkan kematian selama perawatan. Hasil akhirnya akan didapatkan

data berupa dua kelompok luaran perawatan apakah luaran buruk dan

luaran baik. Data yang digunakan berskala kategorik (Jensen dan Lyden,

2006, Boone dkk., 2012).

18. Keganasan adalah keadaan neoplasma keadaan tersebut dapat menyebar

dan merusak jaringan dan struktur yang berdekatan dan menyebar ke

tempat yang jauh sehingga dapat menyebabkan kematian. Data ini

didapatkan dari anamnesis riwayat penyakit dahulu

19. Gangguan paru, jantung, ginjal, tulang dan hepar adalah adanya gangguan

yang sifatnya akut yang terdeteksi saat penderita menjalani perawatan

melalui anamnesis, pemeriksaan fisik serta penunjang, sedangkan

gangguan kronik didapatkan dari anamnesis riwayat sakit dan riwayat

pengobatan

20. Riwayat trauma adalah riwayat adanya perlukaan pada jaringan dibagi

dalam kategori berikut: trauma mekanik, trauma termal, trauma elektrik,

perlukaan akibat radiasi terionisasi. Riwayat trauma diidentifikasi saat

pengambilan sampel.

21. Riwayat operasi adalah riwayat adanya pembedahan yang disebabkan oleh

sebuah penyakit atau pun kerusakan organ semisal oleh karena trauma,

riwayat pembedahan didapatkan dari anamnesis riwayat sakit dan

pengobatan dalam hal ini difokuskan pada enam bulan terakhir.

22. Penyakit autoimun didefinisikan sebgai penyakit yang menyebabkan

kerusakan jaringan lokal, sampai sistemik ditandai dengan lesi di berbagai

organ dan berhubungan reaksi multiple autoantibodi atau reaksi cell

mediated terhadap banyak antigen tubuh sendiri akibat imun respon

spesifik yang terutama menyerang satu organ atau sel. Tanda esensial dari

penyakit autoimun adalah kerusakan jaringan disebabkan rekasi

imunologis organisme itu sendiri. Data ini didapatkan dari riwayat

penderita sebelumnya seperti penyakit Lupus sistemik yang dapat dikenali

gejalanya sesuai dengan kriteria dari ARA didapatkan 11 tanda, penyakit

multiple sklerosis sesuai kriteria Mc Donald, apabila ditemukan gejala

yang sesuai akan dilanjutkan dengan pemeriksaan penunjang lainnya.

4.6. Bahan Penelitian

Bahan sampel penelitian diambil dari data pasien stroke iskemik akut yang

datang dan dirawat di Bangsal Rawat Inap Bagian Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah Denpasar, dilakukan pengambilan serum darah CRP dan dilakukan

analisis di RSUP Sanglah Denpasar, sedang luaran perawatan stroke diambil dari

anamnesis dan pemeriksaan fisik serta pengisian lembar NIHSS selama perawatan

sampai pasien keluar dari RSUP Sanglah Denpasar.

4.7 Instrumen Penelitian

Instrumen yang digunakan terdiri dari alat pengumpulan data berupa

kuesioner. Kuesioner dan lembar pengumpulan data digunakan untuk mencatat

data dasar karakteristik penderita, hasil pemeriksaan serum CRP pasien stroke

iskemik akut, hasil pemeriksaan CT-Sken kepala dan hasil pemeriksaan NIHSS.

4.8. Prosedur Penelitian

Penelitian ini dilakukan dalam tiga tahap :

Tahap pertama : melakukan pengambilan data sesuai dengan metode pengambilan

data dan dilakukan penyaringan data menurut kriteria inklusi dan eksklusi,

menandatangani surat persetujuan Inform Consent setelah diberikan penjelasan.

Tahap kedua : melakukan pencatatan identitas subjek, pemeriksaan keadaan vital,

anamnesis, pemeriksaan fisik secara umum, pemeriksaan klinis neurologis,

pemeriksaan penunjang seperti laboratorium dan pencitraan sesuai indikasi,

penilaian derajat keparahan stroke saat itu juga dengan menggunakan sistim

skoring NIHSS saat awal dan saat lewat dari fase akut.

Tahap ketiga : melakukan penataan data dalam bentuk tabel dan selanjutnya

dilakukan analisis data dengan program SPSS , serta dibuat kesimpulan dalam

bentuk tabel dan penjelasannya.

Berikut akan digambarkan kerangka kerja dalam penelitian ini.

Gambar 4.2 Bagan Alur Penelitian

Diikuti

selama 7

hari NIHSS

II

Pemeriksaan

NIHSS I

SAMPEL PENELITIAN

PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT

KRITERIA

INKLUSI

KRITERIA

EKSKLUSI

LUARAN

PERAWATAN

BAIK

LUARAN

PERAWATAN

BURUK

LUARAN

PERAWATAN

BAIK

LUARAN

PERAWATAN

BURUK

POPULASI

Kadar CRP serum tinggi Kadar CRP serum normal

ANALISIS DATA

4.9 Analisis Data

Data hasil penelitian akan dianalisis secara statistik dengan bantuan program

Windows SPSS versi 16. Analisis dan penyajian data untuk mendeskripsikan

variabel-variabel sebagai berikut :

1. Analisis deskriptif digunakan untuk melihat gambaran karakteristik sampel

usia, jenis kelamin, awitan stroke, jenis stroke iskemik, komplikasi infeksi,

meninggal selama perawatan, tekanan sistolik, tekanan diastolik, skoring

NIHSS, kadar leukosit, kadar neutrofil, LED 1 dan2, serta CRP.

2. Untuk mengetahui kadar serum CRP tinggi pada penderita stroke iskemik

fase akut sebagai prediktor terhadap luaran perawatan digunakan uji Chi-

Square, tingkat kemaknaan dinyatakan dengan p dan Relative Risk (RR)

dengan Confident Interval (CI) 95%.

BAB V

HASIL PENELITIAN

Selama periode Agustus sampai dengan November 2013 didapatkan sebanyak

110 orang penderita stroke iskemik. Dari 110 orang tersebut 103 orang memenuhi

kriteria eligibilitas, sisanya tiga orang dieksklusi karena mengalami infeksi

sebelum terkena serangan stroke dan empat orang dengan gambaran chronic

lacunar infarct dari data penunjang. Penelitian ini merupakan penelitian

observasional analitik dengan desain penelitian kohort prospektif yang bertujuan

untuk melihat efek inflamasi yang dinilai dengan kadar CRP serum tinggi

terhadap luaran perawatan stroke iskemik dengan menggunakan perbandingan

data NIHSS pada saat hari ke tujuh dibanding saat pasien pertama kali dirawat di

rumah sakit.

5.1 Karakteristik dasar subyek penelitian

Subyek penelitian menjalani perawatan sesuai prosedur di RS Sanglah

Denpasar, dilakukan pengambilan data sesuai alur penelitian. Karakteristik subyek

penelitian meliputi usia, jenis kelamin, awitan stroke iskemik, lesi hemisfer yang

terlibat, jenis stroke iskemik, gambaran CT sken, tekanan darah sistolik dan

diastolik saat pertama kali diperiksa, nilai NIHSS 1 dan 2, rerata kadar leukosit,

neutrofil, LED 1 dan 2, serta CRP disajikan pada Tabel 5.1dan Tabel 5.2

56

Tabel 5.1 Karakteristik subyek penelitian

Karakteristik

CRP Tinggi

(> 10mg/L)

(n=52)

CRP Normal

(≤ 10mg/L)

(n=51)

p

Total

(n=103)

n % n % n (%)

Usia (tahun) 60,19±12,25 59,35±12,97 0,200

Jenis Kelamin Laki-laki 25 (42,4) 34 (57,6) <0,001 59(100)

Perempuan 27 (61,4) 17 (38,6) 44(100)

Awitan Stroke < 6 jam 14 (51,9) 13 (48,1) <0,001 27(100)

6-24 jam 15 (42,9) 20 (57,1) 35(100)

24-72 jam 23 (56,1) 18 (43,9) 41(100)

Jenis stroke iskemik Trombosis 13 (23,6) 42 (76,4) <0,001 55(100)

Emboli 39 (81,2) 9 (18,8) 48(100)

NIHSS 1 Stroke ringan 2 (8,3) 22 (91,7) 0,021 24(100)

Stroke sedang 36 (56,2) 28 (43,8) 64(100)

Stroke sedang-

berat 14 (93,3) 1 (6,7)

15(100)

Tabel 5.2 Karakteristik subyek berdasarkan luaran perawatan

Karakteristik Luaran perawatan

buruk ( n = 43 )

Luaran perawatan

baik ( n = 60 ) p

Total

(n=103)

n % n % n (%)

Usia (tahun) 62,79±11,77 57,62±12,76 0,200

Jenis Kelamin Laki-laki 22 (37,3) 37 (62,7) <0,001 59(100)

Perempuan 21 (47,7) 23 (52,3) 44(100)

Awitan Stroke < 6 jam 13 (48,1) 14 (51,9) <0,001 27(100)

6-24 jam 11 (31,4) 24 (68,6) 35(100)

24-72 jam 19 (46,3) 22 (53,7) 41(100)

Jenis stroke iskemik Trombosis 12 (21,8) 43 (78,2) <0,001 55(100)

Emboli 31 (64,6) 17 (35,4) 48(100)

Infeksi selama

perawatan

Ya 9 (100) 0 (0) <0,001 9(100)

Tidak 34 (36,2) 60 (63,8) 94(100)

Meninggal selama

perawatan

Ya 10 (100) 0 (0) <0,001 10(100)

Tidak 33 (35,5) 60 (64,5) 93(100)

Tekanan Sistolik

(mmHg) 154,07±27,65 156,33±28,82 0,44

Tekanan Diastolik 93,49±13,78 90,17±15,68 0,06

(mmHg)

NIHSS 1 Stroke ringan 2 (8,3) 22 (91,7) 0,021 24(100)

Stroke sedang 32 (50) 32 (50) 64(100)

Stroke sedang-

berat 9 (60) 6 (40)

15(100)

NIHSS 2 Normal 0 (0) 9 (100) <0,001 9(100)

Stroke ringan 1 (3,2) 30 (96,8) 31(100)

Stroke sedang 29 (58) 21 (42) 50(100)

Stroke sedang-

berat 3 (100) 0 (0)

3(100)

Stroke berat 10 (100) 0 (0) 10(100)

Leukosit (x103/μL) 12,3 (6,99-17,26) 8,77 (4,65-24) <0,008

Neutrofil (x103/μL) 8,9 (4,29-15,2) 6,25 (3,21-21,61) <0,004

LED 1 (mm/jam) 2,9 (0-10) 1,00 (0-10) <0,001

LED 2 (mm/jam) 25 (2-65) 13 (2-60) <0,001

CRP (mg/L) 20,2 (0,5-64,1) 4,8 (0,27-41,1) <0,001

5.1.1 Karakteristik dasar berdasarkan usia dan jenis kelamin

Penelitian ini mendapatkan 103 subyek, dimana 43 penderita mengalami

luaran buruk dan 60 penderita dengan luaran baik. Berdasarkan tabel 5.1, usia

rerata pada kelompok dengan CRP tinggi sebesar 60,19±12,25 tahun, hal ini lebih

tinggi dibanding pada kelompok CRP normal sebesar 59,35±12,97 tahun.

Berdasarkan jenis kelamin, kelompok CRP tinggi pada penelitian ini mendapatkan

jenis kelamin lelaki 25 orang (42,4%) dan jenis kelamin wanita 27 orang (61,4%).

Pada kelompok CRP normal, jumlah lelaki sebanyak 34 orang (57,6%) dan jenis

kelamin wanita 17 orang (38,6%). Berdasarkan tabel 5.2, usia rerata pada

kelompok dengan luaran buruk sebesar 62,79±11,77 tahun, hal ini lebih tinggi

dibanding pada kelompok luaran baik sebesar 57,62±12,76 tahun. Berdasarkan

jenis kelamin, penelitian ini mendapatkan jenis kelamin lelaki 59 orang (57,3%)

dan jenis kelamin wanita 44 orang (42,7%). Pada kelompok luaran buruk, jumlah

lelaki sebanyak 22 orang (37,3%) dan jenis kelamin wanita 21 orang (47,7%).

Pada kelompok luaran baik, jumlah lelaki sebanyak 37 orang (62,7%) dan jenis

kelamin wanita 23 orang (52,3%).

5.1.2 Karakteristik dasar berdasarkan awitan, dan jenis stroke iskemik

Berdasar tabel 5.1 pada kelompok CRP tinggi penderita yang datang untuk

mendapatkan perawatan sebagian besar dengan awitan stroke antara 24-72 jam

sebanyak 23 orang (56,1%), saat 6-24 jam sebanyak 15 orang (42,9%), dan < 6

jam sebanyak 14 orang (51,9%). Pada kelompok CRP normal lebih banyak

penderita yang datang untuk mendapatkan perawatan sebagian besar dengan

awitan stroke antara 6-24 jam sebanyak 20 orang (57,1%), antara 24-72 jam

sebanyak 18 orang (43,9%), dan yang datang dengan awitan stroke <6 jam

sebanyak 13 orang (48,1%). Berdasar table 5.2 pada kelompok luaran buruk

penderita yang datang untuk mendapatkan perawatan sebagian besar dengan

awitan stroke antara 24-72 jam sebanyak 19 orang (46,3%), saat 6-24 jam

sebanyak 11 orang (31,4%), dan < 6 jam sebanyak 13 orang (48,1%). Pada

kelompok luaran baik lebih banyak penderita yang datang untuk mendapatkan

perawatan sebagian besar dengan awitan stroke antara 6-24 jam sebanyak 24

orang (68,6%), antara 24-72 jam sebanyak 22 orang (53,7%), dan yang datang

dengan awitan stroke <6 jam sebanyak 14 orang (51,9%).

Berdasar tabel 5.1 penelitian ini mendapatkan sebanyak 55 orang (53,4%)

disebabkan oleh karena proses trombosis, sedangkan yang disebabkan oleh proses

emboli sebanyak 48 orang (46,6%). Pada kelompok CRP tinggi sebanyak 39

orang (81,2%) disebabkan oleh proses emboli dan 13 orang (23,6%) disebabkan

oleh proses thrombosis. Pada kelompok CRP normal didapatkan hasil yang

terbalik dimana 42 orang (76,4%) disebabkan oleh karena proses trombosis dan 9

orang (18,8%) disebabkan oleh proses emboli. Berdasarkan luaran perawatan,

pada kelompok luaran buruk sebanyak 31 orang (64,6%) disebabkan oleh proses

emboli dan 12 orang (21,8%) disebabkan oleh proses thrombosis. Pada kelompok

luaran baik didapatkan hasil yang terbalik dimana 43 orang (78,2%) disebabkan

oleh karena proses trombosis dan 17 orang (35,4%) disebabkan oleh proses

emboli.

5.1.3 Karakteristik dasar berdasarkan tekanan sistolik dan diastolik serta

hasil NIHSS awal dan akhir, infeksi selama perawatan dan kematian saat

perawatan.

Tekanan darah sistolik rerata penderita pada luaran buruk lebih rendah

154,07±27,65 mmHg dibanding pada luaran baik 156,33±28,82 mmHg,

sedangkan tekanan diastolik pada luaran buruk lebih tinggi 93,49±13,78 mmHg

dibanding pada luaran baik 90,17±15,68 mmHg.

Pada tabel 5.1 berdasarkan derajat keparahan stroke yang dinilai dengan

NIHSS pada saat masuk didapatkan 64 orang (62,2%) pederita dengan stroke

sedang, stroke ringan sebanyak 24 orang (23,3%), sedangkan stroke sedang-berat

15 orang (14,5%). Saat awal perawatan berdasar kadar CRP serum tinggi, skor

NIHSS sebanyak 36 orang (56,2%) menunjukkan stroke sedang, 14 orang

(93,3%) stroke sedang-berat, dan 2 orang (8,3%) stroke ringan. Hal ini berbeda

pada kelompok CRP normal, sebanyak 28 orang (43,8%) dengan stroke sedang,

22 orang (91,7%) dengan stroke ringan dan sebanyak 1 orang (6,7%) dengan

stroke sedang-berat. Pada tabel 5.2 berdasarkan luaran perawatan saat awal

perawatan pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS sebanyak 32 orang (50%)

menunjukkan stroke sedang, 9 orang (60%) stroke sedang-berat, dan 2 orang

(8,3%) stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran baik, sebanyak 32

orang (50%) dengan stroke sedang, 22 orang (91,7%) dengan stroke ringan dan

sebanyak 6 orang (40%) dengan stroke sedang-berat. Kondisi penderita diikuti

selama perawatan dan pada saat hari ke tujuh dinilai kembali dengan

menggunakan skor NIHSS, ternyata didapatkan 50 orang (48,6%) mengalami

stroke sedang, 31 orang (30,1%) stroke ringan, 10 orang (9,7%) dengan stroke

berat, 9 orang (8,7%) normal, dan stroke sedang-berat sebanyak 3 orang (2,9%).

Pada kelompok luaran buruk, skor NIHSS pada hari ke tujuh didapatkan sebanyak

29 orang (58%) menunjukkan stroke sedang, 10 orang (100%) menderita stroke

berat, 3 orang (100%) mengalami stroke sedang-berat dan 1 orang (3,2%)

menderita stroke ringan. Hal ini berbeda pada kelompok luaran baik, dimana

sebanyak 30 orang (96,8%) dengan stroke ringan, 21 orang (42%) dengan stroke

sedang dan sebanyak 9 orang (100%) menjadi normal.

Penderita stroke iskemik yang mengalami infeksi selama perawatan sebanyak

9 orang (8,7%) sedangkan sebanyak 94 orang (91,3%) tidak mengalami infeksi.

Pada kelompok luaran buruk 9 orang (100%) mengalami infeksi dan 34 orang

(36,2%) tidak mengalami infeksi selama perawatan. Pada kelompok luaran baik

kesemuanya (60 orang) tidak mengalami infeksi selama perawatan.

Penderita stroke iskemik yang mengalami kematian selama perawatan

sebanyak 10 orang (9,7%) sedangkan sebanyak 93 orang (90,3%) tidak

mengalami kematian. Pada kelompok luaran buruk 10 orang (100%) meninggal

selama perawatan dan 33 orang (35,5%) tidak meninggal selama perawatan. Pada

kelompok luaran baik kesemuanya (60 orang) tidak meninggal selama perawatan.

5.1.4 Karakteristik dasar berdasarkan kadar leukosit, kadar neutrofil, kadar

LED 1 dan LED 2, serta kadar CRP.

Nilai rerata kadar leukosit pada kelompok luaran buruk sebesar 12,03±3,07

x10e3/μL sedangkan pada luaran baik sebesar 9,75±3,71 x10e3/μL. Kadar

neutrofil didapatkan lebih tinggi pada luaran buruk sebesar 9,28±2,98 x10e3/μL,

dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 7,12±3,62 x10e3/μL. Nilai LED

1 lebih tinggi pada luaran buruk yaitu sebesar 2,91±2,09 mm/jam, lebih tinggi

dibandingkan pada kelompok luaran baik sebesar 1,53±2,17 mm/jam. Kadar LED

2 juga menunjukkan nilai yang lebih tinggi pada luaran buruk sebesar

25,65±17,52 mm/jam dibandingkan pada luaran baik sebesar 16,03±13,32

mm/jam. Kadar CRP serum pada kelompok luaran buruk lebih tinggi dengan

rerata nilai sebesar 22,72±14,63 mg/L dibandingkan pada kelompok luaran baik

sebesar 7,92±8,77 mg/L.

5.2 Analisis bivariat variabel kadar CRP dihubungkan dengan luaran

perawatan stroke iskemik.

Penderita stroke iskemik sebanyak 103 orang, dari jumlah tersebut 43 orang

(41,7%) dengan luaran buruk dan 60 orang (58,3%) mengalami luaran baik. Pada

kelompok luaran buruk dengan kadar CRP serum tinggi sebanyak 36 orang

(69,2%) dan 7 orang (13,7%) dengan kadar CRP serum normal. Pada kelompok

luaran baik sebanyak 16 orang (30,8%) memiliki kadar CRP serum tinggi dan 44

orang (86,3%) memiliki kadar CRP serum normal. Uji Chi-square mendapatkan

hubungan yang bermakna (p<0,001) dan didapatkan resiko relatif (RR)=14,143

dengan 95%CI antara 5,248-38,115 artinya bahwa penderita stroke iskemik

dengan kadar CRP serum tinggi (>10 mg/dL) mempunyai kemungkinan 14,143

kali mengalami luaran buruk dibanding kadar CRP serum normal (≤10 mg/dL),

jika hal ini diulang dengan menggunakan cara dan metode yang sama dengan

subyek penelitian yang berbeda maka kelompok kadar CRP serum tinggi dapat

berisiko menjadikan luaran buruk sebesar 5,248 sampai 38,115 kali dibandingkan

pada kadar CRP normal. Hasil analisis kemaknaan disajikan pada Tabel 5.2.

Tabel 5.3 Analisis bivariat kadar CRP dengan luaran perawatan

Luaran Perawatan

p RR

95% IK

Buruk

n (%)

Baik

n (%) Min Max

Kadar

CRP

Tinggi 36

(69,2)

16

(30,8) <0,001*

14,143 5,248 38,115

Normal 7

(13,7)

44

(86,3)

Total

n (%)

43

(41,7)

60

(58,3)

BAB VI

PEMBAHASAN

Stroke merupakan salah satu penyebab kematian dan kecacatan terbesar di

dunia yang mampu membawa dampak bagi kondisi sosioekonomi. Penanganan

stroke membutuhkan terapi yang tepat dan tepat, namun pada kenyataannya terapi

antiplatelet agregasi dan trombolitik hanya memperbaiki outcome atau luaran dari

pasien stroke secara parsial karena tindakan tersebut hanya berusaha memperbaiki

aliran darah dan tidak mencegah proses sesungguhnya yang berhubungan dengan

kematian sel (Amantea dkk., 2008).

Mediator neuroinflamasi memiliki peran penting dalam patofisiologi iskemia

otak. Proses inflamasi tersebut dapat membawa efek yang buruk pada

perkembangan iskemia otak atau efek menguntungkan ketika dalam tahap

pemulihan dan perbaikan sel saraf (Amantea dkk., 2008; Ceulemans dkk., 2010).

Inflamasi sangat erat kaitanya dengan stroke baik sebagai faktor risiko

ataupun sebagai prediktor perburukan dini dan luaran buruk selama perawatan.

Studi yang telah ada membahas berbagai macam hal yang menyebabkan

perburukan dini stroke ataupun luaran buruk stroke dimana salah satu yang

menarik adalah peranan inflamasi dalam kaitannya dengan luaran stroke yang

buruk (Waxman, 2007; Ridker dan Silvertown, 2008; Whiteley dkk., 2009).

64

6.1 Karekteristik subyek

Penelitian ini mendapatkan sebanyak 103 kasus yang memenuhi kriteria

inklusi dan eksklusi untuk dijadikan sampel penelitian. Sebanyak 60 penderita

stroke iskemik mengalami luaran baik (58,2%) dan 43 penderita mengalami

luaran buruk selama perawatan (41,75%), dimana hasil yang hampir serupa juga

didapatkan oleh Whiteley dkk. (2009) dengan melakukan studi kohort pada 844

penderita stroke iskemik mendapatkan penderita dengan luaran baik sebanyak

60,67% dan luaran buruk sebanyak 39,33%. Perbedaan ini kemungkinan

disebabkan perbedaan dari jumlah subyek data yang diambil, lamanya penelitian

yang dilakukan serta adanya keterbatasan dalam hal tatalaksana pengobatan yang

diterapkan.

Karakeristik usia penderita stroke iskemik pada penelitian ini didapatkan

rerata sebesar 59,78±12,56 tahun, sedangkan usia yang didapatkan dari penelitian

oleh Idicula dkk. (2008) yang diambil dari data the Bergen stroke study dengan

rerata usia penderita stroke iskemik 69,3±11 tahun. Penelitian oleh Misbach dkk.

pada 28 rumah sakit di Indonesia menunjukkan rerata usia penderita stroke

iskemik 58,8±13,3 tahun, sedangkan data penelitian oleh Rambe dkk. (2012)

mendapatkan rerata yang mirip pada penelitian ini yaitu sebesar 59 tahun.

Penelitian oleh Sridharan dkk. (2009) di India mendapatkan median umur

penderita stroke adalah 67 tahun. Systematic riview oleh Appelros dkk. (2009)

dengan melihat pada 98 artikel yang berasal dari 19 negara di 5 benua

menemukan bahwa serangan stroke pertama kali pada pria terjadi pada rerata

umur 68,6 tahun sedangkan pada wanita 72,9 tahun. Perbedaan data penelitian ini

dengan yang lain kemungkinan disebabkan adanya perbedaan angka harapan

hidup yang berbeda pada setiap negara, sebuah data menunjukkan bahwa angka

harapan hidup secara umum di Indonesia sebesar 70,67 tahun, hal ini lebih rendah

dibandingkan negara Malaysia sebesar 73,29 tahun, sedangkan di Amerika Serikat

sebesar 78,37 tahun, sedang pembanding pada penelitian yang serupa yang

dilakukan di Inggris yaitu sebesar 80,05 tahun, namun angka di Indonesia masih

lebih dibanding seluruh dunia yaitu sebesar 66,57 tahun. Pada penelitian ini rerata

umur pada kelompok luaran buruk 62,79±11,77 tahun, hal ini lebih tinggi

dibandingkan dengan kelompok luaran baik yaitu 57,62±12,76 tahun, dimana

penelitian oleh Bill dkk. (2012) mendapatkan data bahwa usia 69±16,8 tahun lebih

sering didapatkan dengan luaran buruk selama perawatan. Kelompok luaran buruk

memiliki usia lebih tua, hal ini bisa disebabkan pada usia tua lebih sering

didapatkan lebih dari satu faktor risiko yang dapat mengganggu sturktur dinding

pembuluh darah seperti hipertensi, diabetes mellitus, hiperkolesterolemia dan

komponen metabolik lainnya seperti homosistein, sehingga sering didapatkan

aterotrombosis, nekrosis fibrinoid, degenerasi lipohialin serta stenosis dari lumen.

Kadar CRP tidak dipengaruhi oleh usia secara langsung tapi oleh faktor risiko

yang didapatkan pada usia tersebut. Proses penuaan dari sel endotel juga

berkontribusi terhadap terjadinya kelainan pembuluh darah dimana kolateralisasi

yang terjadi pada area otak tertentu yang mengalami iskemia tidak terjadi

maksimal dengan inti iskemik yang meluas menuju penumbra (Caplan, 2009;

Aiyagari dan Gorelick, 2011; Soertidewi dan Misbach, 2011). Hal lain yang

diduga terjadi pada usia tua adalah berkurangnya jumlah sinaps antar neuron dan

berkurangnya volume area abu-abu pada otak yang menunjukkan jumlah sel

neuron. Berkurangnya sel neuron dihubungkan dengan menurunnya kemampuan

neuroplastisitas sel neuron dalam hal regenerasi setelah proses iskemik (Bill dkk.,

2012).

Karakteristik jenis kelamin pada penelitian ini dari 103 sampel didapatkan 59

orang (57,3%) lelaki dan 44 orang (42,7%) wanita, dimana 22 orang lelaki

(37,3%) dan 21 orang wanita (47,7%) mengalami luaran buruk. Penelitian

Whiteley dkk. (2009) mendapatkan sebanyak 53% laki-laki mengalami stroke dan

48% dari jumlah tersebut mengalami luaran buruk. Penelitian oleh Bill dkk.

(2012) mendapatkan penderita stroke wanita 43,9% dan dari jumlah tersebut

53,5% dengan luaran buruk, penelitian tersebut juga mendapatkan bahwa CRP

tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin. Studi di Indonesia oleh Misbach dkk. pada

28 rumah sakit mendapatkan data bahwa wanita (53,8%) lebih banyak terkena

stroke dibanding lelaki (46,2%), penelitian oleh Rambe, dkk. (2012) mendapatkan

data stroke pada wanita (52,7%) lebih sering dibanding pada lelaki (47,3%).

Penelitian oleh Prasetyo dkk. (2011) mendapatkan 57,3% lelaki mengalami stroke

dibanding 42,7% wanita. Studi Framingham mendapatkan data bahwa lelaki 2,5

kali lebih sering dibanding wanita mengalami stroke. Penelitian pada negara

berkembang mendapatkan data insiden stroke pada lelaki 33% lebih tinggi dari

wanita, sedangkan prevalensi lelaki lebih tinggi 41% dari wanita. Perbedaan ini

kemungkinan disebabkan perbedaan ukuran sampel, lokasi pengambilan subyek

data, serta perbedaan jumlah populasi di masing-masing negara, Pada penelitian

ini oleh karena keterbasaan waktu dan tempat hanya dilakukan pada salah satu

pusat pelayanan rujukan, sehingga kemungkinan variasi data lebih kecil. Pada

penelitian ini jenis kelamin tidak memiliki pengaruh pada kedua kelompok luaran.

Faktor genetik disamping faktor hormonal dikatakan berpengaruh terhadap faktor

resiko terjadinya stroke melalui autosomal-link namun tidak melalui sex-linked

sehingga genetik akan berperan terhadap terjadinya stroke namun tidak

mempengaruhi luaran perawatan (Hankey, 2006; Caplan, 2009; Pruissen dkk.,

2009; Markus, 2011; Soertidewi dan Misbach, 2011; Traylor dkk., 2013; Williams

dkk., 2012).

Pada penelitian ini waktu antara awitan stroke hingga pasien mendapatkan

pertolongan pertama di IRD setelah serangan didapatkan sebanyak 39,8%

mendapatkan pertolongan dalam 24-72 jam, 34% datang pada 6-24 jam, dan

26,2% datang <6jam. Hal ini berbeda dengan penelitian serupa yang dilakukan di

28 rumah sakit di Indonesia dimana <6 jam sebanyak 53,8% dan yang datang <24

jam sebanyak 50,2%. Alasan keterlambatan sebagian besar karena awitan stroke

yang tidak jelas, baik saat tidur ataupun pasien tidak menyadari adanya stroke

minor. Penelitian lain di Indonesia oleh Prasetyo dkk. (2011) dengan

menggunakan 110 subyek data, mendapatkan bahwa sebagian besar penderita

(75,4%) datang >3 jam dari awitan stroke dan 41,8% datang >1 hari, dengan

menggunakan Health Belief Model (HBM) mendapatkan bahwa faktor-faktor

yang menyebabkan alasan keterlambatan kedatangan antara lain status tinggal

sendiri, jarak menuju tempat pelayanan kesehatan >15 km, serta tidak

menggunakan ambulans merupakan tiga hal yang menjadi penyebab

keterlambatan. Efektifitas terapi stroke akut sangat bergantung pada waktu

dimulainya terapi setelah onset gejala stroke, luaran stroke iskemik lebih buruk

apabila tidak ditangani dalam waktu enam jam. Studi European Cooperative

Acute Stroke Study (ECASS) I mendapatkan data bahwa perburukan kondisi

neurologi pada jam awal setelah serangan stroke cukup tinggi yaitu sebesar 20-

40% (Soertidewi dan Misbach, 2011). Penelitian oleh Thanvi, Treadwell, dan

Robinson (2007) mengatakan perburukan awal setelah awitan stroke pada

penduduk di Australia sebanyak 19%, data oleh Harvard Cooperative Stroke

Registry mendapatkan sebanyak 20%, data dari Barcelona Stroke Registry

mendapatkan sebanyak 37%, dan data dari populasi penduduk Swiss dan Jepang

resiko perburukan saat awal serangan stroke antara 25-29%. Hal ini kemudian

disimpulkan oleh Thanvi dkk. bahwa perburukan dini dapat terjadi dalam rentang

waktu 48-72 jam setelah serangan cukup tinggi dan dapat mempengaruhi luaran

penderita, hal yang diduga menjadi penyebab perburukan awal adalah kegagalan

mekanisme kolateral oleh karena diabetes mikroangiopati dan hipertensi kronis,

bisa disebabkan oleh progresi dari oklusi yang terjadi, edema cerebri, transformasi

hemoragik, dan kejang saat awal serangan (Thanvi, Treadwell, dan Robinson,

2007).

Jenis stroke iskemik pada penelitian ini meliputi trombosis sebesar 55 orang

(53,4%) dan emboli 48 orang (46,6%). Penelitian oleh Wartenberg dkk. (2011)

mendapatkan data penyebab stroke iskemik oleh karena trombosis sebanyak 37%,

emboli 22%, infark lakunar 23% dan kriptogenik 16%. Sumber lain menyebutkan

emboli terjadi pada 45% dari stroke iskemik, trombosis terjadi sebanyak 30% dan

hipoperfusi sistemik ataupun penyebab yang lain 25% (Soertidewi dan Misbach,

2011). Perbedaan ini disebabkan oleh kelemahan peneliti dalam hal ketersediaan

alat diagnosis penyebab stroke iskemik. Diagnosis penyebab dari stroke iskemik

seringkali membutuhkan alat-alat seperti ultrasound, angiografi, CT sken serial

sampai MRI serta ditunjang dengan laboratorium klinik yang tidak semuanya

dapat dikerjakan pada penelitian ini. Hal ini merupakan kelemahan pada

penelitian ini selain keterbatasan dalam hal ketersediaan alat serta keterbatasan

peneliti dalam hal dana (Soertidewi dan Misbach, 2011). Diagnostik penderita

didasarkan pada klinis stroke, pencarian faktor resiko yang mampu dikerjakan,

serta gambaran pemeriksaan penunjang melalui CT sken kepala saat awal

penderita dilakukan perawatan. Pada penelitian ini sebanyak 31 orang dengan

penyebab emboli mengalami luaran buruk dibanding pada trombosis yang hanya

didapatkan 12 orang, hal ini berhubungan dengan luasnya oklusi pembuluh darah

sehingga akan berpengaruh pada beratnya defisit neurologi yang terjadi. Stroke

iskemik oleh karena emboli sering ditemukan kelainan pada hemisfer yang cukup

luas. Berat ataupun ringannya gejala ataupun baik atau buruknya luaran perawatan

lebih berhubungan dengan luasnya kerusakan otak serta area tertentu yang

membawa fungsi penting seperti pada batang otak terdapat sistem ARAS (Caplan,

2009; Wartenberg dkk., 2011).

Tekanan darah sistolik pada kelompok luaran baik lebih tinggi dibandingkan

pada kelompok luaran buruk, dimana pada kelompok luaran buruk rerata tekanan

sistolik 154,07±27,65 mmHg dan pada luaran baik 156,33±28,82 mmHg. Hal

yang sama juga dijumpai oleh Bill dkk. (2012), dimana pada luaran buruk

156.44±31.4 mmHg dan pada luaran baik 159.22±28.0 mmHg. Penelitian oleh

Nurimaba (2009) mendapatkan data rerata tekanan darah sistolik sebesar 171,85

mmHg dan rerata tekanan diastolik 99,23 mmHg pada stroke iskemik. Tekanan

darah diastolik juga berpengaruh pada kejadian stroke, dan pada studi ini

didapatkan tekanan diastolik lebih tinggi pada kelompok luaran buruk

93,49±13,78mmHg sedangkan pada luaran baik 90,17±15,68mmHg. Penelitian

oleh JIngtao dkk (2009) mendapatkan tekanan darah diastolik pada kelompok

stroke lebih tinggi dari non stroke sebesar 89 ± 14 mmHg berbanding 82 ± 12

mmHg pada non stroke (Jingtao dkk., 2009; Reshef dkk., 2010). Penelitian lain

mendapatkan hipertensi bukan merupakan faktor independen. Tekanan darah

mempengaruhi kejadian stroke dan mempengaruhi proses iskemia melalui

regulasi aliran darah otak. Peningkatan tekanan darah saat akut stroke seringkali

merupakan mekanisme autoregulasi otak untuk mencukupi aliran darah otak pada

area iskemik. Autoregulasi ini dipengaruhi oleh aktivitas inervasi simpatik

pembuluh darah, tekanan CO2 arteri, obat-obatan penurun tekanan darah serta

adanya hipertensi kronis. Tekanan sistolik menggambarkan fase kontraksi otot

jantung sedang tekanan diastolik menggambarkan fase relaksasi. Tekanan sistolik

mempengaruhi isi curah jantung yang dipompa oleh jantung dan tekanan diastolik

mencerminkan volume darah yang akan dipompakan di ventrikel kiri, sehingga

mekanisme autoregulasi bila didapatkan sumbatan pada suatu pembuluh darah

adalah dengan meningkatkan tekanan darah sistolik dan menurunkan tekanan

darah diastolik sehingga aliran darah otak akan tetap konstan pada area otak

iskemik melalui sistem kolateral (Thanvi dkk., 2008; Aiyagari dan Gorelick,

2011).

Skala NIHSS merupakan salah satu skala yang digunakan untuk memantau

perkembangan klinis pasien selama perawatan dengan cara membandingkan

NIHSS saat masuk dan keluar. Pada penelitian ini saat masuk didapatkan

sebanyak 62,2 % dengan stroke sedang, stroke ringan sebesar 23,3% dan 14,5 %

pasien dengan stroke sedang-berat, namun pada akhir perawatan didapatkan

stroke sedang 48,6%, stroke ringan 30,1%, stroke sedang-berat 2,9% dan stroke

berat sebesar 9,7%, sedangkan 8,7% penderita normal. Nilai NIHSS saat masuk

dikatakan prediktor terhadap luaran buruk seperti penelitian oleh Bill dkk. (2012).

Penelitian oleh Idicula dkk. (2009) juga memberikan hal yang sama, 72%

penderita masuk dengan stroke ringan, 14% dengan stroke sedang dan 13%

dengan stroke yang berat. NIHSS memiliki kelemahan yaitu untuk stroke sirkulasi

posterior, karena di dalam skoring terdapat penilaian kemampuan berbahasa dan

untuk gangguan di batang otak nilai yang diperoleh tidak sesuai antara luasnya

kerusakan patologis dengan beratnya gejala dan tanda defisit neurologis yang

ditimbulkannya (Soertidewi dan Misbach, 2011).

Risiko infeksi selama perawatan pada penelitian ini didapatkan 9 orang (8,7%)

yang mengalami infeksi selama perawatan, dan semuanya didapatkan pada

kelompok dengan luaran buruk. Hal ini mirip dengan penelitian yang didapatkan

oleh Chamoro dkk. (2007) dengan melakukan studi multisenter, dengan melihat

penelitian oleh Johnston dkk. yang mendapatkan insiden infeksi selama perawatan

stroke iskemik didapatkan 8% dari 279 orang penderita stroke iskemik, Grau dkk.

yang mendapatkan 10% dari 119 orang stroke iskemik, sedangkan Hamidon dkk.

mendapatkan 16% dari 163 orang penderita stroke iskemik dan dari data-data

tersebut didapatkan infeksi terjadi pada saluran kemih, saluran nafas, kulit serta

sendi. Pneumonia didapatkan sekitar 7-20%, dan salah satu penyebabnya adalah

disfagia dan aspirasi. Proses infeksi tersebut dapat menyebabkan kelainan

elektrolit, hipoksia, dan demam yang dikatakan akan mengganggu sel neuron di

daerah penumbra. Demam akan meningkatkan kebutuhan metabolism otak,

perubahan sawar darah otak, memfasilitasi lingkungan asidosis, dan

mengeluarkan asam amino eksitasi seperti glutamat. Salah satu yang diduga

menjadi penyebab infeksi selama perawatan stroke adalah terjadinya

imunodepresi (Chamoro dkk., 2007; Wartenberg dkk., 2011; Grabska,

Gromadzka, dan Czlonkowska, 2011).

Penelitian ini mendapatkan dari 103 kasus, 9,7% atau 10 kasus meninggal dan

semuanya masuk pada kelompok luaran buruk. Penelitian oleh Wang dkk. (2000)

mendapatkan dari 437 kasus stroke iskemik, 10,8% atau 47 orang meninggal

selama perawatan. Penelitian lain oleh Napoli dkk. (2001) mendapatkan dari 128

subyek dengan stroke iskemik, sebanyak 20 orang (12,6%) meninggal selama

perawatan. Penelitian oleh Rambe dkk. (2012) jumlah yang meninggal selama

perawatan sebesar 16,4%. Pada penelitian ini tidak dieksplorasi lebih dalam

mengenai penyebab kematian, namun berbeda dengan penelitian oleh Napoli dkk

(2001) yang membagi penyebab kematian oleh karena stroke iskemik menjadi

penyebab vaskular dan non vaskular. Penyebab kematian oleh karena vaskular

seperti kematian mendadak oleh karena emboli berulang intrakranial, herniasi

otak, infark miokard, gagal jantung, emboli sistemik seperti emboli vena dan

emboli paru. Penyebab kematian non vaskular seperti pneumonia dan sepsis.

Risiko kematian itu sendiri telah diteliti oleh Vaartjes dkk. (2013) menjadi selama

perawatan, 6 bulan, dan 2 tahun pascastroke, namun pada penelitian ini diamati

hanya selama perawatan.

Penelitian ini melihat aspek inflamasi yang terjadi pada stroke iskemik. Proses

inflamasi melalui beberapa studi dibuktikan sebagai faktor penting dalam

regenerasi ataupun kerusakan otak. Kadar inflamasi yang tinggi menyebabkan

kerusakan otak setelah proses iskemik ataupun dapat sebagai tanda luasnya

kerusakan otak yang terjadi akibat stroke. Pengamatan status inflamasi idealnya

dilakukan secara terus menerus selama pasien dirawat karena proses stroke yang

dinamis. Pada penelitian hewan coba, penggunaan anti inflamasi memberikan

hasil yang sangat baik, namun ketika dilakukan pada manusia sering berujung

pada kegagalan, dan hal ini dikarenakan ketidakmampuan menebak secara tepat

kapan inflamasi tersebut mulai dan kerusakan pada tingkat seluler yang terjadi

berbeda dengan percobaan pada hewan karena telah dikondisikan dengan baik.

Penanda inflamasi akibat kerusakan sel otak sangat banyak, misalnya penanda non

spesifik seperti leukosit, LED, hitung neutrofil, pemantauan suhu badan, dan

penanda spesifik seperti CRP, hs-CRP, kadar sitokin proinflamasi seperti IL 6,

IL8, Il-1B dan TNF α. Penelitian untuk membuktikan peran inflamasi

menggunakan biomarker tersebut banyak dilakukan seperti oleh Reynold dkk.

(2003) menggunakan MCP, Lynch dkk. (2004) menggunakan VCAM-1,

Andersson dkk. (2009) dan Kaplan dkk. (2008) menggunakan CRP. Penelitian ini

mendapatkan rerata kadar leukosit lebih tinggi pada kelompok luaran buruk

sebesar 12,03±3,07 x10e3/μL berbanding 9,75±3,71 x10e3/μL. Penelitian oleh

Tsai dkk (2010) mendapatkan hasil pada penderita stroke iskemik 7,6±0,3

x10e3/μL lebih tinggi dibanding pada non stroke 6,2±0,3 x10e3/μL. Kazmierski

dkk. (2004) mendapatkan rerata kadar leukosit >9,7 x10e3/μL dikatakan

bermakna secara statistic dan didapatkan OR 8,26 menimbulkan kematian pada

stroke iskemik. Whiteley dkk. (2009) juga mendapatkan kadar leukosit >8,5

x10e3/μL bermakna menimbulkan luaran buruk dan kematian. Penelitian ini

selain mendapatkan kadar leukosit yang tinggi pada kelompok luaran buruk juga

mendapatkan kadar neutrofil 9,28±2,98 x10e3/μL lebih tinggi dibanding luaran

baik 7,12±3,62 x10e3/μL, selain itu kadar LED 1 meningkat 2,91±2,09 mm/jam

dibanding 1,53±2,17 mm/jam pada luaran baik, begitu pula LED 2 pada luaran

buruk meningkat 25,65±17,52 mm/jam dibanding pada luaran baik 16,03±13,32

mm/jam. Penelitian oleh Buck dkk. (2008) membandingkan kadar leukosit dan

neutrofil dengan luasnya infark yang terlihat pada penggunaan MRI fungsional

(DWI) menemukan luasnya infark berkorelasi dengan tingginya leukosit dan

neutrofil. Studi post mortem penderita stroke iskemik dengan pengecatan

histokimia menemukan banyak neutrofil pada daerah infark, hal ini juga

dibuktikan oleh Price dkk. (2004) dengan menggunakan pencitraan single photon

emission computed tomography (SPECT) ditambah dengan pengecatan

hematoxyin eosin post mortem berkorleasi kuat (r=0,66, p=0,03). Penelitian

Zaremba dkk (2004) menunjukkan kadar LED kelompok stroke lebih tinggi

26,8±11,7 mm/jam dibanding non stroke dan berkorelasi dengan luasnya infark

(r=0,95, p<0,0001). Penelitian Swartz dkk. ((2005) dan Nikanfar dkk. (2012)

menyimpulkan kadar leukosit dan LED lebih tinggi pada kelompok stroke

iskemik dengan luaran buruk dan kematian, kadar leukosit 10.732,71±3080,8/μL

lebih tinggi dibanding luaran baik 8861,54±1821,1 /μL dengan kemaknaan

p=0,001, dan begitu juga pada LED 27,90±6,0 mm/jam dibanding 24,10±5,7

mm/jam pada luaran baik dengan p=0,004. LED adalah laju kecepatan

pengendapan eritrosit yang menggambarkan respon fase akut. Peningkatan nilai

LED merupakan bagian dari respons fase akut terhadap kejadian stroke iskemik.

Infark serebral merupakan pemicu potensial untuk respons fase akut. Peningkatan

LED mencerminkan peningkatan sejumlah plasma protein yang meningkat seperti

fibrinogen dan immunoglobulin yang akan mempromosikan pengendapan eritrosit

lebih cepat. Fibrinogen itu sendiri merupakan faktor independen stroke dan sering

menyebabkan agregasi leukosit pada daerah infark. Protein fase akut

berpartisipasi dalam berbagai mekanisme yang mempromosikan penurunan masa

aktif neuron yang mengalami iskemik. Ini mencakup influks leukosit intraserebral,

propagasi trombus intravaskular, pengurangan aliran darah, serta pembentukan

edema pada area sekitar lesi. Area hipodens pada pemeriksaan CT yang terbukti

dalam 24 jam setelah stroke menandakan kerusakan otak iskemik dini dengan

perluasannya disertai infiltrasi leukosit dan pembengkakan lokal otak. Sehingga

korelasi yang positif antara nilai LED dengan luasnya area hipodens pada CT otak

awal secara tidak langsung menandakan adanya intensitas respons fase akut yang

diukur dengan LED dan terkait dengan evolusi dini kerusakan otak iskemik. Ini

juga didukung oleh penelitian-penelitian terdahulu yang menunjukkan bahwa

kadar CRP dengan fibrinogen dan nilai LED yang tinggi pada pasien stroke terkait

dengan infark otak yang lebih ekstensif (Emsly dkk., 2005).

6.2 Kadar CRP serum tinggi sebagai prediktor luaran buruk stroke iskemik

Penelitian ini mendapatkan nilai rerata kadar CRP pada kelompok luaran

buruk lebih tinggi dibandingkan pada luaran baik, dimana pada kelompok luaran

buruk nilai rerata CRP 22,72±14,63 mg/L dan pada kelompok luaran baik

7,92±8,77 mg/L. Sebaran data pada kedua kelompok berdistribusi normal. Kadar

CRP tinggi melalui studi terdahulu ditetapkan ≥10 mg/L. Luaran buruk perawatan

dinilai dengan menggunakan selisih NIHSS, dimana selisih tersebut bermakna

apabila perbedaan kedua nilai NIHSS saat akhir dan awal sebesar >2 poin melalui

studi terdahulu. Kedua kelompok yaitu kadar CRP dan kelompok luaran

perawatan merupakan data kategorikal sehingga dilakukan pengujian dengan

menggunakan uji Chi-square. Pada penelitian ini terbukti bermakna dengan

p<0,001, RR=14,143 dengan 95%IK 5,248-38,115. Hal ini ditemukan juga pada

penelitian oleh Napoli dkk. (2001) yang menemukan kemaknaan CRP sebesar

p=0,0004 dengan OR=2,37 dan 95%IK 1,28-4,49 dan terbukti merupakan faktor

risiko independen terhadap luaran buruk perawatan stroke iskemik dibandingkan

dengan kadar fibrinogen. Penelitian Whitely dkk (2009), Idicula dkk. (2009)

menyimpulkan bahwa kadar CRP serum yang tinggi merupakan red flag luaran

stroke yang buruk dan kematian dalam 1 tahun pertama. Napoli dkk. (2002)

menemukan bahwa kadar CRP, fibrinogen serta D-dimer setelah serangan stroke

iskemik merupakan faktor prediktor terhadap kematian oleh karena

kardiovaskuler, dan ketiganya merupakan penanda penyakit vaskular.

Konsentrasi CRP di LCS terus meningkat setelah hari ke tiga. Kadar CRP

pada hari 1 tidak dapat memberikan nilai prognostik. Titer CRP maksimal pada

penderita dengan defisit neurologi yang berat, sedangkan titer CRP rendah pada

penderita dengan good neurological recovery. Peningkatan signifikan titer CRP di

LCS pada hari ke tiga merupakan kriteria prognostik jelek yang mencerminkan

proses inflamasi pada pembentukan infark otak (Gusev EI,2003). Pasien dengan

kadar CRP tinggi memiliki kecenderungan untuk memiliki skor NIHSS yang

tinggi, dan hal yang sama juga terjadi dengan leukosit dan neutrofil. Kadar CRP

yang tinggi diasosiasikan dengan luasnya infark, karena semakin luas kerusakan

sel neuron akan banyak melepaskan sitokin proinflamasi dan berakibat

peningkatan CRP serum, sejalan dengan hal tersebut maka semakin luas lesi

infark yang terjadi maka skor NIHSS semakin tinggi yang menunjukkan

keparahan dan luaran buruk dari stroke (Buck dkk., 2008).

Inflamasi adalah salah satu mekanisme pertahanan tubuh yang penting

terhadap adanya organisme infeksi ataupun proses kerusakan sel dari dalam tubuh

itu sendiri. Awalnya respon inflamasi diduga memiliki efek menguntungkan dan

diperlukan pada proses regenerasi, namun saat ini setelah banyak diteliti ternyata

memiliki efek yang tidak menguntungkan (Ceulemans dkk., 2010).

Proses inflamasi setelah iskemik memiliki peran yang kompleks dalam

patofisiologi iskemia otak. Induksi gen pro-inflamasi dapat terjadi sangat awal

setelah awitan dan dapat memperberat kerusakan jaringan. Respon inflamasi awal

muncul berkontribusi dengan cidera iskemik, sedangkan respon akhir dapat

diartikan sebagai mekanisme endogen untuk pemulihan atau perbaikan jaringan.

Efek merugikan atau menguntungkan tergantung pada keadaan status inflamasi

dan durasi paparan karena hal ini sangat penting untuk menentukan waktu untuk

mulai farmakoterapi yang efektif pada proses inflamasi (Amantea dkk., 2008).

Respons fase akut merupakan sebuah mekanisme penting dari reaksi host

terhadap cedera jaringan, yang mempromosikan keparahan organ yang terlibat

melalui mekanisme inflamasi ataupun trombosis. Respons ini dipicu oleh sitokin

dan sel pertahanan lokal seperti mikroglia yang teraktivasi dan ditandai dengan

sintesis protein fase akut seperti pro-koagulan dan pro-inflamasi. C-Rective

Protein (CRP), globulin dan fibrinogen merupakan protein fase akut yang utama,

ketiganya akan mempromosikan pengumpulan/agregasi eritrosit. Kadar CRP akan

meningkat sebagai respon proses inflamasi dan berfungsi untuk mengikat

phosphocholine pada permukaan sel yang mengalami kematian. CRP dibentuk

oleh hati berperan sebagai opsonin dan mengaktifkan komplemen. Komplemen

mengaktifkan fagosit dan membantu destruksi dengan jalan opsonisasi.

Komplemen dapat berfungsi sebagai faktor kemotaktik. Komplemen yang terikat

pada permukaan sel akan mempermudah makrofag untuk mengenal (opsonisasi)

dan memakan (fagositosis). Proses fagositosis terjadi dalam beberapa tingkat yaitu

kemotaksis, menangkap, membunuh, dan mencerna. Fagositosis diperlukan bagi

proses regenerasi atau tissue injury repair (Wong dan Strenberg, 2000).

CRP merupakan penanda yang sensitif namun tidak spesifik terhadap proses

inflamasi. Sitokin IL-6, IL-1L, TNF-α dan Transforming Growth Faktor (TGF-β)

merupakan stimulator utama dari produksi dan sekresi CRP oleh sel hati. Sitokin

adalah glikoprotein yang memiliki peran penting pada proses signal antar sel dan

juga memiliki hubungan dengan inflamasi, aktivasi sistem imun serta diferensiasi

sel dan kematian sel. Sitokin diproduksi oleh banyak tipe sel seperti mikroglia,

astrosit, endotel dan terutama dari sel makrofag. (Ladenvall dkk., 2006).

Peningkatan kadar sitokin dan kemokin akan meningkatkan ekspresi molekul

adhesi pada sel endotel serebral, memfasilitasi adhesi dan migrasi transendotelial

neutrofil dan monosit. Sel-sel ini dapat menumpuk di kapiler, mengganggu aliran

darah otak, atau ekstravasasi ke dalam parenkim otak. Infiltrasi leukosit,

makrofag, dan sel glia dapat melepaskan berbagai mediator pro-inflamasi, seperti

sitokin, kemokin lebih lanjut dan meningkatkan kadar oksigen/nitrogen radikal

bebas yang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan, serta matriks

metaloproteinase (MMP) yang memiliki peran penting sebagai bagian dari proses

neuroinflamasi cidera otak iskemik (Amantea dkk., 2008).

Reperfusion injuri adalah salah satu dapat terjadi oleh karena respon

inflamasi, ditandai oleh kembalinya perfusi darah ke jaringan otak iskemik yang

berperan penting untuk kembalinya fungsi otak normal, namun kembalinya aliran

darah menimbulkan kerusakan otak yang lebih progresif, sehingga menimbulkan

disfungsi jaringan dan infark yang lebih lanjut (Caplan, 2009; Nai-Wen Tsai dkk.,

2010).

Sel neuron yang terpapar oleh glutamat, ion kalsium, radikal bebas, serta

inflamasi akan menyebabkan kematian sel yang ditandai oleh adanya kerusakan

mitokondria serta DNA. Kematian sel dapat secara nekrosis atau apoptosis.

Nekrosis adalah proses yang dominan ditemukan pada kerusakan akut, sedangkan

pada area penumbra akan didapatkan proses apoptosis. Ada beberapa gen yang

mengatur kematian sel, gen yang menghambat kematian sel seperti Bcl2 dan Lap,

dan gen yang menginduksi kematian sel seperti Bax, Trp53 atau p53, dimana

keduanya akan dilepaskan secara bersamaan pada tahap awal dan akhir dari

iskemik. Kaspase adalah aspartat-specific cysteine proteases dan didapatkan

dalam bentuk zymogen di dalam sel. Ditemukan 12 jenis kaspase, dan yang

berperan penting pada kematian sel adalah kaspase 1 dan 3 (Dirnagl dkk.,2005).

Kaspase merupakan enzim pembelah protein bertujuan untuk memodifikasi

homeostasis pada protein yang penting namun juga dapat merombak dan

membunuh sel itu sendiri. Kaspase 3 melakukan pembelahan pada DNA saat

beberapa jam awal kejadian, begitu pula pada kaspase 1 dan ditambah IL-1β.

Inflamasi melalui sitokin yang terlibat akan meningkatkan proses kematian sel

baik melalui proses nekrotik ataupun apoptosis. Bila proses inflamasi yang terjadi

ringan, kematian sel yang terjadi dapat tertunda, aktivasi kaspase juga akan

tertunda, namun apabila setelah kejadian penutupan arteri yang terjadi ireversibel

maka kurang lebih 30 menit setelahnya sitokrom C dan kaspase akan mulai

dijumpai pada 6–9 jam berikutnya sehingga diperkirakan kematian sel akan mulai

nampak pada 24–72 jam setelah kejadian. Kelompok kaspase yang lain seperti

kaspase 1, 2, 3, dan 8 akan berhubungan dengan kematian sel dalam jangka waktu

lama lewat jalur mRNA (Dirnagl dkk.,2005).

Respon neuroinflamasi setelah proses iskemik melibatkan beberapa jalur,

semua jalur saling berhubungan dalam kaskade iskemik sehingga sulit untuk

menarik kesimpulan dari satu sisi inflamasi saja dan juga untuk meramalkan

peranan masing-masing berhubungan dengan klinis penderita. CRP menunjukkan

tingginya kadar inflamasi seseorang, dimana penilaian terhadap penanda inflamasi

spesifik seperti interleukin membawa makna lebih langsung karena melihat kadar

respon inflamasi secara lebih cepat dan menilai peranan masing-masing dalam

kaitannya sebagai neuroprotektif atau neurotoksik. Inflamasi memiliki efek

neurotoksik serta efek baik yang dapat merangsang atau mengurangi kerusakan

sel setelah stroke iskemik. Penghambatan salah satu bagian dari respon

neuroinflamasi setelah stroke iskemik tidak menginduksi perlindungan yang

memadai untuk meningkatkan pemulihan pasien. Percobaan tentang hipotermia

serta beberapa anti inflamasi mempengaruhi beberapa parameter inflamasi pada

titik waktu tertentu, namun penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk melihat

efek positif atau efek negatif yang berkontribusi sebagai pelindung sel saraf

(Ceulemans dkk.,2010).

Sitokin proinflamasi kadarnya akan meningkat setelah iskemik otak sebagai

tanda adanya proses inflamasi. Penelitian terbaru ternyata mendapatkan sitokin

proinflamasi yang dikatakan memiliki efek merugikan atau neurotoksik ternyata

memiliki efek neuroprotektif. Bukan hanya sitokin dan beberapa kemokin, juga

radikal bebas, adhesion molecule, dan sel glia dikatakan memiliki peran ganda

walaupun termasuk sebagai sel proinflamasi. IL-1β dikatakan mampu

meningkatkan efek promoting faktor dan menginduksi IL-1RA, begitu pula

dengan IL6 dan TNF-α yang mempunyai efek mengkontrol ekstrasel kalsium,

menginduksi anti apoptosis dan anti radikal bebas, serta mediator plastisitas sel

neuron setelah kerusakan (Ceulemans dkk.,2010).

BAB VII

SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan

Berdasarkan hasil penelitian diatas, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai

berikut: pada penderita stroke iskemik akut yang memiliki kadar CRP serum

tinggi memiliki risiko 14 kali lebih besar menjadi luaran buruk daripada penderita

stroke iskemik akut dengan kadar CRP serum normal (p<0,001;RR=14,143;

95%IK 5,248-38,115).

7.2 Saran

Berdasarkan hasil kesimpulan diatas, maka dapat disarankan sebagai berikut:

1. Perlu dilakukan pengukuran penanda inflamasi dengan melihat kadar CRP

pada waktu 48 – 72 jam setelah awitan stroke iskemik selama perawatan.

2. Perlu penelitian lebih lanjut untuk melihat peran penanda inflamasi non

spesifik lainnya seperti kadar leukosit, kadar LED, serta hitung neutrofil

yang dihubungkan dengan luaran perawatan baik pada fase akut ataupun di

luar fase akut dengan melihat aspek lain seperti segi disabilitas, mortalitas

serta fungsional menggunakan studi multivariat sehingga dapat

memberikan masukan dalam pengambilan keputusan untuk pemeriksaan

diagnostik dan penatalaksanaan stroke pada masa depan.

83

DAFTAR PUSTAKA

Aiyagari, V. dan Gorelick, P.B. 2011. Hypertension and Stroke. 1st ed. New York:

Humana Press. hal 77-94.

Amantea, D., Nappi, G., Bernardi, G., Bagetta, G., dan Corasaniti, M.T. 2008.

Minireview: Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of

inflammatory mediators. FEBS Journal, 276: 13 – 26.

Andaka, D. 2013.”Lesi Hemisfer Kiri Berkorelasi Positif Dengan Disfungsi

Ereksi Pada Pasien Pascastroke” (tesis). Denpasar: Universitas Udayana.

Andersson, J., Johansson, L., Ladenvall, P., Wiklund, P.G., Stegmayr, B., Jern, C.,

Bomana, K. 2009. C-reactive protein is a determinant of first-ever stroke:

prospective nested case-referent study. Cerebrovasc Dis, 27:544 –51.

Appelros, P., Stegmayr, B., Terent, A. 2009. Sex differences in stroke

epidemiology: a systematic riview. Stroke,40:1082-1090.

Bill, O., Zufferey, P., Faouz, M., dan Michel, P. 2012 Severe stroke: patient

profile and predictors of favorable Outcome. International Society on

Thrombosis and Haemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11:

92–99.

Boone, M., Chillon, J.M., Garcia, P.Y., Canaple, S., Lamy, C., Godefroy, O.,

Bugnicourt, J.M. 2012. NIHSS and acute complications after anterior and

posterior circulation strokes. Therapeutics and Clinical Risk Management,

8:87–93

Buck, B.H., Liebeskind, D.S., Saver, J.L., Bang, O.Y., Yun, S.W., Starkman, S.,

Ali, L.K., Kim, D., Villablanca, J.P., Salamon, N., Razinia, T.,

Ovbiagele, B. 2007. Early Neutrophilia Is Associated With Volume of

Ischemic Tissue in Acute Stroke. Journal of The American Heart

Association, 39:355-360.

Caplan, L.R. 2009. Caplan’s Stroke A Clinical Approach. 4th

ed. Philadelphia:

Saunders an imprint of Elsevier Inc.

Ceulemans, G., Zgavc, T., Kooijman, R., Hachimi-Idri, S.,Sarre, S., dan Michotte,

Y. 2010. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic

stroke: modulatory effects of hypothermia. Journal of Neuroinflammation,

7:74.

Chamorro, A. 2006. Interleukin 10, monocytes and increased risk of early

infection in ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77:1279-

1281.

84

Chamorro, A., Urra, X., dan Planas, A.M. 2007. Infection after Acute Ischemic

Stroke A Manifestation of Brain-Induced Immunodepression, Stroke

38:1097-1103.

Dirnagl, U., Iadecola, C., dan Moskowitz, M.A. 2005. Pathobiology of ischaemic

stroke: an integrated view. Trends Neurosci, 22:391–397

Elkind, M.S.V., Coates, K., Tai, W., Paik, M.C., Albala, B.B., dan Sacco, R.L.

2006. Levels of acute phase proteins remain stable after ischemic stroke.

BMC Neurology,6:37.

Emsley, H.C.A., Smith, C.J., Georgiou,R.F., Vail, A., Tyrrell, P.J.,dkk. 2005.

Correlation of Systemic Inflammatory Response With Infarct Volume in

Acute Ischemic Stroke Patients. American Heart Association, 36:228-229.

Ford, E.S.,dan Giles.W.H. 2000. Serum C-Reactive Protein and Self-Reported

Stroke : Findings From the Third National Health and Nutrition

Examination Survey. Journal of The American Heart Association,

20:1052-1056.

Gianfilippo, G.D., Napoli, M.D., Sollecito, A., dan Bocola, V. 2000. C-Reactive

Protein and Outcome After First-Ever Ischemic Stroke. Journal of The

American Heart Association, 31:231-239.

Goldstein, L.B. 2009. A Primer on Stroke Prevention Treatment: An Overview

Based on AHA/ASA Guidelines. 1st ed. Dallas : Wiley-Blackwell. hal. 1 –

64.

González, R.G., Hirsch, J.A., Lev, M.H., Schaefer, P.W., Schwamm, L.H. 2011.

Acute Ischemic Stroke, Imaging and Intervention. 2nd

ed. New York :

Springer Heidelberg Dordrecht, hal 1-24.

Grabska, K., Gromadzka, G., dan Członkowska,A. 2011. Infections and Ischemic

Stroke Outcome. Neurology Research International, 2011: 1-8.

Gregory, Y.H., Lip, Jeetesh, V.Pl, Elizabeth, H., dan Hart, R.G. 2007. High-

Sensitivity C-Reactive Protein and Soluble CD40 Ligand as Indices of

Inflammation and Platelet Activation in 880 Patients With Nonvalvular

Atrial Fibrillation: Relationship to Stroke Risk Factors, Stroke Risk

Stratification Schema, and Prognosis. American Heart Association.

38:1229-1237.

Hankey, G.J. 2006. Potential New Risk Factors for Ischemic Stroke: What Is

Their Potential?. Journal of the American Heart Association, 7:2181-

2188.

Hoffbrand, A.V., dan Petit, J.E. 2000. Essential haematology. 2nd

ed. Jakarta:

EGC.hal.1-8.

Iadecola, C., dan Anrather. J. 2012. The immunology of stroke: from mechanisms

to translation. Nat Med, 17(7): 796–808.

Idicula, T.T., Brogger, J., Naess, H.,Andreassen, U.W., dan Thomassen, L. 2008.

Admission C – reactive protein after acute ischemic stroke is associated

with stroke severity and mortality: The 'Bergen stroke study'. BMC

Neurology, 9:18.

Ionita, C.C. 2011. Acute Ischemic Stroke and Infections. Journal of Stroke and

Cerebrovascular Diseases 20: 1-9.

Iyigün, I., Napoli, M.D., dan Papa, F. 2002. C-Reactive Protein in Ischemic

Stroke Response. Journal of The American Heart Association, 33:2146-

2147.

Jensen, M.B., dan Lyden, P. 2006. Stroke Scale: An Updates. National Stroke

Association,16:1-7.

Jiangtao, Y., Rutai, H., dan Daowen, W. 2009. Elevated C-reactive protein levels

predict worsening prognosis in Chinese patients with first-onset stroke.

Kaplan, R.C., McGinn, A.P., Baird, A.E., Hendrix, S.L., Kooperberg, C., dan

Lynch, J. 2008. Inflammation and hemostasis biomarkers for predicting

stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative

Observational Study. J Stroke Cerebrovasc Dis,17:344 –55.

Kazmierski, R., Guzik, P., Ambrosius, W., Ciesielska, A., Moskal, J., dan

Kozubski, W. 2004. Predictive value of white blood cell count on

admission for in-hospital mortality in acute stroke patients. Clin Neurol

Neurosurg, 107:38–43.

Kerr, D.M., Fulton, R.L., Lees, K.R. 2012. Seven-Day NIHSS Is a Sensitive

Outcome Measure for Exploratory Clinical Trials in Acute Stroke. Journal

of The American Heart Association, 43:1401-1403.

Kooij, G., Horrsen, J.V., Vries, E.D. 2005. Tight Junction of the Blood-Brain

Barrier. The Blood-Brain Barrier and Its Microenvirontment. New York

London: Taylor&Francis Group,47-52.

Kulshreshtha, A., Anderson, L.M., Goyal, A., Keenan, N.L. 2012. Stroke in South

Asia: A Systematic Review of Epidemiologic Literature from 1980 to

2010. Neuroepidemiology, 38:123-129.

Kwan, J., dan Hand, P. 2006. Early neurological deterioration in acute stroke:

clinical characteristic and impact on outcome. Qj Med, 99:625-633.

Ladenvall, C., Jood, K., Blomstrand, C., Nilsson, S., Jern, C., dan Ladenvall, P.

2006. Serum C-Reactive Protein Concentration and Genotype in Relation

to Ischemic Stroke Subtype. Journal of The American Heart

Association, 37: 2018-2023.

Licinio, J., dan Frost, P. 2000. The neuroimmune-endocrine axis:

pathophysiological implication for the central nervous system cytokines

and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics. Brazilian Journal

of Medical and Biological Research 33: 1141 – 1148.

Lynch, J.R., Blessing, R., White, W.D., Grocott, H.P., Newman, M.F., Laskowitz,

D.T. 2004. Novel diagnostic test for acute stroke. Stroke, 35:57– 63.

Ma-Li Wong dan Strenberg, E.M. 2000. Immunological Assays for

Understanding Neuroimmune Interactions. Arch Neurol, 57: 948- 952.

Markus, H.S. 2011. Stroke genetics. Human Molecular Genetics, 20,:124-131.

McKeating, E.G., Andrew, P.J. 2008. Cytokines and Adhesion Molecule in Acute

Brain Injury. British Journal of Anaestesia, 8077-84.

Meisel, C., Schwab, J.M., Prass, K., Meisel, A., dan Dirnagl, U. 2005. Central

Nervous System Injury-Induced Immune deficiency Syndrome. Nature

Review: Neuroscience 6: 775-786.

Misbach, J., Ali, W. 2000. Clinical Study. Stroke in Indonesia: A First Large

Prospective Hospital-based Study of Acute Stroke in 28 Hospitals in

Indonesia. Journal of Clinical Neuroscience, 8(3), 245-249.

Nai-Wen, T., Wen-Neng, C., Chen-Fu, S., Chung-Ren, J., Cheng-Hsien, L. 2010.

Leucocyte apoptosis in patients with acute ischaemic stroke. Clinical and

Experimental Pharmacology and Physiology, 37: 884–888.

Napoli, M.D., Papa, F., dan Bocola, V. 2001. Prognostic Influence of Increased C-

Reactive Protein and Fibrinogen Levels in Ischemic Stroke. Journal of The


Nikanfar, M., Shaafi, S., Hashemilar, M.,Oskouii, D.S., dan Goldust, M. 2012.

Evaluating Role of Leukocytosis and High Sedimentation Rate as

Prognostic Factors in Acute Ischemic Cerebral Stroke. Pakistan Journal of

Biological Science, 15: 386-390.

Nurimaba, N. 2009. Perbandingan tekanan darah sistolik dan diastolik pada

kejadian stroke.

Pantoni L, Sarti C, Inzitri D.2000. Cytokines and Cell Adhesion Molecules in

Cerebral Ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Bio,18:503-513.

Papa, F., Napoli, M.D., Winbeck, K., dan Sander, D. 2003. Clinical Use of C-

Reactive Protein for Prognostic Stratification in Ischemic Stroke: Has the

Time Come for Including It in the Patient Risk Profile?. Journal of The


Prasetyo, E., Harris, S., Sitorus, F., Herqutanto. 2011. Waktu kedatangan pasien

stroke di lima rumah sakit pemerintah di DKI Jakarta dan factor-faktor

yang mempengaruhinya. Neurona,29:15-25.

Price, C.J.S., Menon, D.K., Peters, A.M., Ballinger, J.R., Barber, R.W., Balan,

K.K., Lynch, A., Xuereb, J.H., Fryer, T., Guadagno, J.V., Warburton, E.A.

2004. Cerebral Neutrophil Recruitment, Histology, and Outcome in

Acute Ischemic Stroke: An Imaging-Based Study. Journal of The


Pruissen, D.M.O., Kappelle, L.J., Rosendaal, F.R., dan Algra, A. 2009. Genetic

Association Studies in Ischaemic Stroke. Cerebrovasc Dis, 27:290–294.

Rambe, A.S., Fithrie, A., Nasution, I., Tonam. 2012. Profil pasien stroke pada 25

rumah sakit di Sumatera Utara 2012. Neurona, 30:63-68.

Reshef, S., Fried, L., Beauchamp, N., Scharfstein, D., Reshef, D., dan Goodman,

S. 2010. Diastolic Blood Pressure Levels and Ischemic Stroke Incidence in

Older Adults With White Matter Lesions. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,

66A(1):74–81.

Reynolds, M.A., Kirchick, H.J., Dahlen, J.R., Anderberg, J.M., McPherson, P.H.,

dan Nakamura, K.K. 2009. Early biomarkers of stroke. Clin Chem, 49:

1733–9.

Ridker, M.R., dan Silvertown, J.D. 2008. Inflammation, C-Reactive Protein, and

Atherothrombosis. J Periodontol, 79(8): 1544-1551.

Rost, N.S., Wolf, P.A., Kase, C.S., Hayes, M.K., Silbershatz, H., Massaro, J.M.,

D’Agostino, R.B., Franzblau, C., dan Wilson, P.W.F. 2001. Plasma

Concentration of C-Reactive Protein and Risk of Ischemic Stroke and

Transient Ischemic Attack: The Framingham Study. Journal of The


Saenger, A.K., Christenson, R.H. 2010. Stroke Biomarkers: Progress and

Challenges for Diagnosis, Prognosis, Differentiation, and Treatment.

American Association for Clinical Chemistry, 56:21–33.

Sandy, C., Loewen, dan Anderson, B.A.2000. Predictors of Stroke Outcome

Using Objective Measurement Scales, the Departments of Physiotherapy

(S.C.L.) and Neurology, 1:78-81.

Sikiru, L., Shmaila, H., Yusuf, G.S. 2009. Erectile Dysfunction in Older Male

Stroke Patients: Correlation between Side of Hemiplegia and Erectile

Soendoro, T. 2008. Laporan Nasional Riset Kesehatan Dasar (RIKERDAS) 2007.

Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen

Kesehatan Republik Indonesia.

Soertidewi, L., Misbach, J. 2011. Epidemiologi Stroke. In: Soertidewi, L.,

Jannis,J., editors. Stroke: Aspek Diagnostik, Patofisiologi, Manajemen.

Jakarta: Kelompok Studi Stroke PERDOSSI. hal. 1-12.

Sridharan, S.E., Unnikhrisnan, J.P., Sukumaran, S., Sylaja, P.N., Nayak, S.D.,

Sarma, P.S. 2009. Incidence, types, risk factor, and outcome of stroke in a

developing country: the Trivandrum stroke registry. Stroke, 40:1212-1218.

Supit, W. 2004. "Stroke Menyebabkan Disfungsi Ereksi Tanpa Perbedaan Area

Lesi Hemisferik Kiri dan Kanan pada Otak" (tesis). Denpasar: Universitas

Udayana.

Suroto, S.R. 2002. Peran Sitokin pada Stroke Iskemik Akut. Neurona, 19(3):4-8.

Swartz, J.E., Jacobson, B.F., Connor, M.D., Bernstein, P.L., dan Fritz, V.U. 2005.

Erythrocyte sedimentation rate as a marker of inflammation and

ongoing coagulation in stroke and transient ischaemic attack. S Afr Med J,

95:607-612.

Tai, W., Elkind, M.S.V., Coates, K., Paik, M.C., dan Sacco, R.L. 2006. High-

Sensitivity C-Reactive Protein, Lipoprotein-Associated Phospholipase A2,

and Outcome After Ischemic Stroke. Arch Intern Med, 166:2073-2080.

Thanvi, B., Treadwell, S., dan Robinson, T. 2008. Early neurological deterioration

in acute ischaemic stroke: predictors, mechanisms and management.

Postgrad Med J, 84: 412-417.

Traylor, M., Farrall, M., Holliday, E.G., Sudlow, C., Hopewell, J.C., Cheng, Y.C.,

dkk. 2012. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the

METASTROKE Collaboration): a meta-analysis of genome-wide

association studies. Lancet Neurol, 11(11): 951–962.

Tsai, N.W., Chang, W.N., Shaw, C.F., Jan, C.R., Huang, C.R., Chen, S.D., dkk.

2009. The value of leukocyte adhesion molecules in patients after ischemic

stroke. J Neurol, 256(8):1296-302

Urra, X., Cervera, A., Obach, V., Climent, N., Planas, A.M., Chamorro, A. 2009.

Monocytes Are Major Players in the Prognosis and Risk of Infection After

Acute Stroke. Journal of The American Heart Association, 40:1262-1268.

Vaartjes, I., O'Flaherty, M., Capewell, S., Kappelle, J., dan Bots, M. 2013.

Remarkable Decline in Ischemic Stroke Mortality is Not Matched by

Changes in Incidence. Journal of the American Heart Association, 44:591-

597.

Wang, D.Z., Rose, J.A., Honings, D.S., Garwacki, D.J., Milbrandt, J.C. 2000.

Treating acute stroke patients with intravenous tPA. The OSF Stroke

Network experience. Stroke;56:1015–20.

Warlow, C., Gijn, J.V., Dennis, M., Wardlaw, J., Bamford, J., Hankey, G. 2007.

Stroke: practical management. 3rd

ed. Blackwell Publishing. Hal 503 –

520.

Wartenberg, K.E., Stoll, A., Funk, A., Meyer, A., Schmidt, J.M., dan Berrouschot,

J. 2011. Clinical Study Infection after Acute Ischemic Stroke: Risk

Factors, Biomarkers, and Outcome. Stroke Research and Treatment,

830614:1-8.

Waxman. S.G. 2007. Molecular Neurology. 1st ed. California: Elsevier Academic

Press. hal. 177 – 187.

Weimar, C., Mieck,T., Buchthal, J., Ehrenfeld, C.E., Schmid, E. Diener, H. 2005.

Neurologic Worsening During the Acute Phase of Ischemic Stroke. Arch

Neurol, 62:393-397

Whiteley, W., Jackson, C., Lewis, S., Lowe, G., Rumley, A., Sandercock, P., dkk.

2009. Inflammatory Markers and Poor Outcome after Stroke: A

Prospective Cohort Study and Systematic Review of Interleukin-6. PLoS

Med, 6:9.

Widyaputra, A.A.N.B. 2009. "Prevalensi dan Faktor-faktor yang Terkait dengan

Depresi Pascastroke" (tesis). Denpasar: Universitas Udayana.

Williams, F.M.K., Carter, A.M., Hysi, P.G., Surdulescu, G., Hodgkiss, D.,

Soranzo, N., dkk. 2012. Ischemic Stroke Is Associated with the ABO

Locus: The EuroCLOT Study. American Neurological Association,

73:16–31.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tsai%20NW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Chang%20WN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shaw%20CF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jan%20CR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Huang%20CR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Chen%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19353220

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19353220?dopt=Abstract

Winbeck, K., Poppert, H., Etgen, T., Conrad, B., dan Sander, D. 2005. Prognostic

Relevance of Early Serial C-Reactive Protein Measurements After First

Ischemic Stroke. Journal of The American Heart Association, 33:2459-

2464.

Yan, J., Hui, R., Wang, D. 2009. Elevated C-reactive protein levels predict

worsening stroke. Arch Intern Med, 45: 1-8.

Young, F.B., Weir, C.J., Lees, K.R. 2005. Comparison of the National Institutes

of Health Stroke Scale With Disability Outcome Measures in Acute Stroke

Trials. Journal of The American Heart Association, 36:2187-2192.

Zaremba, J., Skrobański, P., Losy, J. 2004. Acute ischaemic stroke increases the

erythrocyte sedimentation rate, which correlates with early brain damage.

Folia Morphol, 63: 373–376.

Lampiran 1

INFORMASI PASIEN

(INFORMED CONSENT)

Penulis mengharapkan partisipasi Bapak/Saudara dalam penelitian ilmiah

yang dilaksanakan oleh dr. Yoanes Gondowardaja.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui “Kadar CRP serum tinggi pada

penderita stroke iskemik akut sebagai prediktor luaran buruk selama

perawatan”. Dengarkan dengan seksama informasi yang penulis berikan sebelum

Bapak/Saudara memutuskan akan ikut serta berpartisipasi ataupun tidak. Jika ada

hal yang belum dimengerti, mohon bertanya kepada penulis. Bila Bapak/Saudara

telah menyetujui sebagai partisipan, penulis mengharapkan kesediaannya untuk

dilakukan wawancara dan pemeriksaan klinis sesuai bidang neurologi.

Penelitian ini dikerjakan dengan oleh peneliti atau petugas yang telah dilatih

oleh peneliti. Tidak ada biaya tambahan yang harus Bapak/Saudara keluarkan

untuk penelitian ini.

Data-data yang dikumpulkan akan disimpan dalam data komputer tanpa

mencantumkan nama Bapak/Saudara dan hanya diketahui oleh peneliti. Hasil

penelitian ini dapat dipublikasikan di forum ilmiah terbatas tanpa menyertakan

identitas Bapak/Saudara. Mengenai hal-hal yang berhubungan dengan penelitian

ini, dapat ditanyakan langsung kepada peneliti : dr. Yoanes Gondowardaja, No.

Telp: 08563076300.

Lampiran 2

FORMULIR PERSETUJUAN TERTULIS

Saya yang bertanda tangan dibawah ini:

Nama :

Umur :

Pekerjaan :

Telah membaca dengan seksama keterangan/informasi yang berkenaan

dengan penelitian ini dan setelah mendapat penjelasan saya mengerti serta

bersedia ikut serta dalam penelitian ini.

Nama Tanda tangan

Pasien :................................................... ........................................

Saksi :................................................... .........................................

Peneliti :................................................... .........................................

Lampiran 3

LEMBARAN PENGUMPULAN DATA

Kadar CRP serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai prediktor

luaran buruk selama perawatan

Lengkapi tiap isian pertanyaan dan centang pada kotak hal yang mungkin di

temukan. Data Karakteristik

1 Nomer urut / CM

2 Nama / Sex

3 Tgl Lahir / Umur

4 Alamat / No. Telp

5 Status Perkawinan

6 Suku bangsa / Pekerjaan

7 TB / BB

Riwayat Penyakit Sekarang

8 Tgl MRS Jam

9 Gejala klinis Ya Tidak Gejala klinis Ya Tidak

Penurunan kesadaran Nyeri kepala

Asimetri pada wajah Pusing

Lemah separuh badan Kejang

Penglihatan ganda/sesisi

hilang/hilang keduanya

Ggn keseimbangan

dan koordinasi

Hilang ingatan sesaat Muntah

Bicara pelo Kesemutan separuh

badan

Gangguan berbahasa Lainnya…

Sulit menelan

10 Onset gejala pertama kali timbul tanggal Jam

Riwayat Penyakit Dahulu dan Pengobatan YA TIDAK

11 Perpheral artery disease

Riwayat hipertensi

Riwayat DM

Riwayat hiperkolesterolemia

Riwayat merokok

Gangguan Jantung

Riwayat Konsumsi alkohol

12 Antihipertensi

Anti dislipidemia

Anti DM

Asam urat

NSAID / Steroid

Pemeriksaan Fisik Jam

13 GCS

Tekanan darah

Nadi

Respirasi

Temperatur

14 Status General ( yang bermakna )

15 Status Neurologi Ada / tidak, sebutkan :

Tanda Rangsang

Meningen

Nervus Kranial

Sistem Motorik

Sistem Sensoris

Refleks fisologis /

patologis

Sistem Otonom

Ggn Fungsi Luhur

Pemeriksaan Laboratorium

16 Diff Count

(Eo/Ba/Ne/Lym/Mo)

Leukosit

LED 1 / 2

hsCRP

Pemeriksaan

CT sken Normal Lakunar

Iskemia

teritorial

Water

sheed

Multi

infark cerebellum

17

Hasil

Lokasi

MLS (cm)

STATUS FOLLOW UP PASIEN :

KELUHAN /

KEJADIAN

KLINIS NEUROLOGIS

Hb

(Eo/Ba/Ne/Lym/Mo)

Leukosit

Trombosit

Hct

LED 1 / 2

BUN / Kr

CRP

Infeksi

Meninggal

NIHSS

Tests of Normality

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

Jenis kelamin penderita .378 103 .000 .629 103 .000

Usia penderita .066 103 .200* .988 103 .474

waktu mula stroke sampai

pengobatan awal .257 103 .000 .789 103 .000

Jenis stroke iskemik .358 103 .000 .635 103 .000

Tekanan sistole .124 103 .440 .969 103 .015

Tekanan diastole .163 103 .060 .946 103 .000

Kadar Leukosit .104 103 .008 .949 103 .001

Kadar Neutrofil .110 103 .004 .920 103 .000

Kadar LED 1 .214 103 .000 .841 103 .000

KadarLED 2 .149 103 .000 .885 103 .000

Kadar CRP .156 103 .000 .852 103 .000

Skor NIHSS Hari ke-1 .143 103 .000 .935 103 .000

Skor NIHSS Hari ke-7 .215 103 .000 .723 103 .000

kematian selama perawatan .531 103 .000 .337 103 .000

Infeksi selama perawatan .534 103 .000 .317 103 .000

Descriptives

Statistic Std. Error

Tekanan sistole Mean 150.29 4.360

Median 150.00

Std. Deviation 31.443

Minimum 100

Maximum 230

Tekanan diastole Mean 89.81 2.118

Median 90.00


Minimum 60

Maximum 120

Usia penderita Mean 60.19 1.699

Median 59.00


Minimum 36

Maximum 89

Descriptives

Statistic Std. Error

Tekanan sistole Mean 160.59 3.319

Median 160.00


Minimum 110

Maximum 220

Tekanan diastole Mean 93.33 2.032

Median 90.00


Minimum 70

Maximum 130

Usia penderita Mean 59.35 1.816

Median 59.00


Minimum 31

Maximum 83

Statistics

Kadar Leukosit Kadar Neutrofil Kadar LED 1 KadarLED 2 Kadar CRP

N Valid 43 43 43 43 43

Missing 0 0 0 0 0

Mean 12.0251 9.2828 2.9070 25.6512 22.7186

Median 12.3000 8.9000 3.0000 25.0000 20.2000

Mode 13.20a 14.38 4.00 25.00 36.37

Std. Deviation 3.07426 2.98644 2.09096 17.51990 14.62845

Minimum 6.99 4.29 .00 2.00 .50

Maximum 17.26 15.20 10.00 65.00 64.10

Statistics

Kadar Leukosit Kadar Neutrofil Kadar LED 1 KadarLED 2 Kadar CRP

N Valid 60 60 60 60 60

Missing 0 0 0 0 0

Mean 9.7544 7.1163 1.5333 16.0333 7.9148

Median 8.7700 6.2500 1.0000 13.0000 4.8000

Mode 7.24a 3.80 .00 4.00

a .40

a

Std. Deviation 3.70838 3.61567 2.16651 13.31873 8.77234

Minimum 4.65 3.21 .00 2.00 .27

Maximum 24.00 21.61 10.00 60.00 41.10

Luaran perawatan

Total Luaran Buruk Luaran Baik

Kelompok

NIHSS 1

stroke minor Count 2 22 24

% within Kelompok NIHSS

1 8.3% 91.7% 100.0%

stroke ringan Count 32 32 64


1 50.0% 50.0% 100.0%

stroke sedang Count 9 6 15


1 60.0% 40.0% 100.0%

Total Count 43 60 103


1 41.7% 58.3% 100.0%

Luaran perawatan


Kelompok

NIHSS 2

normal Count 0 9 9


2 .0% 100.0% 100.0%

stroke minor Count 1 30 31


2 3.2% 96.8% 100.0%

stroke ringan Count 29 21 50


2 58.0% 42.0% 100.0%

stroke sedang Count 3 0 3


2 100.0% .0% 100.0%

stroke berat Count 10 0 10


2 100.0% .0% 100.0%



2 41.7% 58.3% 100.0%

Luaran perawatan


kematian

selama

perawatan

meninggal Count 10 0 10

% within kematian selama

perawatan 100.0% .0% 100.0%

tidak meninggal Count 33 60 93


perawatan 35.5% 64.5% 100.0%



perawatan 41.7% 58.3% 100.0%

Luaran perawatan


Jenis

stroke

iskemik

Thrombosis Count 12 43 55

% within Jenis stroke

iskemik 21.8% 78.2% 100.0%

emboli Count 31 17 48


iskemik 64.6% 35.4% 100.0%



iskemik 41.7% 58.3% 100.0%

Luaran perawatan


awitan

stroke

< 6 jam Count 13 14 27

% within awitan stroke 48.1% 51.9% 100.0%

6 - 24 jam Count 11 24 35


24 - 72 jam Count 19 22 41




Luaran perawatan


Jenis

kelamin

penderita

laki-laki Count 22 37 59

% within Jenis kelamin

penderita 37.3% 62.7% 100.0%

perempuan Count 21 23 44


penderita 47.7% 52.3% 100.0%



penderita 41.7% 58.3% 100.0%

Kelompok CRP * Luaran perawatan Crosstabulation

Luaran perawatan


Kelompok

CRP

Tinggi Count 36 16 52

% within Kelompok CRP 69.2% 30.8% 100.0%

% of Total 35.0% 15.5% 50.5%

Normal Count 7 44 51


% of Total 6.8% 42.7% 49.5%



Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (2-

sided)

Exact Sig. (1-

sided)

Pearson Chi-Square 32.618a 1 .000

Continuity Correctionb 30.376 1 .000

Likelihood Ratio 34.982 1 .000

Fisher's Exact Test .000 .000

Linear-by-Linear

Association 32.301 1 .000

N of Valid Casesb 103

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 21.29.

Risk Estimate

Value

95% Confidence Interval

Lower Upper

Odds Ratio for Kelompok

CRP (Tinggi / Normal) 14.143 5.248 38.115

For cohort Luaran

perawatan = Luaran

Buruk

5.044 2.476 10.275

For cohort Luaran

perawatan = Luaran Baik .357 .234 .544

N of Valid Cases 103

kadar crp serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai ...

Documents

Transcript of kadar crp serum tinggi pada penderita stroke iskemik akut sebagai ...