EFEKTIVITAS OBAT ANTIPSIKOTIK PADA PASIEN DENGAN SKIZOFRENIA KRONIS

ABSTRAK

Latar belakang

Efektivitas relatif generasi kedua (atipikal) obat antipsikotik dibandingkan dengan agen yang lebih tua telah ditangani tidak lengkap, meskipun agen baru saat ini digunakan jauh lebih sering. Kami membandingkan antipsikotik generasi pertama, perphenazine, dengan beberapa obat-obat baru dalam studi double-blind.

Metode

Sebanyak 1.493 pasien dengan skizofrenia direkrut pada 57 lokasi di AS dan secara acak ditugaskan untuk menerima olanzapine (7,5-30 mg per hari), perphenazine (8-32 mg per hari), quetiapine (200-800 mg per hari), atau risperidone (1,5-6,0 mg per hari) hingga 18 bulan. Ziprasidone (40-160 mg per hari) termasuk setelah persetujuan oleh Food and Drug Administration. Tujuan utamanya adalah untuk menggambarkan perbedaan dalam efektivitas keseluruhan lima perawatan ini.

Hasil

Secara keseluruhan, 74 persen pasien menghentikan pengobatan penelitian sebelum 18 bulan (1061 dari 1432 pasien yang menerima setidaknya satu dosis): 64 persen dari mereka yang ditugaskan untuk olanzapine, 75 persen dari mereka yang ditugaskan untuk perphenazine, 82 persen dari mereka yang ditugaskan untuk quetiapine , 74 persen dari mereka yang ditugaskan untuk risperidone, dan 79 persen dari mereka yang ditugaskan untuk ziprasidone. Waktu untuk penghentian pengobatan untuk setiap penyebab secara signifikan lebih lama pada kelompok olanzapine daripada di quetiapine (P <0,001) atau risperidone (P = 0,002) kelompok, tetapi tidak dalam perphenazine (P = 0.021) atau ziprasidone (P = 0,028) kelompok. Saat-saat penghentian karena efek samping tak tertahankan yang serupa di antara kelompok-kelompok, tetapi harga berbeda (P = 0,04); olanzapine dikaitkan dengan lebih penghentian untuk berat badan atau efek metabolik, dan perphenazine dikaitkan dengan lebih penghentian untuk efek ekstrapiramidal.

Kesimpulan

Sebagian besar pasien dalam setiap kelompok menghentikan pengobatan mereka ditugaskan karena inefficacy atau samping tak tertahankan efek atau karena alasan lain. Olanzapine adalah yang paling efektif dalam hal tingkat penghentian, dan efektivitas konvensional antipsikotik agen perphenazine muncul mirip dengan quetiapine, risperidone, dan ziprasidone. Olanzapine dikaitkan dengan penambahan berat badan yang lebih besar dan peningkatan langkah-langkah glukosa dan metabolisme lipid.

Obat antipsikotik telah menjadi dasar pengobatan untuk skizofrenia. Generasi pertama "konvensional" obat antipsikotik merupakan antagonis tinggi afinitas reseptor dopamin D2 yang paling efektif terhadap gejala psikotik, tetapi memiliki tingkat efek samping neurologis, seperti tanda-tanda ekstrapiramidal dan tardive dyskinesia. Pendahuluan dari generasi kedua, atau "atipikal," obat antipsikotik berjanji meningkatkan efikasi dan keamanan. Para agen atipikal berbeda farmakologi dari agen antipsikotik sebelumnya dalam afinitas mereka lebih rendah untuk dopamin D2 reseptor dan afinitas yang lebih besar untuk neuroreceptors lainnya, termasuk untuk serotonin (5-hydroxytryptamine 1A, 2A, 2C, 3, 6, dan 7) dan norepinefrin (a1 dan a2).

Meskipun penelitian menunjukkan bahwa obat atipikal yang mirip dengan obat-obatan konvensional dalam mengurangi gejala psikotik dan menghasilkan beberapa efek neurologis, bukti keberhasilan mereka unggul telah tidak konsisten atau kuat, dengan pengecualian clozapine, yang berulang kali telah efektif pada pasien yang kondisi refrakter terhadap pengobatan dengan jenis lain dari agen tetapi memiliki efek samping yang parah yang membatasi penggunaannya. Agen baru tampil lebih mujarab ketimbang obat konvensional dalam mengurangi gejala negatif (misalnya, kurangnya emosi, minat, dan ekspresi), mungkin karena tidak adanya gejala ekstrapiramidal atau penyebab sekunder lainnya gejala negatif (misalnya, depresi) daripada langsung efek terapi. Hasil studi tentang dampak pengobatan terhadap gangguan kognitif dan suasana hati gejala telah meyakinkan. Kemampuan agen atipikal untuk mencegah kekambuhan dan pengaruhnya terhadap fungsi sosial dan kejuruan, kualitas hidup, hasil jangka panjang, dan beban pengasuh 'telah dieksplorasi tidak lengkap.

Keuntungan keamanan obat atipikal telah dipertanyakan karena kecenderungan mereka untuk mendorong penambahan berat badan dan glukosa mengubah dan metabolisme lipid. Namun demikian, obat ini banyak digunakan dan memiliki pangsa pasar 90 persen di Amerika Serikat, sehingga berkembang biaya. Sebagai akibat dari tren ini, pertanyaan yang telah diajukan tentang keuntungan klinis dan efektivitas biaya obat atipikal. Kami melaporkan hasil utama dari, aktif kontrol uji klinis double-blind yang disponsori oleh National Institute of Kesehatan Mental (NIMH) yang dirancang untuk membandingkan efektivitas obat antipsikotik atipikal dan konvensional.

METODE

Pengaturan studi dan desain Ujian antipsikotik klinis Efektivitas Intervensi (CATIE) studi yang digagas oleh NIMH untuk membandingkan efektivitas obat antipsikotik. Dasar pemikirannya, desain, dan metode telah dijelaskan sebelumnya. Protokol dibuat tersedia untuk umum untuk komentar, dan sebuah komite ahli ilmiah, administrator perawatan kesehatan, dan pendukung konsumen dikritik studi di bawah naungan NIMH. Penelitian ini dilakukan antara Januari 2001 dan Desember 2004 di 57 situs klinis di Amerika Serikat (16 klinik universitas, lembaga kesehatan mental 10 negara, 7 pusat medis Veterans Affairs, 6 instansi swasta nirlaba, 4 situs pribadi-praktek, dan 14 multiguna situs sistem). Pasien awalnya secara acak ditugaskan untuk menerima olanzapine, perphenazine, quetiapine, atau risperidone dalam kondisi double-blind dan

diikuti sampai 18 bulan atau sampai pengobatan dihentikan untuk alasan apapun (tahap 1). (Ziprasidone telah disetujui untuk digunakan oleh Food and Drug Administration [FDA] setelah studi dimulai dan telah ditambahkan ke studi pada bulan Januari 2002 dalam bentuk kapsul muncul identical- mengandung 40 mg.) Pasien yang ditugaskan pengobatan dihentikan dapat menerima perawatan lain dalam fase 2 dan 3. Laporan ini terbatas untuk fase hasil 1.

Peserta

Pasien yang memenuhi syarat adalah 18-65 tahun; telah menerima diagnosis skizofrenia, sebagaimana ditentukan atas dasar Structured Clinical Interview dari Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi keempat; dan mampu mengambil obat antipsikotik lisan, sebagaimana ditentukan oleh dokter studi. Pasien dikeluarkan jika mereka telah menerima diagnosis gangguan schizoaffective, keterbelakangan mental, atau gangguan kognitif lainnya; memiliki riwayat efek samping yang serius terhadap perlakuan yang diusulkan; punya hanya satu episode skizofrenia; memiliki sejarah perlawanan pengobatan, yang didefinisikan oleh kegigihan gejala yang parah meskipun percobaan yang memadai dari salah satu perawatan yang diusulkan atau pengobatan sebelumnya dengan clozapine; sedang hamil atau menyusui; atau memiliki kondisi medis yang serius dan tidak stabil. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs, dan izin tertulis diperoleh dari pasien atau wali hukum mereka.

Intervensi

Kapsul-muncul identik terkandung olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly) (7,5 mg), quetiapine (Seroquel, AstraZeneca) (200 mg), risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica) (1,5 mg), perphenazine (Trilafon, Schering-Plough, pada waktu penelitian) (8 mg), atau (setelah Januari 2002) ziprasidone (Geodon, Pfizer) (40 mg). Kemasan dilakukan oleh Quintiles. Dosis obat fleksibel, mulai dari satu sampai empat kapsul setiap hari, dan didasarkan pada penilaian dokter studi. Tumpang tindih dalam administrasi agen antipsikotik bahwa pasien yang diterima sebelum awal penelitian diizinkan untuk empat minggu pertama setelah pengacakan untuk memungkinkan transisi bertahap untuk mempelajari obat-obatan. Obat bersamaan diizinkan selama persidangan, kecuali agen antipsikotik tambahan. Pasien memiliki kunjungan bulanan dengan dokter studi.

Karena label produk, quetiapine dan ziprasidone diberikan dua kali sehari dan olanzapine, perphenazine, dan risperidone sekali sehari. Untuk melindungi menyilaukan, setengah pasien secara acak ditugaskan untuk perphenazine, olanzapine, dan risperidone ditugaskan untuk dosis dua kali sehari dan setengah dosis oncedaily. Untuk meminimalkan efek samping awal, pasien ditugaskan untuk quetiapine memulai pengobatan dengan menerima satu kapsul 100 mg pada hari 1 dan 2, satu dua kali sehari pada hari ke-3, dan satu untuk dosis pertama hari 4. Semua pasien ditugaskan untuk dosis dua kali sehari menerima lima kapsul identik-muncul untuk memulai perawatan. Pasien dengan tardive dyskinesia saat ini dapat

mendaftarkan diri, namun skema pengacakan mencegah tugas mereka untuk pengobatan dengan perphenazine.

Tujuan dan Hasil

Kami berhipotesis bahwa akan ada perbedaan yang signifikan dalam efektivitas keseluruhan olanzapine, perphenazine, quetiapine, risperidone, dan ziprasidone dalam mengobati skizofrenia yang mencerminkan variasi dalam efikasi dan tolerabilitas. Parameter utama adalah penghentian pengobatan untuk setiap penyebab, hasil diskrit dipilih karena menghentikan atau mengubah obat adalah sering terjadi dan masalah utama dalam pengobatan skizofrenia. Selain itu, ukuran ini mengintegrasikan penilaian pasien dan dokter 'kemanjuran, keamanan, dan tolerabilitas menjadi ukuran global efektivitas yang mencerminkan evaluasi mereka manfaat terapeutik dalam kaitannya dengan efek yang tidak diinginkan. Hasil sekunder utama adalah alasan khusus untuk penghentian pengobatan (misalnya, inefficacy atau intolerability karena efek samping seperti kenaikan berat badan, tanda-tanda ekstrapiramidal, atau sedasi sebagaimana dinilai oleh dokter studi). Hasil efikasi sekunder tambahan termasuk nilai pada Skala Positif dan Negatif Syndrome (PANSS) dan Clinical Global Impressions (CGI) Skala. Skor PANSS dapat berkisar 30-210, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan psikopatologi lebih parah. Skor untuk Skala CGI dapat berkisar dari 1 sampai 7, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar dari penyakit. Hasil keselamatan sekunder dan tolerabilitas, yang dievaluasi pada bulan 1, 3, 6, 9, 12, 15, dan 18, termasuk kejadian efek samping yang serius, kejadian efek samping selama pengobatan, kejadian efek samping neurologis, dan perubahan berat badan, temuan elektrokardiografi, dan analit laboratorium.

Analisis Statistik

Pasien secara acak yang menerima setidaknya satu dosis obat studi terdiri populasi niat-totreat. Dua ratus tiga puluh satu pasien dengan tardive dyskinesia dikeluarkan dari tugas acak untuk perphenazine. Ziprasidone ditambahkan ke pengadilan setelah sekitar 40 persen dari pasien telah terdaftar. Akibatnya, perbandingan yang melibatkan kelompok perphenazine terbatas pada pasien tanpa tardive dyskinesia, dan perbandingan yang melibatkan kelompok ziprasidone terbatas pada kelompok pasien yang mengalami pengacakan setelah ziprasidone ditambahkan (kohort ziprasidone). Secara umum, sidang memiliki kekuatan statistik dari 85 persen untuk mengidentifikasi perbedaan mutlak 12 persen di tingkat penghentian antara dua agen atipikal; Namun, itu memiliki kekuatan statistik dari 76 persen untuk perbandingan yang melibatkan perphenazine dan 58 persen untuk perbandingan yang melibatkan ziprasidone.

Kami menggunakan kurva survival Kaplan-Meier untuk memperkirakan waktu untuk penghentian pengobatan. Kelompok perlakuan dibandingkan dengan penggunaan model regresi Cox proportional hazard dikelompokkan berdasarkan situs, dengan penyesuaian untuk apakah pasien telah memiliki eksaserbasi skizofrenia dalam tiga bulan sebelumnya dan status tardive

dyskinesia (untuk model termasuk perphenazine). Situs dengan 15 atau lebih sedikit pasien dikelompokkan menurut sistem perawatan kesehatan situs '.

Perbedaan keseluruhan antara olanzapine, quetiapine, risperidone, dan kelompok perphenazine dievaluasi dengan menggunakan tes dengan 3 derajat kebebasan (df). Jika perbedaan signifikan pada nilai P kurang dari 0,05, tiga kelompok atipikal-obat yang dibandingkan satu sama lain dengan cara step-down atau pengujian tertutup, dengan nilai P kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistik. Masing-masing kelompok kemudian dibandingkan dengan kelompok perphenazine melalui penyesuaian Hochberg untuk beberapa perbandingan. Terkecil dihasilkan nilai P dibandingkan dengan nilai 0,017 (0,05 ÷ 3). Kelompok ziprasidone langsung dibandingkan dengan yang lain tiga kelompok atipikal-obat dan kelompok perphenazine dalam kohort ziprasidone melalui penyesuaian Hochberg untuk empat perbandingan berpasangan. Terkecil dihasilkan nilai P dibandingkan dengan nilai 0,013 (0,05 ÷ 4).

Waktu Keberhasilan pengobatan didefinisikan sebagai jumlah bulan pengobatan selama fase 1 di mana pasien memiliki skor Skala CGI minimal 3 (sakit ringan) atau skor 4 (cukup sakit) dengan peningkatan setidaknya dua poin dari baseline . Kelompok perlakuan dibandingkan dengan penggunaan regresi proporsional-bahaya. Sebuah analisis sensitivitas model Cox untuk penghentian pengobatan untuk alasan apapun mengevaluasi efek dari dasar potensial penting covariatesand interaksi mereka dengan kelompok perlakuan.

PANSS total skor dan skor Skala CGI dari waktu ke waktu dibandingkan antara kelompok dengan menggunakan model campuran termasuk kovariat yang sama tetap seperti untuk waktu penghentian, ditambah nilai dasar, waktu, interaksi antara pengobatan dan waktu, dan interaksi antara nilai dasar dan waktu. Waktu itu diklasifikasikan menjadi bulan (1, 3, 6, 9, 12, 15, dan 18). Hasil penilaian yang dibuat pada akhir fase 1 ditugaskan untuk interval berikutnya. Korelasi langkah-langkah diulang dalam setiap pasien dimodelkan dengan menggunakan intercept subjek acak dan matriks kovarians tidak terstruktur.

Studi ini didanai oleh NIMH. Perusahaan-perusahaan farmasi yang obat yang dimasukkan dalam penelitian ini menyumbangkan persediaan obat, dan setiap saran yang diberikan pada dosis obat sendiri; mereka dinyatakan tidak terlibat dalam desain penelitian, analisis, atau interpretasi hasil. Naskah ditulis sendiri oleh penulis yang terdaftar.

HASIL

Karakteristik dan Disposisi Pasien

Tabel 1 menunjukkan karakteristik demografi dan klinis awal pasien. Gambar 1 menggambarkan pendaftaran, pengacakan, dan tindak lanjut dari pasien studi; 1493 pasien yang terdaftar dalam penelitian dan secara acak ditugaskan untuk pengobatan. Semua data dari satu situs (33 pasien) dikeluarkan sebelum analisis, karena kekhawatiran tentang integritas data dari situs yang

sebelum akhir penelitian dan sebelum Unblinding. Dosis modal rata-rata adalah 20,1 mg per hari untuk olanzapine, 20,8 mg per hari untuk perphenazine, 543,4 mg per hari untuk quetiapine, 3,9 mg per hari untuk risperidone, dan 112,8 mg per hari untuk ziprasidone (Tabel 2). Tujuh puluh empat persen pasien dalam analisis intention-to-treat (1.061 dari 1432) menghentikan pengobatan mereka ditugaskan di fase 1 sebelum 18 bulan (median, 6).

Penghentian Pengobatan

Waktu untuk penghentian pengobatan untuk setiap penyebab lebih panjang pada kelompok olanzapine dibandingkan kelompok quetiapine (rasio hazard, 0,63; P <0,001), kelompok risperidone (rasio hazard, 0,75; P = 0,002), atau kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,78; P = 0.021) (Tabel 2). Namun, perbedaan antara kelompok olanzapine dan kelompok perphenazine tidak signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan (nilai P yang diperlukan, ≤0.017). Dalam kohort dari 889 pasien yang mengalami pengacakan setelah ziprasidone ditambahkan ke persidangan,yang menerima olanzapine memiliki interval yang lebih panjang sebelum menghentikan pengobatan untuk alasan apapun daripada orang-orang dalam kelompok ziprasidone (rasio hazard, 0,76; P = 0,028). Namun, perbedaan ini tidak signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan (nilai P yang diperlukan, ≤0.013).

Waktu untuk penghentian pengobatan karena kurangnya efikasi lebih panjang pada kelompok olanzapine dibandingkan kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,47; P <0,001), kelompok quetiapine (rasio hazard, 0,41; P <0,001), kelompok risperidone (rasio hazard, 0,45; P <0,001), atau kelompok ziprasidone (rasio hazard, 0,59; P = 0,026), tetapi perbedaan antara olanzapine dan ziprasidone kelompok tidak signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan (diperlukan nilai P, ≤0.013 ) (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam waktu sampai penghentian karena efek samping tak tertahankan (P = 0,054). Waktu sampai penghentian karena keputusan pasien (yaitu, pasien secara independen memilih untuk menghentikan pengobatan) adalah serupa dengan penghentian untuk setiap penyebab (Tabel 2).

Lamanya pengobatan yang berhasil secara signifikan lebih lama pada kelompok olanzapine dibandingkan kelompok quetiapine (rasio hazard, 0,53; P <0,001), kelompok risperidone (rasio hazard, 0,69; P = 0,002), atau kelompok perphenazine (rasio hazard, 0,73; P = 0,013) dan secara signifikan lebih lama pada kelompok risperidone dibandingkan kelompok quetiapine (rasio hazard, 0,77; P = 0.021).

Penyesuaian Hasil Untuk Kovariat

Sebuah analisis eksplorasi mengidentifikasi prediktor berikut waktu sebelumnya penghentian: tinggi skor dasar PANSS (P = 0,001), usia yang lebih muda (P <0,001), durasi yang lebih lama karena penggunaan pertama obat antipsikotik (P = 0,057), dan antipsikotik yang obat yang diminum sebelum awal penelitian (P = 0,001). Agen antipsikotik dasar dikelompokkan

menjadi enam kategori (Tabel 1). Pasien yang menerima olanzapine atau risperidone sebelum pendaftaran tinggal di fase 1 dari sidang lebih lama dari mereka yang memakai tidak ada agen antipsikotik, mereka yang memakai pengobatan kombinasi, atau mereka yang menerima agen antipsikotik tunggal tidak termasuk olanzapine, quetiapine, atau risperidone; rasio hazard berpasangan berkisar antara 0,68 (P <0,001) menjadi 0,80 (P <0,02). Tidak ada interaksi dengan kelompok perlakuan yang signifikan pada nilai P kurang dari 0,10. Setelah penyesuaian untuk prediktor tersebut penghentian, hasil perbandingan perlakuan-kelompok yang mirip dengan hasil utama.

Tindakan Efikasi

Skor total PANSS meningkat dari waktu ke waktu pada semua kelompok (Gambar. 2). Model campuran mengungkapkan variasi yang signifikan dalam efek pengobatan dari waktu ke waktu (P = 0,002). Peningkatan awalnya terbesar dalam kelompok olanzapine, tapi keuntungan berkurang dari waktu ke waktu. Pola perubahan nilai untuk Skala CGI adalah serupa dengan skor PANSS (P = 0,004 untuk interaksi antara pengobatan dan waktu).

Efek Samping

Tingkat kejadian dan efek samping yang tercantum dalam Tabel 3. pasien sedikit pada kelompok olanzapine daripada yang lain empat kelompok dirawat di rumah sakit untuk eksaserbasi skizofrenia (11 persen vs 15 sampai 20 persen, P <0,001). Setelah penyesuaian untuk jangka waktu yang berbeda dari pengobatan, kelompok olanzapine memiliki rasio risiko untuk rawat inap dari 0,17 per orang-tahun pengobatan, dibandingkan dengan rasio risiko 0,30-0,44 dalam kelompok lain.

Tingkat penghentian pengobatan karena efek samping tak tertahankan berbeda antara perlakuan (P = 0,04). Risperidone memiliki tingkat terendah (10 persen), dan olanzapine memiliki tingkat tertinggi (18 persen). Selain itu, lebih banyak pasien dihentikan olanzapine karena berat badan atau efek metabolik (9 persen vs. 1 persen menjadi 4 persen dengan empat obat lain, P <0,001) dan lebih banyak pasien dihentikan perphenazine karena efek ekstrapiramidal (8 persen vs. 2 persen menjadi 4 persen, P = 0,002).

Pasien dalam olanzapine dan quetiapine kelompok memiliki tingkat yang lebih rendah dari insomnia (16 dan 18 persen, masing-masing) daripada pasien di kelompok lain (24 persen pada kelompok risperidone, 25 persen pada kelompok perphenazine, dan 30 persen pada kelompok ziprasidone) . Quetiapine dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi dari efek antikolinergik dari adalah obat lain (31 persen vs 20 sampai 25 persen, P <0,001).

Neurologis Efek Samping

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam kejadian efek samping ekstrapiramidal, akatisia, atau gangguan gerakan yang tercermin dari langkah-langkah rating skala keparahan.

Berat Badan dan Metabolik Perubahan

Pasien dalam kelompok olanzapine mendapatkan lebih berat dibandingkan pasien di kelompok lain, dengan berat badan rata-rata £ 2 (0,9 kg) per bulan. Sebagian besar dari pasien dalam kelompok olanzapine daripada di kelompok lain naik 7 persen atau lebih dari berat badan awal mereka (30 persen vs 7-16 persen, P <0,001).

Olanzapine memiliki efek yang konsisten dengan perkembangan potensi sindrom metabolik dan dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam hemoglobin glikosilasi, kolesterol total, trigliserida dan setelah pengacakan dari obat studi lain, bahkan setelah penyesuaian untuk masa pengobatan. Ziprasidone adalah satu-satunya obat studi yang terkait dengan peningkatan masing-masing variabel metabolik. Hanya risperidone dikaitkan dengan peningkatan yang substansial dalam kadar prolaktin.

Potensi Adverse Event lainnya

Tidak ada efek yang berbeda secara substansial dari obat pada interval QT yang dikoreksi pada elektrokardiografi, dan torsades de pointes tidak berkembang dalam setiap pasien. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam kejadian katarak baru. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok di tingkat usaha bunuh diri atau ide bunuh diri dilaporkan sebagai efek samping yang serius.

Obat Bersamaan

Ada beberapa perbedaan substansial antara kelompok-kelompok di tingkat atau jenis obat yang ditambahkan selama penelitian. Pasien dalam olanzapine dan risperidone kelompok yang paling mungkin untuk memiliki agen anxiolytic ditambahkan (9 dan 10 persen, masing-masing, ayat 14 sampai 15 persen). Lebih sedikit pasien yang menerima quetiapine diberi resep obat antikolinergik (3 persen vs 8 sampai 10 persen).

PEMBAHASAN

Semua obat antipsikotik generasi kedua yang termasuk dalam fase 1 dari studi ini kecuali aripiprazole (yang telah disetujui oleh FDA pada bulan November 2002) dan clozapine, yang termasuk dalam fase 2 untuk pasien yang fase dihentikan 1 pengobatan karena kurangnya kemanjuran obat ditugaskan. Meskipun haloperidol adalah agen-generasi pertama yang paling umum digunakan untuk perbandingan, kami memilih untuk menggunakan perphenazine karena potensinya lebih rendah dan profil efek samping moderat.

Hanya sebagian kecil pasien di masing-masing kelompok mengambil obat mereka ditugaskan selama fase 1 (tarif penghentian berkisar 64-82 persen). Hasil ini menunjukkan bahwa obat antipsikotik, meskipun efektif, memiliki keterbatasan substansial dalam efektivitas mereka pada pasien dengan skizofrenia kronis. Meskipun angka penghentian mungkin telah meningkat oleh fakta bahwa pasien berpartisipasi dalam buta, percobaan terkontrol, harga umumnya konsisten dengan yang sebelumnya menjabat obdiscussion. Dalam rentang ini terbatas efektivitas, kelompok olanzapine memiliki tingkat terendah penghentian, yang mungkin akan membawa kita untuk mempertimbangkan olanzapine yang paling efektif dari obat yang diteliti. Khasiat unggul jelas juga ditunjukkan oleh penurunan lebih besar pada psikopatologi, durasi yang lebih lama pengobatan yang berhasil, dan tarif yang lebih rendah rawat inap untuk eksaserbasi skizofrenia. Hasil untuk agen antipsikotik generasi kedua lainnya dan perwakilan konvensional obat, perphenazine, adalah serupa dalam banyak hal. Penting untuk dicatat bahwa perbedaan antara olanzapine dan perphenazine yang moderat. Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu sampai penghentian karena efek samping tak tertahankan, ada perbedaan dalam tingkat. Selain itu, olanzapine dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam berat badan dan indeks glukosa dan metabolisme lipid dibandingkan dengan perlakuan lainnya.

Dosis bisa menjadi faktor dalam kinerja berbagai agen dipelajari. Rentang dosis yang disetujui oleh FDA untuk quetiapine dan ziprasidone mungkin berada di bawah dosis terapi optimal, dan dosis yang direkomendasikan risperidone (6 mg per hari atau kurang), yang dimaksudkan untuk membatasi gejala ekstrapiramidal, mungkin tidak mencakup berbagai terapeutik. Namun, rentang dosis kami digunakan didasarkan pada informasi dari produsen masing-masing obat ditambah pengetahuan tentang pola praktik klinis. Selain itu, dosis rata-rata yang diresepkan obat ini di Amerika Serikat untuk pasien dengan skizofrenia selama periode di mana penelitian ini dilakukan (14 mg per hari olanzapine, 3,8 mg risperidone per hari, 388 mg quetiapine per hari, dan 125 mg ziprasidone per hari) umumnya mirip dengan yang kita gunakan. Fakta bahwa proporsi yang lebih tinggi dari pasien ditugaskan untuk quetiapine dan ziprasidone menerima dosis maksimal yang diperbolehkan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa agen ini lebih kurang efektif atau memerlukan dosis yang lebih tinggi (Tabel 2). Kisaran dosis perphenazine dipilih untuk meminimalkan potensi gejala ekstrapiramidal yang mungkin bias perbandingan sebelumnya obat-generasi pertama dan kedua.

Penggunaan dosis rendah perphenazine tampaknya telah berkurang frekuensi efek samping ekstrapiramidal pada pasien yang menerima obat-generasi pertama. Berbeda dengan studi sebelumnya, proporsi pasien dengan gejala ekstrapiramidal tidak berbeda secara signifikan antara mereka yang menerima generasi pertama dan obat-generasi kedua dalam penelitian kami. Meskipun temuan ini, lebih banyak pasien dis terus perphenazine dibandingkan obat lain karena efek ekstrapiramidal.

Seperti dalam penelitian lain, kami menemukan bahwa risperidone dikaitkan dengan hiperprolaktinemia dan olanzapine dikaitkan dengan kenaikan berat badan yang cukup besar

selain perubahan yang merugikan pada metabolisme glukosa dan lipid - semua fitur dari sindrom metabolik. Kekhawatiran tentang perpanjangan potensi interval QT yang dikoreksi dengan ziprasidone dan katarak dengan quetiapine tidak direalisasikan dalam penelitian ini.

Kami menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi minimal luas dan memungkinkan pendaftaran pasien dengan kondisi hidup bersama dan mereka yang memakai obat lain. Penelitian ini dilakukan dalam berbagai pengaturan klinis di mana orang-orang dengan skizofrenia diperlakukan. Ini "dunia nyata" fitur penelitian, yang dimaksudkan untuk membuat hasil yang berlaku secara luas, dapat menjelaskan perbedaan hasil antara ini dan sebelumnya studi yang membandingkan agen antipsikotik generasi pertama dan kedua.

Singkatnya, pasien dengan skizofrenia kronis dalam penelitian ini dihentikan obat antipsikotik studi mereka pada tingkat yang tinggi, menunjukkan keterbatasan substansial dalam efektivitas obat. Dalam rentang ini terbatas efektivitas, olanzapine tampaknya lebih efektif daripada obat lain dipelajari, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efektivitas antara perphenazine obat konvensional dan obat-generasi kedua lainnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat dalam waktu sampai penghentian pengobatan karena efek samping tak tertahankan. Namun, olanzapine dikaitkan dengan kenaikan yang lebih besar berat badan dan peningkatan hemoglobin glikosilasi, kolesterol, dan trigliserida, perubahan yang mungkin memiliki implikasi yang serius sehubungan dengan komorbiditas medis seperti pengembangan sindrom metabolik. Bagaimana dokter, pasien, keluarga, dan pembuat kebijakan mengevaluasi trade-off antara efikasi dan efek samping, serta harga obat, akan menentukan pola masa penggunaan.