PendahuluanInsiden HPV-OPSCC meningkat di Negara berkembang. Penelitian telahmenunjukkan bahwa tumor yang termediasi dari virus berbeda dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher lainnya, baik secara epidemiologis, klinis, maupun biologis. Sebagai contoh, penelitian terbaru dari institusi kami menunjukkan hubungan epidemiologis yang kuat antara OPSCC pada wanita dan kanker terkait-HPV. Perbedaan ini diperbesar dengan fakta bahwa setelah pengobatan, pasien HPV positif OPSCC telah membaik secara klinis dan kelangsungan hidup menjadi panjang secara keseluruhan.Konsep area kankerisasi dijelaskan pada HNSCC dengan factor risiko tradisional seperti alkohol dan tembakau. Ini bertujuan bahwa HNSCC memiliki kecenderungan tinggi untuk rekurensi local dan tumor primer kedua berhubungan dengan area pre-neoplastik yang besar dari epitel mukosa yang terpapar karsinogen. Penelitian molekuler menunjukkan bahwa epithelium mengandung sel yang beralterasi dari jalur PI3K-PTEN-AKT. Jalur ini mengakibatkan terganggunya p53 dan retinoblastoma (RB), dimana keduanya berimplikasi pada karsinogenesis. Konsep dari area kankerisasi adalah dasar untuk sebagian besar diagnostic kami dan protocol follow-up untuk pasien HNSCC. Ini termasuk panendoskopi rutin dan PET-CT scan di banyak pusat-pusat untuk deteksi tumor primer kedua pada area mukosa.Karsinogenesis terkait-HPV juga terjadi melalui inaktivasi p53 dan retinoblastoma, tapi melalui ekspresi 2 onkogen viral : E6 dan E7. Ini juga menghasilkan overekspresi dari p16, dimana telah diterima secara luas sebagai pengganti marker untuk infeksi HPV. Kejadian penting pada proses ini meliputi infeksi viral dari sel tunggal diikuti ekspansi monoclonal dan replikasi. Melihat perbedaan molekuler pada karsinogenesis terkait-hpV, wajar untuk memperkirakan bahwa konsep tradisional area kankerisasi tidak berlaku untuk kanker orofaring terkait-HPV. Konsep ini dikonfirmasi oleh data epidemiologis terbaru yang menunjukkan tingkatan rendah malignansi primer kedua setelah OPSCC, meskipun terdapat peningkatan insiden HNSCC terinduksi-HPV di seluruh dunia, terutama pada laki-laki muda dan sehat.Tujuan dari penelitian ini :1. Mengevaluasi tingkat tumor primer kedua pada saluran aerodigestif atas pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa orofaring terkait-HPV dan tidak terkait-HPV2. Untuk menentukan diagnostik area kankerisasi untuk tumor primer kedua pada saluran aerodigestif atas pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa orofaring terkait-HPV dan tidak terkait-HPV

MetodePersetujuan dari Badan Etik Penelitian Universitas Alberta telah diperoleh untuk penelitian ini. Ulasan retrospektif dilakukan pada 406 pasien yang diterapi karena OPSCC di Alberta antara tahun 2004 dan 2009. Pasien diidentifikasi melalui database pasien kanker kepala dan leher Pusat Kanker Alberta. Data pasien dan demografi tumor, follow-up, dan kelangsungan hidup disimpan. Status merokok juga disimpan untuk semua pasien. Ini berdasar pada laporan penggunaan tembakau pada assessment awal di Cross Cancer Institute (CCI, Edmonton, AB) atau Tom Baker Cancer Centre (TBCC, Calgary, AB). Pasien termasuk non-perokok hanya jika status tidak merokok dalam waktu lama dilaporkan.Identifikasi Tumor Primer KeduaTumor primer kedua diidentifikasi dari ulasan catatan perkembangan klinis CCI atau TBCC, laporan PET-CT seluruh tubuh, dan laporan histopatologis. Lesi termasuk tumor primer kedua jika > 2 cm distal dari indeks malignansi dan terbukti secara histologist inkonsisten dengan rekurensi atau penyakit metastatic. Seluruh tumor primer kedua diklasifikasikan sinkronus jika teridentifikasi dalam 6 bulan diagnosis tumor primer dan metakronus jika diidentifikasi di luar periode 6 bulan. Daerah saluran aerodigestif atas (UADT) meliputi seluruh bagian kepala dan leher, esophagus, dan kanker paru. Seluruh tumor lain yang termasuk non-saluran digestif atas (Non-UADT) meliputi kolorektal, dada, prostat, dan malignansi tiroid.Tingkat InsidensiTingkat insiden (IRs; kejadian per 100 pasien-thn) dan CI dihitung. Waktu observasi didefinisikan sebagai waktu dari diagnosis awal sampai tanggal terakhir follow-up atau kematian.Penentuan Status HPVDari 406 pasien, 199 formalin-fixed dan jaringan paraffin-embedded berhasil diperoleh dari bank tumor Alberta dan disiapkan untuk sususan mikro seperti yang dijelaskan sebelumnya. Setiap sampel diinkubasi dengan antibody monoclonal p16INK4A tikus (p16) dan divisualisasi menggunakan teknik avidin-biotin-peroxidase. Status p16 positif didefinisikan sebagai intensitas tinggi, corak difus pada lebih dari 70% per spot. Ini dinilai secara digital menggunakan perpotongan standar dengan software AQUAnalysis (HistoRx, Inc. Branford, Connecticut).Hasil Area Kankerisasi untuk SPT SinkronusSeluruh investigasi untuk primer kedua yang biasanya dilakukan di pusat kanker diulas. Hasil diagnostic ditentukan dengan jumlah identifikasi SPT dari tes diagnostic dibagi jumlah individual yang menjalani tes diagnostic.Analisis Statistik dan MultivariatSeluruh analisis diselesaikan menggunakan SPSS 19 (Chicago, IL). Perbandingan data parametric menggunakan t-tes dan non-parametrik, data kategorikal dibandingkan dengan tes Fishers exact. Tabel kontingensi 2x2 dilakukan untuk perbandingan data kategorikal dan tes Fishers exact digunakan untuk tes signifikansi.

HasilKarakteristik Pasien406 pasien diterapi untuk OPSCC antara tahun 2005 dan 2009. Pewarnaan p16 terselesaikan pada 49.1% pasien. Data demografik dan distribusi pasien dari status p16 ditunjukkan pada table 1. Pasien dengan status p16 diketahui memiliki usia yang lebih muda, lebih predominan-laki-laki dan lebih sedikit yang perokok.Tumor Primer Kedua Saluran Aerodigestif AtasPrevalensi SPTs saluran aerodigestif atas (contoh kepala dan leher, esophagus, dan bronkogenik) secara keseluruhan adalah 7.39%. Tingkat insidensi SPT per 100 pasien-tahun secara signifikan berkurang pada pasien OPSCC p16-positif (Tabel 2). Kebalikannya, tingkat primer kedua non-saluran aerodigestif atas tidak berbeda secara signifikan antara pasien p16 positif dan negative. (Tabel 2)Distribusi SPTs saluran aerodigestif atas berbeda antara OPSCC p16-positif dan p-16 negatif (Gambar 1). Pasien dengan OPSCC p16-positif memiliki SPT pada kavitas oral, tonsil, dan paru. Secara spesifik, lesi paru meliputi adenokarsinoma. Pasien OPSCC non-HPV memiliki distribusi SPTs pada seluruh bagian UADT.Hasil Area Kankerisasi untuk Sinkronus SPTs64 pasien p16-positif menjalani PET-CT scan seluruh tubuh dan 80 menjalani panendoskopi dalam 6 bulan dari diagnosis awal indeks malignansi kepala dan leher. 4 SPTs yang diidentifikasi oleh 2 modalitas menghasilkan diagnostic 2.8%. Deimikian pula, 53 pasien p16-negatif menjalani panendoskopi dan 35 pasien menjalani PET-CT seluruh tubuh pada waktu diagnosis mereka. 9 SPTs diidentifikasi, dimana berpengaruh pada hasil diagnostic keseluruhan dari 10.2%. Secara keseluruhan, hasil diagnostic untuk SPTs sinkronus secara signifikan lebih sedikit pada pasien p16-positif (p=0.019) (Tabel 3).

DiskusiBeberapa penelitian secara tidak langsung membahas masalah tumor primer kedua pada karsinoma sel skuamosa orofaring. Baik Ang dkk dan Licitra dkk melaporkan prevalensi SPTs yang rendah pada pasien HPV-positif karsinoma sel skuamosa orofaring, walaupun penelitian tersebut tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistic. Data epidemiologi terbaru melaporkan insiden tumor primer kedua yang lebih rendah setelah indeks tumor orofaring pada 3 dekade terakhir. Penelitian kami secara komprehensif membandingkan tingkat tumor primer kedua saluran aerodigestif atas pada penyakit OPSCC termediasi virus dan tidak termediasi virus. Kami melaporkan berkurangnya tingkat insiden tumor primer kedua saluran aerodigestif atas pada OPSCC terkait-HPV secara signifikan. Ini berbeda dari SPTs non saluran aerodigestif atas, dimana memiliki tingkat yang sama pada populasi pasien. Sebagai tambahan, penelitian kami menunjukkan perbedaan tempat predileksi SPTs di kepala dan leher. Pasien p16-positif memiliki keterlibatan kavitas oral dan orofaring, pasien p16-negatif memliki distribusi SPTs yang luas pada saluran aerodigestif atas. Jumlah tumor primer kedua cukup kecil dan kesimpulan mengenai tempat predileksi tidak dapat dibuat.Menariknya, 3 pasien HPV-positif juga memiliki malignansi primer kedua yang mempengaruhi paru. Hubungan antara HPV dan kanker paru, terutama pada non perokok masih diteliti dan tetap controversial serta sulit untuk dipahami. Bagaimanapun tingginya insiden komorbid status merokok pada pasien kami, tidak ada hubungan kausal yang dapat disimpulkan.Kami juga menguji hasil diagnostic area kankerisasi pada pasien p16-positif dan p16-negatif. Hasilnya, terutama pada panendoskopi, sangat rendah pada pasien HPV-positif. Tidak ada tumor primer kedua sinkronus yang teridentifikasi pada panendoskopi p16-positif, non perokok. Pada pasien ini, pemeriksaan termasuk nasofaringoskopi, cukup untuk mengidentifikasi primer kedua yang terdapat pada kavitas oral, dan orofaring. Sebagai tambahan, penelitian telah menunjukkan bahwa panendoskopi memiliki keterbatasan dalam kemampuan untuk mengidentifikasi primer kedua malignansi paru. PET-CT seluruh tubuh pada sisi lain, dapat menjadi alat diagnostic hemat biaya untuk menentukan stadium dan mengidentifikasi tumor primer kedua pada kanker kepala dan leher. Berdasarkan hasil penelitian kami, jalur diagnostic untuk SPTs terdapat pada gambar 2. Algoritma dalam membedakan area kankerisasi dari pusat ke pusat berdasarkan pada preferensi praktis dan ketersediaan sumberdaya.Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ulasan retrospektif tergantung pada daya ingat sehingga bias, pencatatan tidak akurat, dan data tidak lengkap. Status merokok, dibagi hanya menjadi perokok dan non-perokok saat ini. Tidak ada perbedaan antara perokok dan mantan perokok atau perokok ringan dan berat. Kedua, ada kemungkinan pasien HNSCC termediasi virus berkembang menjadi tumor primer kedua beberapa lama kemudian, dan penelitian ini memberikan perkiraan tingkat SPT yang rendah pada pasien ini. Penelitian longitudinal jangka panjang dibutuhkan untuk mengkonfirmasi bahwa pasien HPV-positif bebas SPT 5 sampai 10 tahun. Terakhir, over-ekspresi p16 tidak sama dengan adanya kanker terkait-HPV tetapi penelitian menunjukkan kegunaan p16 sebagai marker pengganti untuk infeksi onkogenik-HPV, dengan sensitivitas hingga 100% dan spesifitas 93%. Status p16 juga telah terbukti menjadi nilai prognostic yang lebih baik dan saat ini digunakan untuk stratifikasi klinis pasien di banyak pusat. Dengan demikian, status p16 merepresentasikan penggunaan marker.

KesimpulanPasien dengan OPSCC terkait-HPV yang non-perokok memiliki risiko yang lebih rendah dalam berkembangnya tumor primer kedua pada saluran aerodigestif atas dan memiliki hasil yang rendah pada area kankerisasi. Penelitian ini memberikan bukti lebih lanjut bahwa OPSCC yang termediasi dari virus cukup jelas dan bisa dimasukkan dalam alternative jalur diagnostic.