Intensitas antikoagulan Heparin dan warfarin sebagai prediktor kekambuhan setelah deep

vein thrombosis atau emboli paru: studi kohort berbasis populasi

Abstrak

Untuk menguji langkah-langkah antikoagulasi yang direkomendasikan sebagai prediktor dari

kekambuhan tromboemboli vena (VTE) dalam 180 hari, kami mengidentifikasi semua

Olmsted County, warga MN dengan kejadian VTE selama periode 14-tahun 1984-1997, dan

mengikuti setiap kasus (N = 1166) ke depan untuk kekambuhan VTE. Kami menguji

diaktifkan waktu tromboplastin parsial (APTT), rasio normalisasi internasional (INR), dan

penilaian lain terhadap antikoagulan heparin dan warfarin sebagai prediktor kekambuhan

VTE selama kontrol awal dan karakteristik yang bergantung pada waktu saat menggunakan

model Cox hazard proporsional. Secara keseluruhan, 1.026 (88%) dan 989 (85%) pasien yang

menerima heparin dan warfarin, dan 85 (8%) memperkuat kambuhnya VTE. Dalam analisis

multivariat, peningkatan proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 0,2 anti-Xa U / mL

dan warfarin dengan INR ≥ 2.0 dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan dalam

kekambuhan VTE, sedangkan bahaya dengan kanker aktif meningkat secara signifikan.

Waktu dari onset VTE dengan awalnya heparin, durasi dari tumpang tindihnya heparin dan

warfarin, dan penempatan filter vena cava inferior (IVC) bukan merupakan prediktor

independen kekambuhan. Pada heparindengan dosis ≥ 30 000 U/d, proporsi rata-rata waktu

dengan APTT ≥ 0,2 anti-Xa U / mL adalah 92%, menunjukkan bahwa pemantauan APTT

rutin dan penyesuaian dosis heparin mungkin tidak diperlukan. Singkatnya, antikoagulan

heraprin dengan intensitas rendah efektif dalam mencegah kekambuhan VTE.

Introduction

Heparin direkomendasikan sebagai pengobatan awal untuk deep venous thrombsis (DVT) dan

emboli paru (PE)1 karena terapi tersebut meningkatkan kelangsungan hidup setelah PE,2 dan

mengurangi gejala ekstensi DVT dan kemungkinan kekambuhan VTE dalam 3 bulan.3

Monitoring activated partial thromboplastin time (APTT) dan penyesuaian dosis heparin

untuk cepat mencapai dan mempertahankan APTT jangkauan "terapi" yang sesuai dengan

tingkat heparin plasma 0,3-0,7 anti-Xa U mL juga direkomendasikan.1,4 The College of

American Pathologist, the British Comittee for Standards in Haematology, dan American

College of Chest Physicians (ACCP) telah merekomendasikan prosedur spesifik untuk

mengidentifikasi indeks terapi hasil laboratorium APTT,1,4-6 dan terapi heparin nomogram

telah dikembangkan untuk mencapai level heparin ini.7

Meskipun ada rekomendasi ini, beberapa isu penting mengenai terapi heparin

unfractionated (UFH) tetap tidak terselesaikan, termasuk waktu minimal terapi untuk

mencapai APTT setelah memulai terapi heparin,7-11 intensitas optimal terapi heparin,7,10,12,13

durasi yang diperlukan terapi “overlap” heparin dan warfarin14-16 dan efek dari pengukuran

antikoagulan pada kekambuhan VTE setelah mengendalikan prediktor lain dari

kekambuhan.17,18 Isu-isu ini tetap relevan secara klinis karena UFH terus lebih dipilih

daripada terapi heparin dengan berat molekul rendah untuk pasien dengan PE akut, risiko

pendarahan tinggi, atau gangguan fungsi ginjal.19,20 Selain itu, dalam kinerja the Joint

Commission pada penatalaksanaan dengan antikoagulan heparin,21 sebagian besar didasarkan

pada rekomendasi ACCP. Sedangkan intensitas rasio normalisasi internasional antikoagulan

warfarin (INR) = 2,0-3,0 lebih unggul pada intensitas yang lebih rendah (yaitu, INR = 1,5-

1,9) atau tanpa antikoagulasi sebagai profilaksis sekunder untuk idiopatik VTE,22,23 hanya 2

penelitian kecil yang telah membahas optimal tentang intensitas antikoagulan warfarin untuk

terapi VTE akut: Yang pertama melaporkan tidak ada INR, 24 dan yang kedua terbatas pada

VTE idiopatik.25 Oleh karena itu, intensitas paling tepat antikoagulan warfarin untuk terapi

akut VTE keseluruhan masih belum jelas.

Untuk mengatasi kesenjangan dalam pengetahuan, kami melakukan, studi kohort

berbasis populasi yang besar untuk menguji intensitas antikoagulan heparin4,12 sebagai

prediktor 180 hari kekambuhan VTE setelah mengendalikan karakteristik dasar lain yang

sebelumnya diidentifikasi sebagai prediktor independen kekambuhan VTE.17 Selain itu, kami

menguji waktu dari gejala VTE untuk memulai terapi heparin, pencapaian cepat terapi dari

APTT, dan durasi “overlap” heparin dan terapi warfarin sebagai prediktor kekambuhan.

Akhirnya, kami mengeksplorasi efek dari proporsi yang lebih tinggi dari waktu yang

dihabiskan di atas beberapa ambang ”terapi” antikoagulan heraprin dan warfarin yang

berbeda pada kekambuhan VTE.

Metode

Pengaturan Studi dan desain

Menggunakan sumber daya yang khas dari Rochester Epidemiology Project (REP),26 kami

mengidentifikasi permulaan studi kohort dari semua Olmsted County, warga MN dengan

insiden DVT dan PE selama 35 tahun periode 1966-2000, seperti yang dijelaskan

sebelumnya27,28 Sistem rincian rekam medis REP yang komprehensif mengenai semua

perawatan medis yang diberikan kepada penduduk lokal untuk seluruh masyarakat. REP

tersebut ada karena: (1) Olmsted County terisolasi dari pusat-pusat perkotaan lainnya, (2)

Unit catatan medis pasien yang menggabungkan semua rawat inap dan rawat jalan, tata untuk

setiap penduduk telah diamankan sejak tahun 1910, dan (3) indeks untuk diagnosis, prosedur

bedah, dan hasil tes telah disediakan ke pasien sejak tahun 1935. Hasilnya adalah hubungan

data medis dari individual level dari semua sumber perawatan medis yang tersedia dan

digunakan oleh penduduk Olmsted County, sehingga memastikan pemastian lengkap dari

semua kejadian VTE diakui secara klinis dan hasilnya.

Untuk studi ini, kami membatasi analisis kami kepada penduduk dengan kejadian

VTE selama 14 tahun periode 1984-1997 yang tinggal setidaknya 1 hari setelah kejadian

VTE (N=1166). Kami mulai periode waktu belajar pada tahun 1984 karena data laboratorium

elektronik yang dapat diperbaiki dimulai tahun 1983. Kami mengakhiri periode waktu pada

tahun 1997 karena heparin standar semata-mata digunakan sebagai terapi VTE awal sampai

tahun 1998 (ketika terapi heparin dengan berat molekul rendah telah tersedia) dan tujuan

penelitian kami adalah untuk mengatasi efek terapi UFH. Kami mengikuti setiap pasien dari

timbulnya gejala atau tanda-tanda kejadian VTE dengan menggunakan catatan medis lengkap

mereka (rawat inap dan rawat jalan) di masyarakat untuk DVT pertama atau kekambuhan PE

sebagaimana didefinisikan sebelumnya.17,28 VTE berulang didefinisikan sebagai trombosis

vena dari sebuah tempat yang baik yang sebelumnya tidak terlibat atau memiliki dokumentasi

interval kejadian DVT atau PE. Untuk pasien meninggal, semua sertifikat kematian dan

laporan otopsi tidak berhubungan dengan lokasi saat kematian. Studi ini disetujui oleh Mayo

Clinic dan the Olmsted medical Center instutional.

Pengukuran

Dengan menggunakan kriteria yang jelas, perawat yang terlatih dan berpengalaman mereview

semua catatan medis di masyarakat untuk menyetujui kasus dari tanggal pertama kali terlihat

oleh penyedia layanan kesehatan REP sampai awal kematian, tanggal follow-up rekam medis

terakhir, atau 2000 seperti yang dilakukan sebelumnya.29,30 Data dikumpulkan pada tanggal

dan jenis kejadian VTE, karakteristik dasar, tanggal inisiasi dan penyempurnaan heparin dan

warfarin, dosis total harian heparin, penempatan filter vena cava inferior (IVC), tanggal dan

jenis kekambuhan VTE pertama, pendarahan, dan status penting pada kontak klinis terakhir,

seperti yang dijelaskan secara rinci di bagian lain.17,29,30 karakteristik baseline rawat inap

untuk operasi (umum, ortopedi atau bedah ginekologi, bedah saraf) yang membutuhkan

anestesi (umum atau neuraksial), rawat inap untuk penyakit medis akut, perawatan di rumah,

trauma dan/atau fraktur yang membutuhkan perawatan rumah sakit (patah tulang besar atau

cedera jaringan lunak yang parah), kanker aktif (tidak termasuk kanker kulit nonmelanoma)

dengan atau tanpa kemoterapi (terapi sitotoksik atau imunosupresif untuk keganasan,

termasuk tamoxifen), penyakit neurologis yang serius (stroke atau penyakit lainnya yang

mempengaruhi sistem saraf yang terkait dengan paresis ekstremitas atau stroke akut dengan

paresis ekstremitas memerlukan rawat inap dalam 3 bulan sebelumnya), hanya untuk wanita:

kehamilan atau setelah melahirkan (dalam waktu 3 bulan pengiriman) pada saat acara

insiden, penggunaan kontrasepsi oral, dan terapi hormon (estrogen atau progesteron), gagal

jantung kongestif, penyakit paru-paru menahun (kronis penyakit paru obstruktif, emfisema,

bronkitis kronis, bronkiektasis, penyakit paru interstitial, hipertensi pulmonal, dan termasuk

asma bila bukti didokumentasikan atau obstruksi aliran udara yang menetap), penyakit hati

kronis (termasuk hepatitis aktif 3 bulan sebelumnya), dan penyakit ginjal kronis (diagnosis

dokter dan kreatinin> 175 umol/L [2 mg/dL] selama minimal 3 bulan, atau sindrom nefrotik).

Karakteristik yang berhubungan dengan rawat inap untuk operasi atau penyakit medis akut,

perawatan di rumah, trauma/fraktur, kehamilan/ postpartum, dan kontrasepsi oral atau terapi

hormon dicatat jika didokumentasikan 3 bulan sebelum terjadinya VTE. Kanker aktif harus

didokumentasikan dalam 3 bulan sebelum atau setelah kejadian VTE. Semua karakteristik

lain dicatat jika didokumentasikan setiap saat sebelum insiden VTE. Pendarahan besar

sebagaimana didefinisikan seperti SSP, intraokular, mediastinum, perdarahan perikardial,

atau perdarahan retroperitoneal atau perdarahan yang terlihat dengan ≥ 20 g/L penurunan

hemoglobin atau ≥ 2 unit transfusi produk darah. Kami juga mengambil semua hitung darah

lengkap (CBC), APTT, dan waktu protrombin (PT) / nilai INR dari the Mayo Clinic

Laboratory Information System.

Selama lebih dari 14 tahun masa studi, 2 reagen APTT dan kombinasi instrumen

coagulometer yang berhasil digunakan sangat berhubungan (r2 = 0,949), seperti banyak

perbandingan dari reagen APTT. Target asal APTT dibandingkan dengan tingkat kromogenik

anti-Xa, seperti yang direkomendasikan sebelumnya.4-6 Sebuah ambang APTT dari ≥ 58 detik

(sesuai dengan tingkat heparin plasma ≥ 0,3 anti-Xa U/mL) digunakan dalam analisis primer

terapi heparin pada kekambuhan VTE, dan ambang batas dari ≥ 40, ≥ 70 atau ≥ 90 detik

(sesuai dengan tingkat heparin plasma ≥ 0,2, 0,5, atau 0,9 anti-Xa U/ mL) diuji dalam analisis

sekunder.

Analisis

Statistik deskriptif digunakan untuk meringkas karakteristik demografi dan klinis kohort,

termasuk jumlah dan persentase untuk data kategori dan tingkat Kaplan-Meier untuk hasil

"kelangsungan hidup" (kejadian kumulatif) seperti kekambuhan VTE dan pendarahan besar.

Untuk data kontinu, dan dilaporkan standar deviasi dan/atau median bersama dengan rentang

atau kisaran interkuartil. Untuk perbandingan formal 2 atau lebih kelompok, seperti subjek

yang melakukan dibandingkan tidak menerima heparin apapun selama 180 hari follow-up,

metode ANOVA (uji t jika hanya 2 kelompok) dan χ2 tes digunakan untuk kategori variabel

kontinyu, secara berturut-turut.

Menggunakan model Cox proportional hazard (PH), kita diuji demografi, dasar, dan

karakteristik waktu sebagai prediktor potensi tingkat kekambuhan VTE 1-180 hari.

Karakteristik demografi dan baseline termasuk usia pasien dan indeks massa tubuh (BMI) di

insiden VTE dan jenis kelamin, kanker aktif, penyakit neurologis dengan paresis kaki, dan

bedah saraf dalam waktu 3 bulan sebelum kejadian VTE.17 Selain itu, kami menciptakan

baseline Karakteristik disebut "idiopatik VTE," sebagaimana didefinisikan sebelumnya.30

Sebuah struktur yang bergantung waktu dari data yang digunakan untuk

memperhitungkan variabel yang berubah dari waktu ke waktu, termasuk hemoglobin, jumlah

trombosit, APTT, PT, dan INR. Untuk hemoglobin dan platelet, rata-rata digunakan jika diuji

lebih dari sekali per hari. Selain itu, ada atau tidak adanya terapi heparin atau warfarin dinilai

sebagai kovariat yang bergantung waktu, seperti waktu dari timbulnya gejala VTE untuk

memulai terapi heparin dan durasi terapi “overlapping” dengan heparin dan warfarin.

Menggunakan semua pengukuran setiap hari, kita menghitung proporsi kumulatif waktu yang

dihabiskan dengan APTT ≥ 58, ≥ 40, ≥ 70, dan ≥ 90 detik selama pengobatan heparin, dan

proporsi kumulatif waktu yang dihabiskan dengan INR ≥ 1,5 dan ≥ 2.0 selama pengobatan

dengan warfarin.

Semua variabel awalnya diuji untuk asosiasi dengan tingkat kekambuhan VTE pada

univarian model PH Cox. Variabel tersebut menunjukkan hubungan univarian dengan

setidaknya signifikansi marjinal (P <.10) dimasukkan dalam model multivariabel, dengan

pengecualian idiopatik VTE karena collinearity dengan kovariat lain yang termasuk dalam

definisi idiopatik VTE.

Pengurangan risiko absolut diperkirakan dengan membandingkan: (1) risiko

kekambuhan (jumlah kejadian atau rate) yang berasal dari penerapan model regresi PH Cox

dipasang dengan data lapangan, dengan (2) risiko kekambuhan berasal dari penerapan model

yang sama untuk pemasangan dataset hipotetis yang mencerminkan asumsi bahwa

pemantauan APTT terus-menerus dan penyesuaian dosis heparin akan menyebabkan proporsi

waktu di "terapi" rentang APTT (APTT ≥ 40 atau ≥ 58 detik) yang tidak kurang dari proporsi

rata-rata kisaran waktu dalam terapi APTT diamati dalam kohort kami. Perkiraan hipotetis

untuk tingkat dan jumlah rekurensi dalam skenario ini berasal dari simulasi dan kemudian

dikurangkan dari perkiraan set asli untuk memberikan pengurangan risiko absolut. Kami

menghitung jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) untuk mencegah terulangnya

satu VTE tambahan sebagai kebalikan dari pengurangan risiko absolut. Analisis serupa

dilakukan selama terapi heparin dan warfarin “overlapping” (dalam hari).

Akhirnya, kami menggunakan regresi Cox PH untuk menentukan apakah

penghitungan heparin time-dependen dan intensitas antikoagulasi warfarin dikaitkan dengan

pendarahan besar 1-180 hari. Namun, karena jumlah terjadinya pendarahan besar nya rendah,

analisis ini terbatas pada model univariat dan dianggap eksplorasi.

Semua analisa dilakukan dengan menggunakan SAS Versi 8.2 (SAS Institute). P <.05

dianggap signifikan secara statistik.

Hasil

Selama 14 tahun periode 1984-1997, 1353 warga Olmsted County mengembangkan insiden

dari DVT dan/atau PE, 1166 di antaranya tinggal selama setidaknya 1 hari setelah kejadian

VTE dan dimasukkan dalam analisis. Karakteristik demografi dan baseline (termasuk data

laboratorium) dari 1.166 pasien ditunjukkan pada Tabel 1. Dari jumlah tersebut 1.166 pasien,

1.023 (88%) yang didiagnosis obyektif, sedangkan 1025 (88%) dan 987 (85%), masing-

masing, menerima terapi heparin (heparin subkutan, n = 16) dan terapi warfarin. Proporsi

pasien pada heparin dan/atau terapi warfarin demi hari dari kejadian VTE ditunjukkan pada

Gambar 1. 141 pasien yang tidak menerima heparin lebih cenderung memiliki penyakit

neurologis, gagal jantung kongestif, atau bedah saraf baru dan kurang mungkin untuk

menerima warfarin. Dari jumlah tersebut 141 pasien, 31 menerima IVC filter. Dari seluruh

kelompok, 1.159 (99%) menyelesaikan follow-up 180 hari, hanya 7 pasien follow-up

sebelum 180 hari.

Durasi rata-rata terapi heparin adalah 6 hari, dan 76% dari pasien menerima ≥ 5 hari

terapi heparin (Tabel 2). Durasi rata-rata terapi heparin dengan APTT ≥ 58 detik hampir 4

hari, dan 33% dari pasien menerima terapi heparin dengan APTT ≥ 58 detik untuk setidaknya

5 hari, jangka waktu heparin dengan APTT ≥ 40, ≥ 70 dan ≥ 90 detik ditunjukkan pada Tabel

2. Waktu median dari onset VTE untuk memulai terapi heparin adalah 1,4 hari (kisaran 0-30

hari), dan tumpang tindih heparin dan warfarin adalah 4,0 hari (rata-rata ± SD = 4.0 ± 3.0;

kisaran: 0-14 hari; kisaran interkuartil: 2-6 hari). Kedua selang waktu dari awal heparin untuk

memulai warfarin dan heparin total durasi menurun dalam beberapa tahun kalender kemudian

(koefisien korelasi Spearman = -0.23 dan -0.13, masing-masing; P <.001 untuk keduanya).

Lebih dari 5461 orang yang di follow-up, 254 (22%) pasien timbul VTE berulang, 85

(8%) terjadi dalam waktu 180 hari dan menjadi hasil dalam analisis ini. Tingkat insiden

kumulatif kekambuhan VTE pada hari ke 14 -, 90 -, 180 - dan 14 – sampai dengan hari ke-

180 ditunjukkan pada Gambar 2A. Dari VTE berulang, 31 PE ± DVT, 53 adalah DVT

sendiri, dan 1 adalah hipertensi pulmonal tromboembolik kronis. Kasus tingkat kematian per

2-minggu untuk DVT berulang sendiri dan PE ± DVT berulang adalah 2% dan 11%, masing-

masing.

Dalam analisis univariat, durasi waktu dari gejala VTE atau onset untuk memulai

terapi heparin, serta variabel time-dependen "setelah memulai terapi heparin," tidak terkait

dengan kekambuhan (Tabel 3). Namun, dengan cepat mencapai APTT ≥ 58 atau ≥ 40 detik

dan peningkatan proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 58 detik atau 40 detik ≥

dikaitkan dengan signifikan mengurangi bahaya kekambuhan. Di antara pasien dengan data

dosis heparin yang tersedia, rata-rata dosis heparin awal secara signifikan lebih besar di

antara mereka dengan kekambuhan VTE dalam waktu 14 hari (n = 14) dibandingkan dengan

sampel acak dari mereka yang tidak kekambuhan dini (n = 84; 33 390 ± 7529 vs 26 083 ± 10

859 U / d, P = .02), dan tidak berbeda nyata dengan dosis dihitung (n = 14; 35 705 ± 8855, P

= .48 dari uji t berpasangan) menggunakan heparin berdasarkan berat badan dosis

nomogram.7 Durasi heparin dan warfarin “overlapping” tidak terkait dengan kekambuhan,

proporsi waktu pada warfarin dengan INR baik ≥ 1.5 atau ≥ 2.0 serta variabel tergantung

waktu berada di terapi warfarin semua bermakna dikaitkan dengan penurunan bahaya

kekambuhan. Sebaliknya, penempatan saringan IVC dikaitkan dengan bahaya meningkat

secara signifikan kekambuhan. Dari 17 pasien dengan VTE berulang setelah IVC penyaring

penempatan, 5 (29%) memiliki berulang PE ± DVT.

Dalam analisis multivariat yang mencakup semua variabel yang setidaknya sedikit signifikan

(P <.10) dalam analisis univariat, cepat mencapai suatu APTT ≥ 58 detik dikaitkan dengan

bahaya berkurang kekambuhan, tetapi proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 58 detik

(per kenaikan 10%) tidak terkait dengan kekambuhan (Tabel 4). Sebaliknya, dalam analisis

multivariabel terpisah menggunakan ambang APTT rendah, cepat mencapai suatu APTT ≥ 40

detik tidak terkait dengan kekambuhan, tetapi proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥

40 detik (per kenaikan 10%) dikaitkan dengan penurunan bahaya kekambuhan (Tabel 4).

Proporsi yang lebih tinggi dari waktu terapi warfarin dengan INR ≥ 2.0 secara signifikan

mengurangi bahaya kekambuhan, sedangkan proporsi waktu pada warfarin dengan 1,5 ≤ INR

<2,0 tidak berhubungan dengan kekambuhan, IVC penempatan saringan nonsignificantly

meningkatkan bahaya kekambuhan VTE ( Tabel 4).

Dalam analisis univariat prediktor sebelumnya diidentifikasi kekambuhan VTE, 17 bahaya

180 hari kekambuhan VTE secara signifikan meningkat untuk kanker aktif, penyakit

neurologis dengan paresis kaki, dan bedah saraf baru-baru ini (dan Sejalan dikurangi untuk

idiopatik VTE), dan sedikit menurun untuk BMI rendah (Tabel 3), umur pasien dan jenis

kelamin bukan merupakan prediktor kekambuhan dalam diperbarui awal kohort. 180-hari

kejadian kumulatif VTE berulang setelah idiopatik insiden VTE adalah 4% (n = 13)

dibandingkan dengan 16% (n = 32) setelah aktif insiden VTE terkait kanker. Menyesuaikan

untuk terapi warfarin tidak memperhitungkan berkurangnya bahaya kekambuhan terkait

dengan idiopatik VTE (dibandingkan dengan VTE berhubungan dengan kanker aktif,

penyakit neurologis, atau penyebab lainnya), juga tidak disesuaikan untuk cepat mencapai

APTT terapi (data tidak ditampilkan). Dalam analisis univariat, tingkat hemoglobin rata-rata

harian yang lebih tinggi secara signifikan terkait (rasio hazard [HR] = 0,87 per g / L, P = .02)

dengan tingkat kekambuhan lebih rendah. Menyesuaikan untuk terapi warfarin sedikit

dilemahkan efek ini (HR = 0,90, P = .09). Dalam analisis multivariabel bahwa variabel

antikoagulasi dimasukkan, kanker aktif adalah satu-satunya dari karakteristik dasar yang

secara independen terkait dengan peningkatan bahaya 180 hari kekambuhan VTE (Tabel 4),

BMI, paresis kaki, dan bedah saraf tidak prediktor signifikan kekambuhan setelah

mengendalikan ukuran heparin dan terapi warfarin. Analisis dibatasi untuk pasien dengan

obyektif didiagnosis insiden VTE menghasilkan dasarnya hasil yang sama (data tidak

ditampilkan).

Tiga puluh satu (3%) pasien mengalami episode perdarahan dalam waktu 180 hari dari

peristiwa VTE insiden, ini, 12 (1%) adalah terjadinya pendarahan besar (Gambar 2B).

Insiden perdarahan utama adalah tertinggi dalam 14 hari pertama (16,2 per 100 orang-tahun),

dan semakin menurun menjadi 4,4 dan 2,5 per 100 orang-tahun sebesar 90 dan 180 hari,

masing-masing. 14 - dan 30-hari tingkat kematian kasus setelah peristiwa pendarahan besar

adalah 8% (95% confidence interval [CI]: 1% -49%) dan 25% (95% CI: 9% -59%), masing-

masing. Dalam analisis univariat, bahaya pendarahan besar tidak meningkat secara signifikan

untuk proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 40 detik, namun bahaya yang sedikit dan

meningkat secara signifikan untuk proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 58 detik (per

10 Kenaikan%, HR = 1,18, 95% CI: 0,97, 1,45, P = 0,101) dan ≥ 70 detik (per kenaikan 10%,

HR = 1,21, 95% CI: 1,01, 1,44, P = 0,034), masing-masing. Dalam analisis serupa, bahaya

pendarahan besar tidak meningkat secara signifikan untuk proporsi waktu pada warfarin

dengan INR ≥ 1.5 atau ≥ 2.0, masing-masing, namun bahaya secara signifikan meningkat

untuk lebih tinggi sehari-hari berarti waktu protrombin (HR = 1,04; 95% CI: 1,00, 1,08, P =

0,036) dan lebih tinggi rata-rata harian INR (HR = 1,21, 95% CI: 1,09, 1,35, P <.001) saat

warfarin.

Untuk lebih mengeksplorasi efek potensial pemantauan APTT dan penyesuaian dosis heparin

pada kekambuhan VTE, kami memperkirakan pengurangan mutlak dalam risiko kekambuhan

yang akan diharapkan jika proporsi waktu yang dihabiskan dengan APTT pada: (1) ≥ 40 detik

atau (2 ) ≥ 58 detik dipertahankan, pada setiap individu, pada atau di atas median kohort

masing untuk parameter ini (92% selama ≥ 40 detik dan 63% untuk ≥ 58 detik). Untuk ≥

ambang batas 40 detik, dengan menggunakan koefisien estimasi β, model prediksi

pengurangan risiko absolut dari 1,4% pada the180-hari VTE tingkat kekambuhan, sehingga

12 sedikit kejadian VTE berulang (NNT = 71). Jika batas kepercayaan atas dan bawah pada

koefisien β yang digunakan, maka 4 atau 22 peristiwa sedikit, masing-masing, diperkirakan.

Untuk perhitungan yang sama diterapkan pada ≥ ambang batas 58 detik, pengurangan

diprediksi (yang secara statistik tidak signifikan) akan menjadi 7 peristiwa sedikit (estimasi

titik, pengurangan risiko absolut = 0,7%; NNT = 141). Jika batas kepercayaan atas dan bawah

pada koefisien β yang digunakan, maka 9 tambahan atau 19 peristiwa sedikit, masing-masing,

diperkirakan. Untuk lebih mengeksplorasi efek potensial dari durasi tumpang tindih terapi

heparin dan warfarin pada kekambuhan VTE, kami memperkirakan pengurangan mutlak

dalam risiko kekambuhan yang akan terjadi jika durasi tumpang tindih dipertahankan, pada

setiap individu, pada atau di atas median kohort 5 - durasi hari. Menggunakan koefisien β

perkiraan, pengurangan risiko dalam model-diperkirakan 180-hari tingkat kekambuhan VTE

akan 0,1%, sehingga 1 sedikit kejadian VTE berulang (NNT = 883). Jika batas kepercayaan

atas dan bawah pada koefisien β digunakan, kemudian 4 lebih sedikit dan 2 lebih banyak

acara, masing-masing, diperkirakan.

Diskusi

Dalam hal ini berbasis populasi awal kohort, di mana semua kasus VTE insiden dimasukkan

dan data pada heparin awal dan terapi warfarin berikutnya, data laboratorium, dan hasil dari

VTE yang lengkap, kekambuhan VTE diamati dan tingkat pendarahan yang mirip dengan

kontemporer studi UFH dan terapi warfarin untuk VTE.31 temuan akut kami yang paling

penting, bagaimanapun, berkaitan dengan efek antikoagulan heparin tindakan pada

kekambuhan VTE. Secara khusus, kami menemukan bahwa sebagian besar waktu yang

dihabiskan pada heparin tetapi dengan intensitas yang lebih rendah dari antikoagulasi (yaitu,

≥ 0,2 anti-Xa U / mL) memberikan secara signifikan mengurangi bahaya kekambuhan VTE.

Sebaliknya, proporsi waktu yang dihabiskan di atas intensitas saat ini direkomendasikan

antikoagulan heparin tidak secara signifikan terkait dengan kejadian lebih sedikit. Selain itu,

mencapai intensitas yang lebih rendah antikoagulan selama terapi heparin layak dalam

praktek, seperti tercermin dari masing-masing 92% dan 100% median dan kuartil atas

proporsi waktu dengan APTT ≥ 40 detik saat heparin antara kohort kami masyarakat pasien.

Rekomendasi saat ini untuk "terapi" APTT sesuai dengan tingkat heparin dari 0,3-0,7 anti-Xa

U / mL sebagian besar ekstrapolasi dari model data hewan ,32-34 dan sebuah studi kohort

tunggal kecil dari 234 pasien (162 pasien dengan terutama klinis didiagnosis VTE) yang

dirawat dengan IV UFH (5000 U IV bolus diikuti dengan dosis awal 24 000 U/24

jam) .3,4,12 pemantauan APTT dan penyesuaian dosis UFH untuk menjaga APTT antara 1,5

dan 2,5 kali dari kontrol direkomendasikan tapi tidak ditegakkan. Kekambuhan VTE secara

klinis didiagnosis pada 5 pasien dalam waktu 12 hari dari mulai UFH, tetapi hanya 4 pasien

ini benar-benar dirawat karena VTE. Tidak ada informasi yang diberikan tentang apakah

pasien VTE sedang dirawat karena kejadian atau VTE berulang, dan para peneliti tidak

mengontrol karakteristik lain yang prediktor kekambuhan VTE (misalnya, kanker).

Mencapai cepat sebuah APTT ≥ 0,3 anti-Xa U / mL signifikan dilindungi terhadap 180 hari

kekambuhan VTE. Sedangkan studi awal menemukan hubungan antara APTT subterapeutik

awal dan kekambuhan VTE, 8,10 2 meta-analisis dari percobaan acak gagal untuk

mendukung observation.9, 11 Mengingat penundaan seringkali berkepanjangan oleh pasien

dalam mencari perhatian medis untuk gejala VTE, tampaknya masuk akal secara biologis

untuk menunjukkan bahwa mencapai tingkat APTT tertentu dalam 24 jam berikutnya

mempengaruhi kekambuhan VTE. Memang, kami tidak menemukan hubungan yang

signifikan antara waktu dari timbulnya gejala VTE untuk memulai terapi heparin dan bahaya

kekambuhan. Selain itu, kegagalan untuk cepat mencapai sasaran APTT tampaknya tidak

mencerminkan underdosing heparin, dosis heparin awal dalam subset dari pasien dengan

informasi dosis heparin yang tersedia secara signifikan lebih tinggi untuk pasien dengan (n =

14) dibandingkan dengan mereka yang tidak (n = 84) kekambuhan dini, dan juga tidak jauh

berbeda dari dosis dihitung menggunakan heparin berdasarkan berat badan dosis nomogram.7

Oleh karena itu, kami percaya bahwa pasien yang resisten relatif heparin, mungkin karena

tinggi aktivitas faktor VIII, yang 35,36 adalah prediktor VTE recurrence.37

Lamanya tumpang tindih heparin dan terapi warfarin tidak merupakan prediktor kekambuhan

VTE. Mengingat CI sempit di sekitar HR perkiraan kami kekambuhan per hari tumpang

tindih, tidak mungkin bahwa durasi yang lebih lama dari heparin / warfarin tumpang tindih

memberikan pengurangan penting dalam risiko kekambuhan VTE, dan analisis simulasi kami

mendukung kesimpulan ini. Rekomendasi yang heparin dan terapi warfarin akan tumpang

tindih selama setidaknya 5 hari dan sampai INR adalah ≥ 2,0 untuk setidaknya 24 hours1

sebagian besar ekstrapolasi dari model hewan studies.38, 39 Dua uji klinis kecil

menunjukkan bahwa 5-7 dan 10-14 hari IV heparin terapi adalah sama efektif untuk DVT

proksimal akut, 14,15 tetapi tidak ada uji klinis menguji rekomendasi saat ini untuk 4 - 5 hari

heparin / tumpang tindih warfarin. Dalam sebuah studi kohort besar, kejadian 6 bulan VTE

berulang tidak berbeda untuk panjang rawat inap awal untuk DVT akut mulai 3-10 days.16

Kami menemukan bahwa proporsi yang lebih tinggi dari waktu warfarin dengan INR ≥ 2.0

dikaitkan dengan signifikan mengurangi bahaya kekambuhan VTE konsisten dengan studi

terapi akut idiopatik VTE23 dan profilaksis sekunder terhadap berulang VTE.25 Temuan

kami tentang bahaya peningkatan kekambuhan terkait dengan IVC penempatan filter,

meskipun tidak signifikan secara statistik, didukung oleh study.40 sebelumnya Selain itu,

hampir 1/3 dari pasien dengan kekambuhan VTE setelah IVC penempatan saringan memiliki

PE berulang. Temuan ini menunjukkan bahwa IVC penempatan filter terapi VTE memadai

dan antikoagulasi yang harus dimulai segera setelah risiko perdarahan dapat diterima.

Dalam analisis sebelumnya dari 1.719 di County warga Olmsted yang selamat setidaknya 1

hari setelah kejadian VTE selama 25 tahun periode 1966-1990, kami mengidentifikasi

bertambahnya usia pasien dan BMI, kanker aktif, penyakit neurologis dengan paresis kaki,

dan bedah saraf baru-baru ini sebagai prediktor independen kekambuhan VTE keluar untuk

10 years.17 Namun, kami tidak dapat mengontrol intensitas heparin dan warfarin

antikoagulan karena APTT dan INR Data tidak mudah dpt. Dalam pembaruan ini dari

Olmsted County VTE awal kohort kami sampai 1997, kami menemukan bahwa, setelah

mengendalikan heparin dan terapi warfarin, hanya kanker aktif adalah prediktor independen

dari 180 hari kekambuhan VTE, dengan peningkatan bahaya sekitar 3 kali lipat kekambuhan.

Temuan ini menguatkan penelitian yang menunjukkan tingkat kegagalan yang tinggi warfarin

antara kanker aktif patients.41, 42 Baik seks maupun idiopatik VTE adalah prediktor

independen dari 180 hari kekambuhan VTE. Seks bukan merupakan prediktor independen

kekambuhan dalam penelitian kami sebelumnya, 17 temuan yang baru-baru ini dikonfirmasi,

43 dan idiopatik VTE tidak merupakan prediktor kekambuhan selama terapi antikoagulasi

awal studies.42 sebelumnya, 44

Jumlah kejadian pendarahan besar (n = 12) adalah terlalu sedikit untuk analisis multivariabel

bermakna. Namun, temuan eksplorasi kami: (1) ada hubungan yang signifikan pendarahan

besar dengan proporsi waktu pada heparin dengan APTT ≥ 40 detik, (2) hubungan yang

sedikit signifikan dengan proporsi waktu dengan APTT ≥ 58 detik (heparin tingkat 0,3 anti-

Xa U / mL), dan (3) hubungan yang signifikan dengan proporsi waktu dengan APTT ≥ 70

detik (tingkat heparin 0,5 anti-Xa U / mL) memberikan dukungan lebih lanjut untuk intensitas

yang lebih rendah antikoagulan heparin sebagai Terapi untuk VTE akut. Selain itu,

sedangkan tinggi berarti prothrombin waktu harian / INR warfarin dikaitkan dengan bahaya

meningkat secara signifikan pendarahan besar, bahaya tersebut tidak meningkat secara

signifikan untuk proporsi waktu pada warfarin dengan INR ≥ 2,0. Kami menafsirkan temuan

ini menunjukkan bahwa waktu / INR protrombin harian langsung adalah lebih relevan dengan

komplikasi perdarahan warfarin terkait dari waktu kumulatif pada warfarin dengan INR ≥

2,0. Kami percaya bahwa ini lebih mendukung intensitas standar warfarin antikoagulan

sebagai terapi untuk VTE akut. Hasil ini eksplorasi memerlukan konfirmasi dalam studi masa

depan.

Penelitian kami memiliki beberapa kekuatan penting. Desain penelitian berbasis populasi

diasuransikan bahwa seluruh spektrum penyakit VTE terjadi di masyarakat adalah disertakan,

jadi hasil kami digeneralisasikan untuk populasi demografi yang sama dan karakteristik

dasar. Kami akurat dipisahkan insiden dari kejadian VTE berulang, menggunakan definisi

ambigu kekambuhan VTE, dan kohort kami menindaklanjuti dengan 6 bulan itu hampir

selesai. Ukuran sampel kami relatif besar dan tingkat kekambuhan VTE yang diamati adalah

sebanding dengan studi kontemporer. The APTT dan PT / INR tes dan instrumen uji yang

standar di seluruh kerangka waktu belajar, dan kami memiliki akses ke semua hasil

laboratorium dalam analisis. Kami dikontrol untuk semua dikenal awal dan karakteristik

tergantung waktu yang berpotensi mempengaruhi kekambuhan VTE, dan kami menggunakan

"carry-forward" metode untuk perhitungan proporsi waktu dalam rentang terapeutik yang

menghindari penggunaan informasi masa depan data Bias ini, seperti halnya dengan linear

interpolation.45 Namun, penelitian kami juga memiliki keterbatasan penting. Karena desain

studi kohort observasional kami, kami tidak bisa menjamin alokasi pasien sama dan acak

untuk jangka waktu yang berbeda dan intensitas heparin dan warfarin antikoagulan atau

jangka waktu tumpang tindih heparin dan terapi warfarin berbeda. Namun, distribusi

frekuensi karakteristik ini dalam kelompok itu cukup luas bahwa kita memiliki kekuatan yang

cukup untuk menilai efek potensial mereka pada kekambuhan VTE.

Temuan kami memiliki beberapa implikasi. Pertama, jika penyedia memilih untuk memantau

dan menyesuaikan dosis heparin sesuai dengan APTT meskipun dosis heparin ≥ 30 000 U / d,

intensitas yang lebih rendah heparin antikoagulan (≥ 0,2 anti-Xa U / mL) mungkin memadai.

Namun, seperti yang telah disarankan oleh others1, 18 dan ditunjukkan dalam satu percobaan

klinis, 31 dengan dosis heparin ≥ 30 000 U / d, rutin APTT (atau anti-Xa46) monitoring dan

penyesuaian dosis heparin mungkin tidak diperlukan karena proporsi median waktu dengan

APTT ≥ 0,2 anti-Xa U / mL adalah> 90%. Kedua, memulai heparin dan warfarin secara

bersamaan dan menghentikan heparin ketika INR adalah ≥ 2.0 terlepas dari durasi tumpang

tindih terapi heparin dan warfarin tampaknya seefektif yang direkomendasikan 4-5 hari

tumpang tindih heparin / warfarin. Jika dikonfirmasi oleh terfokus hasil uji coba klinis, ini 2

perubahan praktik memiliki potensi untuk menghasilkan penghematan biaya yang penting

dengan mengurangi durasi rawat inap dan menghindari kebutuhan untuk program

pemantauan heparin mahal. Selain itu, durasi paparan heparin mungkin akan dipersingkat,

mengurangi risiko heparin-induced thrombocytopenia.47 Akhirnya, sesuai dengan

rekomendasi saat ini, 1 pasien VTE dengan kanker aktif harus tetap antikoagulasi (sebaiknya

rendah berat molekul heparin41) untuk setidaknya 6 bulan, dan mungkin asalkan kanker tetap

aktif.