Abstrak

Infertilitas merupakan masalah tersering yang dialami oleh pasien yang menderita endometriosis. Pada saat ini, pilihan terapi dari sebagian pasien dengan stadium lanjut akan memilih terapi yang dapat menjaga kesuburannya. Penelitian ini dilakukan secara observational dengan melihat hasil reproduksi yang telah dicapai oleh 825 pasien yang berusia antara 20 tahun sampai dengan 40 tahun yang telah mengalami pengobatan penyembuhan endometriosis yang terkait dengan infertilitas selama periode 2001-2008. 483 pasien yang menjalani operasi sebgai pilihan utama, 262 pasien telah hamil (54,2%). Diantara pasien yang tidak mengalami kehamilan, 144 sam pai dengan 184 pasien menjalani siklus IVF dan 56 pasien telah hamil (30,4% mengalami kehamilan secara klinis pada setial pengambilan sampel). Perlu diketahui, sebelum mengalami pengobatan pasien dengan endometriosis memiliki cadangan ovarium yang lebih sedikit daripada pasien yang tidak mengalami endometriosis. Strategi yang dilakukan dengan terapi gabungan operasi dengan menggunakan endoskopi dan IVF menyebabkan jumlah kehamilan mencapai 318 pasien, yang merupakan gabungan terapi dengan tingkat kehamilan mencapai 65,8%. Persentasi tersebut jauh lebih tinggi dibandingkan dengan terapi pembedahan saja (P < 0,0001) dan dibandingkan dengan 173 pasien yang tidak dioperasi dan memilih terapi dengan menggunakan IVF sebagai pilihan utama (P < 0,0001) sedangkan 169 pasien yang tidak melakukan terapi angka kehamilan mencapai 20 pasien (P < 0,0001).

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar belakang Penetapkan prevalensi endometriosis yang nyata masih sulit untuk ditetapkan pada suatu populasi yang akan diteliti. Data menunjukan bahwa sekitar 10% wanita usia subur menderita endometriosis dan angka kejadian tersebut akan naik menjadi 40% pada pasien yang mengalami gejala dismenorea, perdarahan intermenstrual dan dispareunia (Mueleman et al., 2009; Practice commite of the American Society of Reproductive Medicine, 2004). Study lain mengatakan variabel lain seperti usia dan lama masa inferilitas akan semakin sulit untuk menetapkan angka prevalensi kejadian endometriosis (Guo dan Wang, 2006). Data epidemiologi menunjukan bahwa hipotesis terjadinya endometriosis karena menstruasi refluks (Vigano et al., 2004). Hubungan antara endometriosis dengan kejadian infertilitas akan jelas terlihat pada stadium lanjut. Alasan endometriosis dapat mengakibatkan infertilitas disebabkan karena kelainan pada ovulasi dan kelaianan pada natomi pangul yang terdistrosi (Gupta et al., 2008). Gangguan autoimun merupakan patogenesis yang yang menyebabkan endometriosis (Kavvaossi et al., 2009). Sejumlah studi menunjukkan kemungkinan kehamilan secara spontan setelah 1 tahun melakukan perawatan dalam kasus-kasus

endometriosis ringan berkisar antara 17%-22% kasus (Practice commite of the American Society of Reproductive Medicine, 2004) dan pada kasus endometriosis yang berat angka kejadian kehamilan spontan tidak melebihi angka 3%. Laparoskopi merupakan gold standart diagnosis endometriosis (Practice commite of the American Society of Reproductive Medicine, 2004; Royal collage of Obstreticians and Ginekologists, 2006) meskipun pada dekade terakhir ini USG telah memainkan peran penting dalam mendiagnosis kasus endomeriosis (Alcazar et al., 1997). Studi lain menyatakan bahwa diagnosis USG akurat untuk melihat keadaan kedua ovarium (Eskenazi et al., 2001;

Pacual et al., 2000) dan dapat digunakan untuk melihat lesi yang berada di rectum, kandung kemih, dan stuktur panggul lainnya (Hudelist et al., 2009). Laparoskopi harus dilakukan pada kasus-kasus yang memberikan gejala yang nyata dan pada kebanyakan kasus endometriosis membutuhkan terapi dengan cara pembedahan (Pouly et al., 2007). Pasien dengan infertilitas yang telah mengalami terpai pembedahan atau terpai kombinasi antara terapi medical dan terapi pembedahan pada saat ini terapi pembedahan lebih efektif daripada yang melakukan terapi medis saja (Pouly et al., 2007). Terpai kombinasi antara terapi bedah dengan terapi immunomodulation dengan pentoxifyline memberikan hasil yang baik (Creus et al., 2008). Teknik IVF merupakan strategi terapi baru untuk pengobatan

endometriosis. Meskipun ada beberapa penelitian bahwa IVF masih dapat memberikan hasil yang buruk untuk kasu endometriosis dibandingkan dengan dengan terapi lainnya (Barnhart et al., 2002) ada banyak artikel dan pendataan nasional seperti French National IVF Register (FIVNAT) dan The US Socciety of Assisted Reproductive Technology Registery, menunjukkan hasil yang sama pada terapi IVF untuk menyembuhan endometriosis (Poly and Larue, 2007; SART-ASRM, 2007). Terapi reproduksi dengan cara pembedahan bukan pengobatan yang paling unggul dalam terapi endometriosis tetapi sebagai terapi pelengkap dalam strategi mengurangi resiko infertilitas pada penderita endometriosis.

Berdasarkan stage penyakit, usia, dan durasi lamanya infertilitas dari pasien, dokter harus dapat mengambil keputusan yang tepat untuk mengatasi setiap kasus yang terjadi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui

keberhasilan untuk memperoleh kehamilan setelah mendapatkan terapi holistik pada endometriosis karena semakin banyaknya jumlah pasien dengan endometriosis dan infertilitas di rumah sakit swasta dan rumah sakit pusat. B. Tujuan Untuk mengetahui keberhasilan untuk mencapai kehamilan setelah mendapatkan terapi holistik pada endometriosis

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. ENDOMETRIOSIS 1. Definisi Endometriosis adalah tumbuhnya jaringan endometrium yang berupa kelenjar atau stroma diluar kavum uteri atau miometrium (Memardeh, 2003).

2. Etiologi Etiologi pasti endometriosis belum diketahui, terdapat beberapa hipotesis yang menjelaskan etiologi dari endometriosis diantaranya : a. Menstruasi retrograd Teori ini menjelaskan bahwa menstruasi retrograd melalui tuba falopii akan menyebabkan penyebaran glandula endometrium dan stroma endometrium ke tuba falopii, ovarium, dan cavum abdomen. Jaringan endometrial di cavum peritonium, jaringan endometrial di cavum peritonium akan melekan dan menginvasi mesothelium peritonial dan akan mendapatkan suplai pembuluh darah yang mengakibatkan berkembangnya jaringan endometrium di cavum peritonium, teori ini diperkuat dari penelitian yang menemukan deposit darah dan jaringan endometrial didalam cavum visceral pelvis wanita dengan endometriosis. Pada wanita dengan endometriosis terjadi hiperperistaltis dan disperistaltis uterin yang menggangu passase darah keluar traktus genitalis (Samsulhadi, 2002). b. Penyebaran hematogen dan limfogen Beberapa penelitian menemukan bahwa endometriosis dapat terjadi di beberapa lokasi yang jauh dari uterus, diantaranya perineum, regioretroperitonial (Samsulhadi, 2002). c. Coelomic Metaplasia Teori metaplasia coelomic menyatakan bahwa jaringan peritoneum parietal merupakan jaringan pluripotential yang dapat mengalami transformasi metalplasia menjadi jaringan yang menyerupai endometrium. Secara embriologis sel progenitor dari endometrium, ovarium, duktus

mulleri berasala dari epitel coelomic yang sama seperti sel yang ditemukan di jaringan peritonium parietalc (Memardeh, 2003). d. Teori induksi Teori induksi menerangkan bahwa faktor-faktor biologis dan hormonal dapat meninduksi diferensiasi sel yang belum berdiferensiasi menjadi jaringan endometrial. Penelitian dari matsura et al menemukan bahwa estrogen dapat memicu transformasi jaringan menjadi jaringan endometrial (Memardeh, 2003). e. Pengaruh hormonal Estrogen memiliki kontribusi terhadap pembentukan

endometriosis, Estrogen dihasilkan oleh ovarium dan beberapa jaringan lain seperti glandula suprarenal melalui aromatisasi. Jaringan

endometriotik mengekspresikan aromatase dan 17 - hydroxysteroid dehydrogenase tipe1, yaitu suatu enzim yang mengkonversi

androstenedione menjadi estrone, kemudian mengkonversi estrone menjadi estradiol. Jaringan endometriosis mengalami defisiensi enzim 17 -hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 yang berperan menginaktifkan estrogen. Kombinasi dua faktor enzimatik tersebut mengakibatkan peningkatan jumlah produksi estrogen, penurunan aktivitas inaktivasi estrogen sehinga mengakibatkan pertumbuhan jaringan endomteriosis. Sebaliknya jaringan endometrium normal tidak mengkspresikan enzim aromatase dan memiliki aktivitas dan kadar hormon 17 -hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 yang tinggi, hal ini diakibatkan karena pengaruh hormon progesteron pada fase luteal siklus mestruasi. Attia et al pada tahun 2000 meneliti bahwa jaringan endometriosis memiliki

kecenderungan resisten terhadap hormon progesteron. Prostaglandin E2 (PGE2) adalah zat yang memiliki aktivitas induksi yang kuat terhadap enzim aromatase pada jaringan stromal endometrium, bekerja pada EP2 reseptor. Peningkatan kadar PGE2 dapat mengakibatkan peningkatan aktivitas aromatase (Brosens, 2005).

Gambar 1. Biosentesis Estrogen pada wanita reproduksi

3. Faktor risiko a. Faktor keturunan Beberapa penelitian menyatakan bahwa terdapat faktor keturunan yang mempengaruhi terjadinya endometriosis melalui pola pewarisan poligenik/multifaktorial. Simpson melakukan penelitian dengan hasil 5.9 % akan menderita endometriosis jika saudara perempuannya menderita endometriosis, 8,1% jika ibu pasien menderita endometriosis. Stefansson et al pada tahun 2002 melakukan penelitian skala besar dengan hasil seorang wanita yang memiliki saudara perempuan yang menderita endometriosis memiliki risiko 5,2 kali dibandingkan kelompok kontrol, dan jika sepupu menderita endometriosis akan risiko 1,56 kali dibanding kelompok kontrol. b. Mutasi Genetik Mutasi genetik sering dikaitkan dengan kejadian endometriosis, namun beberapa penelitian membuktikan tidak terdapat mutasi pada beberapa gen yang berkaitan dengan endometriosis seperti TP53, RASK, N314D (Stefansson, 2002). c. Defek anatomis Obstruksi aliran darah menstrual pada traktus reproduktif dapat menyebabkan berkembangnya endometriosis melalui eksaserbasi

menstruasi retrograd. Beberapa kondisi medis yang berkorelasi dengan obstruksi aliran darah menstrual diantaranya himen imperforata, septum vagina transversal (Memardeh, 2003). d. Toksin Beberapa toksin dapat memicu terjadinya endometriosis

diantaranya 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) dan senyawa yang menyerupai dioxin (Rier, 2003). TCDD mengaktivasi reseptor aryl hydrocarbon. Reseptor ini memiliki fungsi sebagai faktor transkripsi, yang kemudian akan meningkatkan kadar interleukin, aktivasi enzim-enzim cytochrome P-450 diantaranya enzim aromatase, dan perubahan dalam remodeling jaringan, selain itu konjungsi TCDD dengan estrogen dapat merangsang perkembangan endometriosis secara langsung (Memardeh, 2003) 4. Diagnosis klinis a. Anamnesis Keluhan utama pada endometriosis adalah nyeri. Nyeri pelvik kronis yang disertai infertilitas juga merupakan masalah klinis utama pada endometriosis. Endometrium pada organ tertentu akan menimbulkan efek yang sesuai dengan fungsi organ tersebut, sehingga lokasi penyakit dapat diduga. Riwayat dalam keluarga sangat penting untuk ditanyakan karena penyakit ini bersifat diwariskan. Kerabat jenjang pertama berisiko tujuh kali lebih besar untuk mengalami hal serupa.Endometriosis juga lebih mungkin berkembang pada saudara perempuan monozigot daripada dizigot. b. Tanda dan Gejala Gejala dan tanda pada endometriosis tidak spesifik. Gejala pada endometriosis biasanya disebabkan oleh pertumbuhan jaringan

endometriosis, yang dipengaruhi hormon ovarium selama siklus haid, berupa nyeri pada daerah pelvik, akibat dari melimpahnya darah dari endometrium sehingga merangsang peritoneum, kontraksi uterus akibat meningkatnya kadar prostaglandin (PGF2alpha dan PGE) yang dihasilkan oleh jaringan endometriosis itu sendiri.

Dismenore pada endometriosis umumnya bersifat sekunder atau peningkatan dari yang primer, dimenore dan dispareuni makin mengarah ke endometriosis jika gejala muncul bertahun-tahun dengan haid dan senggama yang semula tanpa nyeri. Semakin lama dan berat intensitas nyeri semakin berat stadium endometriosis pada diagnosis awal. Endometriosis juga dijumpai ekstrapelvik, sehingga menimbulkan gejala yang tidak khas. Dispareunia juga dirasakan pada daerah kavum douglas dan nyeri pinggang yang semakin berat selama haid nyeri rektum dan saat defekasi juga dapat terjadi tergantung daeran invasi jaringan endometriosisnya. Sering dirasakan nyeri pelvik siklik yang mungkin berkaitan dengan nyeri traktus urinarius dan gastrointestinal. Pada penderita endometriosis juga sering dijumpai infertilitas. Gangguan haid berupa bercak prahaid atau hipermenore. c. Pada pemeriksaan fisik ginekologik Pada genitalia eksterna dan permukaan vagina biasanya tidak ada kelainan. Lesi endometriosis terlihat hanya 14,4% pada pemeriksaan inspekulo, sedangkan pada pemeriksaan manual lesi ini teraba pada 43,1% penderita. Ada keterkaitan antara stenosis pelvik dan

endometriosis pada penderita nyeri pelvik kronik. Paling umum, tanda positif dijumpai pada pemeriksaan bimanual dan rektovaginal. Hasil pemeriksaaan fisik yang normal tidak menyingkirkan diagnosis endometriosis, pemeriksaan pelvik sebagai pendekatan non bedah untuk diagnosis endometriosis dapat dipakai pada endometrioma ovarium. Jika tidak tersedia pemeriksaan penunjang lain yang lebih akurat untuk menegakkan diagnosis endometriosis, gejala, tanda fisis dan pemeriksaan bimanual dapat digunakan. d. Pencitraan Pencitraan berguna untuk memeriksa penderita endometriosis terutama bila dijumpai massa pelvis atau adnexa seperti endometrioma. Ultrasonografi pelvis secara transabdomnial (USG-TA), transvaginal (USG-TV) atau secara transrektal (TR), CT Scan dan pencitraan resonansi magnetik telah digunakan secara nir-invasif untuk mengenali

implan endometriosis yang besar dan endometrioma. Tetapi hal ini tidak dapat menilai luasnya endometriosis. Bagaimanapun, cara-cara tersebut masih penting untuk menetapkan sisi lesi atau menilai dimensinya, yang mungkin bermanfaat untuk menentukan pilihan teknik pembedahan yang akan dilakukan. e. Laparoskopi Merupakan baku emas yag harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis endometriosis, dengan pemeriksaan visualisasi langsung ke rongga abdomen, yang mana pada banyak kasus sering dijumpai jaringan endometriosis tanpa adanya gejala klinis. Invasi jaringan endometrium paling sering dijumpai pada ligamentum sakrouterina, kavum douglasi, kavum retzi, fossa ovarika, dan dinding samping pelvik yang berdekatan. Selain itu juga dapat ditemukan di daerah abdomen atas, permukaan kandung kemih dan usus. Penampakan klasik dapat berupa jelaga biruhitam dengan keragaman derajat pigmentasi dan fibrosis di sekelilingnya. Warna hitam disebabkan timbunan hemosiderin dari serpih haid yang terperangkap, kebanyakan invasi ke peritoneum berupa lesi-lesi atipikal tak berpigmen berwarna merah atau putih. Diagnosis endometriosis secara visual pada laparoskopi tidak selalu sesuai dengan pemastian histopatologi meski penderitanya mengalami nyeri pelvic kronik. Endometriosis yang didapat dari laparoskopi sebesar 36%, ternyata secara histopatologi hanya terbukti 18% dari pemeriksaan histopatologi.

B. Infertilitas 1. Definisi Fertilitas adalah kapasitas untuk hamil dan menghasilkan keturunan. Infertilitas adalah gagalnya pasangan usia reproduksi untuk mendapatkan kehamilan setelah 12 bulan atau lebih usia pernikahannya dengan frekuensi hubungan suami-istri teratur (2 atau 3 kali seminggu) tanpa perlindungan kontrasepsi (Andriana, 2005). 2. Klasifikasi Infertilitas ada dua macam (Sumapradja, 2007):

a. Infertilitas primer adalah jika istri belum pernah hamil walaupun bersenggama dan dihadapkan kepada kemungkinan kehamilan selama 12 bulan b. Infertilitas sekunder adalah jika istri pernah hamil akan tetapi kemudian tidak terjadi kehamilan lagi walaupun bersenggama dan dihadapkan kepada kemungkinan kehamilan selama 12 bulan.

3. Etiologi Penyebab infertilitas dapat dibagi menjadi tiga kelompok : satu pertiga masalah terkait pada wanita, satu pertiga pada pria dan satu pertiga disebabkan oleh faktor kombinasi. 1. Infertilitas pada wanita a. Masalah vagina Infeksi vagina seperti vaginitis, trikomonas vaginalis yang hebat akan menyebabkan infeksi lanjut pada portio, serviks, endometrium bahkan sampai ke tuba yang dapat menyebabkan gangguan pergerakan dan penyumbatan pada tuba sebagai organ reproduksi vital untuk terjadinya konsepsi. Disfungsi seksual yang mencegah penetrasi penis, atau lingkungan vagina yang sangat asam, yang secara nyata dapat mengurangi daya hidup sperma b. Masalah serviks Gangguan pada setiap perubahan fisiologis yang secara normal terjadi selama periode praovulatori dan ovulatori yang membuat lingkungan serviks kondusif bagi daya hidup sperma misalnya peningkatan alkalinitas dan peningkatan sekresi c. Masalah uterus Nidasi ovum yang telah dibuahi terjadi di endometrium. Kejadian ini tidak dapat berlangsung apabila ada patologi di uterus. Patologi tersebut antara lain polip endometrium, adenomiosis, mioma uterus atau leiomioma,bekas kuretase dan abortus septik. Kelainan-

kelainan tersebut dapat mengganggu implantasi, pertumbuhan,nutrisi serta oksigenisasi janind. Masalah tuba Saluran telur mempunyai fungsi yang sangat vital dalam proses kehamilan. Apabila terjadi masalah dalam saluran reproduksi wanita tersebut, maka dapat menghambat pergerakan ovum ke uterus, mencegah masuknya sperma atau menghambat implantasi ovum yang telah dibuahi. Sumbatan di tuba fallopi merupakan salah satu dari banyak penyebab infertilitas. Sumbatan tersebut dapat terjadi akibat infeksi, pembedahan tuba atau adhesi yang disebabkan oleh endometriosis atau inflamasi (Hall et all. 1974 ). Infertilitas yang berhubungan dengan masalah tuba ini yang paling menonjol adalah adanya peningkatan insiden penyakit radang panggul ( pelvic inflammatory disease PID). PID ini menyebabkan jaringan parut yang memblok kedua tuba fallopi. e. Masalah ovarium Wanita perlu memiliki siklus ovulasi yang teratur untuk menjadi hamil, ovumnya harus normal dan tidak boleh ada hambatan dalam jalur lintasan sperma atau implantasi ovum yang telah dibuahi. Dalam hal ini masalah ovarium yang dapat mempengaruhi infertilitas yaitu kista atau tumor ovarium, penyakit ovarium polikistik, endometriosis, atau riwayat pembedahan yang mengganggu siklus ovarium. Dari perspektif psikologis, terdapat juga suatu korelasi antara hyperprolaktinemia dan tingginya tingkat stress diantara pasangan yang mempengaruhi fungsi hormon. 2. Infertilitas pada pria a. Faktor koitus pria Faktor-faktor ini meliputi spermatogenesis abnormal, motilitas abnormal, kelainan anatomi, gangguan endokrin dan disfungsi seksual. Kelaianan anatomi yang mungkin menyebabkan infertilitas adalah tidak adanya vasdeferens kongenital, obstruksi vasdeferens dan kelainan kongenital system ejakulasi. Spermatogenesis abnormal dapat terjadi akibat orkitis karena mumps, kelainan kromosom, terpajan bahan kimia, radiasi atau varikokel

b. Masalah ejakulasi Ejakulasian retrograde yang berhubungan dengan diabetes, kerusakan saraf, obat-obatan atau trauma bedah. c. Faktor lain Adapun yang berpengaruh terhadap produksi sperma atau semen adalah infeksi yang ditularkan melalui hubungan seksual, stress, nutrisi yang tidak adekuat, asupan alkohol berlebihan dan nikotin. d. Faktor pekerjaan Produksi sperma yang optimal membutuhkan suhu di bawah temperature tubuh, Spermagenesis diperkirakan kurang efisien pada pria dengan jenis pekerjaan tertentu, yaitu pada petugas pemadam kebakaran dan pengemudi truk jarak jauh 3. Masalah interaktif Berupa masalah yang berasal dari penyebab spesifik untuk setiap pasangan meliputi frekuensi sanggama yang tidak memadai, waktu sanggama yang buruk, perkembangan antibody terhadap sperma pasangan dan

ketidakmampuan sperma untuk melakukan penetrasi ke sel telur

Penyebab Infertilitas Sekunder Masalah pada infertilitas sekunder sangat berhubungan dengan masalah pada pasangan dengan infertilitas primer. Sebagian besar pasangan dengan infertilitas sekunder menemukan penyebab masalah kemandulan sekunder tersebut, dari kombinasi berbagai faktor meliputi : 1. Usia Faktor usia sangat berpengaruh pada kesuburan seorang wanita. Selama wanita tersebut masih dalam masa reproduksi yang berarti mengalami haid yang teratur, kemungkinan masih bisa hamil. Akan tetapi seiring dengan bertambahnya usia maka kemampuan indung telur untuk menghasilkan sel telur akan mengalami penurunan. Penelitian menunjukkan bahwa potensi wanita untuk hamil akan menurun setelah usia 25 tahun dan menurun drastis setelah usia diatas 38 tahun. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh National Center for Health Statistics menunjukkan bahwa wanita subur berusia dibawah 25 tahun memiliki kemungkinan hamil 96% dalam setahun, usia 25 34 tahun menurun menjadi 86% dan 78% pada usia 35 44 tahun.

Pada pria dengan bertambahnya usia juga menyebabkan penurunan kesuburan. Meskipun pria terus menerus memproduksi sperma sepanjang hidupnya, akan tetapi morfologi sperma mereka mulai menurun. Penelitian mengungkapkan hanya sepertiga pria yang berusia diatas 40 tahun mampu menghamili isterinya dalam waktu 6 bulan dibanding pria yang berusia dibawah 25 tahun. Selain itu usia yang semakin tua juga mempengaruhi kualitas sperma

2. Masalah reproduksi Masalah pada system reproduksi dapat berkembang setelah kehamilan awal bahkan, kehamilan sebelumnya kadang-kadang menyebabkan masalah reproduksi yang benar-benar mengarah pada infertilitas sekunder, misalnya perempuan yang melahirkan dengan operasi caesar, dapat menyebabkan jaringan parut yang mengarah pada penyumbatan tuba. Masalah lain yang juga berperan dalam reproduksi yaitu ovulasi tidak teratur, gangguan pada kelenjar pituitary dan penyumbatan saluran sperma.

3. Faktor gaya hidup Perubahan pada faktor gaya hidup juga dapat berdampak pada kemampuan setiap pasangan untuk dapat menghamili atau hamil lagi. Wanita dengan berat badan yang berlebihan sering mengalami gangguan ovulasi, karena kelebihan berat badan dapat mempengaruhi estrogen dalam tubuh dan mengurangi kemampuan untuk hamil. Pria yang berolah raga secara berlebihan juga dapat meningkatkan suhu tubuh mereka,yang mempengaruhi perkembangan sperma dan penggunaan celana dalam yang ketat juga mempengaruhi motilitas sperma

C. Hubungan Endometriosis Terhadap kejadian Infertilitas Telah dilaporkan sekitar 30-40% pasien dengan endometriosis adalah infertil (Evers, 1996; Audebert, 1991) dan di antara pasien infertil yang mengalami pemeriksaan laparoskopi, sekitar 60% ditemukan adanya endometriosis (Hason, 2000; Drake, 2002) dibandingkan dengan insiden 5-10% pada populasi usia reproduktif secara umum (Straty, 2006). Walaupun demikian, banyak para ahli yang tidak setuju bahwa ini adalah hubungan sebab akibat. Terlepas dari kontroversi menyangkut hubungan sebab akibat antara endometriosis dan infertilitas, di bawah ini adalah mekanisme yang diduga endometriosis mungkin menyebabkan infertilitas 1. Faktor Mekanik Endometriosis, khususnya yang berat, dapat menyebabkan

kerusakan pada tuba, ovarium, dan peritoneum (Thoma, 2001). Kerusakan ini akan menyebabkan oklusi pada tuba atau fimbria. Endometriosis dapat menyebabkan adhesi peritubal yang tebal, sehingga menghambat

kemampuan fimbria untuk menangkap sel telur yang dilepaskan ovarium. Selain itu, endometriosis juga dapat menyebabkan adhesi periovarium yang tebal, sehingga mengimobilisasi total ovarium. Di samping kerusakan langsung dari jaringan ovarium akibat pembentukan kista (Bayer, 2001) 2. Gangguan Endokrinologik Lutenized unruptured follicle syndrome (LUFS), defek fase luteal, dan kelainan sekresi prolaktin telah diusulkan sebagai penyebab infertilitas pada endometriosis. Pada beberapa studi tampak tingginya insiden gangguan-gangguan endokrinologik tersebut pada penderita endometriosis. 3. Lutenized Unruptured Follicle Lutenized unruptured follicle adalah suatu kelainan dengan folikel tidak pecah walaupun ovulasi telah diperkirakan harus terjadi dengan ditemukannya beberapa tanda-tanda ovulasi yang tidak langsung, seperti temperatur badan basal bifasik, endometrium dalam masa sekresi, dan meningginya kadar progesteron pada fase luteal. Kelainan ini

memperlihatkan suatu siklus yang normal secara endokrinologik, namun

setelah LH surge terjadi tidak disertai dengan pecahnya folikel. Hal ini mungkin disebabkan pada endometriosis, konversi folikel dominan yang telah matang langsung menjadi korpus luteum tanpa pelepasan sel telur (Konickz, 2004). Diagnosis yang paling tepat adalah dengan laparoskopi dimana tampak folikel tidak pecah dan tidak ditemukan adanya stigma ovulasi. Telah dilaporkan insiden LUFS pada penderita endometriosis yaitu sekitar 20 persen dan prevalensinya lebih tinggi pada endometriosis sedang dan berat dibandingkan pada endometriosis ringan. Walaupun demikian, beberapa peneliti tidak menemukan adanya hubungan antara LUFS dan infertilitas pada penderita endometriosis (Domowski, 2009) 4. Defek Fase Luteal Seperti pada LUFS, defek pada fase luteal dalam hubungannya dengan infertilitas pada penderita endometriosis juga belum jelas. Diagnosis ditegakkan berdasarkan gambaran abnormal temperatur badan basal dan ditemukannya biopsi jaringan endometrium yang tidak matang pada fase luteal. Grant yang pertama kali melaporkan kelainan fase luteal pada 43 wanita dari 96 penderita endometriosis juga telah dilaporkan rendahnya kadar rata-rata progesteron fase midluteal pada 14 penderita endometriosis dan peningkatan konsentrasi progesteron plasma yang lambat pada 29 penderita, dibandingkan dengan 18 kontrol (Cheesman, 2002). Peneliti lain gagal menemukan adanya kelainan fase luteal pada endometriosis. Diduga defisiensi fase luteal hanya terjadi pada penderita endometriosis berat terutama jika terjadi kerusakan jaringan ovarium yang luas, karena pembentukan endometrioma yang besar (Rock, 2000) 5. Sekresi Prolaktin Prolaktin diperlukan pada fungsi korpus luteum yang normal, namun jika kadarnya melebihi batas normal (hiperprolaktinemia) akan mengganggu fisiologi siklus menstruasi melalui aksis hipotalamik hipofiseovarian. Musa dkk menemukan kadar prolaktin 2 kali lebih tinggi pada wanita infertil dengan endometriosis dibandingkan wanita normal setelah pemberian tyrotropin-releasing hormon (TRH). Hal ini membuktikan bahwa

wanita dengan endometriosis mempunyai kemampuan lebih besar untuk mensekresi hormon prolaktin dibandingkan wanita normal (Muse, 2002) 6. Gangguan Imunologis Beberapa laporan telah memperlihatkan kadar imunoglobulin, cell mediated immunity dan autoantibodi yang tinggi pada penderita

endometriosis. Fenomena imunologis lain yang melibatkan sekresi cytokine, seperti inter-leukin (IL-1,6,8) dan tumor necrosis factor-a (TNF-a) juga telah dilaporkan memainkan peranan dalam menyebabkan infertilitas. Hal ini akan berpengaruh negatif terhadap implantasi dan kehamilan. Walaupun demikian sangat sulit disimpulkan apakah gangguan imunologis ini terjadi mendahului atau sebagai akibat endometriosis (Lebovic, 2003) 7. Inflamasi Cairan Intraperitoneal Haney et. al tahun 2001 telah melaporkan kadar lekosit yang lebih tinggi dalam cairan peritoneal pada penderita endometriosis dibandingkan wanita normal, dan keadaan ini akan mengaktifkan makrofag. Makrofag akan sangat mudah melewati bagian distal tuba. Penelitian secara in vitro memperlihatkan bahwa makrofag pada cairan peritoneal pada penderita infertil dengan endometriosis memfagositosis lebih banyak sperma. Jika makrofag ini memasuki sistem reproduksi melalui tuba, maka akan terbentuk antibodi terhadap sperma yang akhirnya mematikan sperma sehingga terjadi infertilitas (Abdullah, 2004) Produk sekresi makrofag meningkat pada endometriosis, seperti enzim proteolitik, cytokines (IL-1, Il-6,dan TNF-alpha) dan growth factors (TGF-beta dan VEGF). Hal ini akan berpengaruh negatif terhadap proses reproduksi, antara lain mengurangi pergerakan sperma, mengganggu interaksi sperma-sel telur, kegagalan fimbria menangkap sel telur pada saat ovulasi, dan menghambat pertumbuhan embrio. Selain itu peningkatan ekspresi faktor-faktor pertumbuhan diatas dalam cairan pertoneum akan menyebabkan peningkatan aktifitas angiogenik sehingga merangsang

terjadinya adesi yang luas. Data ini menunjukkan bahwa proses inflamasi cairan peritoneal pada endometriosis bisa sebagai penyebab infertilitas (Abdullah, 2004).

8. Metabolisme Prostaglandin Prostaglandin juga telah diduga memainkan peranan pada mekanisme infertilitas pada endometriosis. Prostaglandin adalah suatu modulator poten dan mempunyai aksi fisiologis yang luas. Malekul ini mempunyai waktu paroh yang singkat dan efeknya terbatas pada jaringan di sekitar tempat yang diproduksi. Konsentrasi prostaglandin pada cairan peritoneal telah dilaporkan lebih tinggi pada penderita endometriosis dan konsentrasinya proporsional dengan beratnya penyakit. Sumber prostaglandin ini belum diketahui dengan jelas, namun diduga di produksi oleh makrofag, epitel peritoneum, atau jaringan endometriotik. Jadi, belum diketahui dengan pasti apakah prostaglandin yang tinggi ini disebabkan primer oleh endometriosis atau sekunder oleh proses inflamasi pada cairan peritoneal. Oleh karena itu, Thomas tahun 2005 menyimpulkan bahwa keberadaan prostaglandin pada endometriosis belum bisa dibuktikan sebagai penyebab infertilitas.4 Namun, tingginya kadar prostaglandin pada endometriosis mungkin mempengaruhi fertilitas melalui tiga cara: (1) pengurangan motilitas, (2) menyebabkan gangguan fungsi korpus luteum, dan (3) menghambat transportasi ovum ataupun embrio pada tuba. Tetapi tidak ada eksperimen in vivo yang bisa mendukung mekanisme ini. D. Penatalaksanaan Pada Endometriosis Dengan Infertilitas 1. Terapi Medikamentosa Penanganan endometriosis terdiri atas pencegahan, observasi, terapi hormonal dan pembedahan (Memardeh, 2003). a. Pencegahan Kehamilan merupakan cara terbaik untuk mencegah terjadinya endometriosis, hal ini diakibatkan karena kehamilan dapat memperpanjang periode tanpa mestruasi, pengaruh hormonal progesteron saat kehamilan dapat mengakibatkan regresi dari endometriosis (Memardeh, 2003). b. Observasi Penanganan endometriosis dengan hasil pada endometriosis derajat minimal dapat dilakukan dengan observasi dan pemberian obat-obatan

simptomatik diantaranya analgetik. Pada wanita yang sudah menopause maka observasi tidak perlu dilanjutkan karena jaringan endometriosis akan mengalami regresi dan akan terjadi penurunan intensitas dan frekuensi gejala (Memardeh, 2003). Tabel 2.1. Sediaan analgetikNama obat Ibuprofen Dosis 400 mg setiap 46 jam Efek samping Nausea; nyeri epigastrium; anorexia;

konstipasi; perdarahan gastrointestinal Naproxen Awal: 500 mg, dilanjutkan Nausea; 250 mg setiap 68 jam. Natrium Naproxen Asam Mefenamic Ketoprofen nyeri epigastrium; anorexia;

konstipasi; perdarahan gastrointestinal nyeri epigastrium; anorexia;

Awal: 550 mg dilanjutkan Nausea; 275 mg setiap 68 jam

konstipasi; perdarahan gastrointestinal nyeri epigastrium; anorexia;

Awal : 500 mg dilanjutkan Nausea; 250 mg setiap 6 jam 50 mg setiap 68 jam

konstipasi; perdarahan gastrointestinal Nausea; nyeri epigastrium; anorexia;

konstipasi; perdarahan gastrointestinal

c. Terapi hormonal Beberapa penelitan telah dilakukan untuk menilai pengaruh hormon terhadap endometriosis diantaranya, estrogen menginduksi terjadinya endometriosis, progesteron masih kontroversial, pada beberapa penelitian menyebutkan bahwa progesteron meregresi dan menghambat perkembangan endometriosis, pada penelitian lain progesteron sendiri dapat merangsang pertumbuhan endometriosis, akan tetapi progesteron sintetik yang memiliki efek androgenik yang menghambat pertumbuhan endometriosis (Memardeh, 2003). Berdasarkan hal tersebut, terdapat setidaknya dua prinsip pengobatan hormonal pada endometriosis, yaitu : a. Menciptakan lingkungan rendah estrogen dan asiklik. Kadar estrogen yang rendah menyebabkan atrofi jaringan endometriosis. Keadaan asiklik dapat mencegah terjadinya haid, yang berarti tidak terjadi pelepasan jaringan endometrium yang normal maupun jaringan endometriosis.

b. Menciptakan lingkungan tinggi androgen atau tinggi progestogen (progesteron sintetik) yang secara langsung menyebabkan atrofi jaringan endometriosis. Di samping itu, prinsip tinggi androgen dan progesteron juga menyebabkan keadaan rendah estrogen yang asiklik karena gangguan pada pertumbuhan folikel (Memardeh, 2003). c. Androgen Obat Dosis : Metiltestoteron sublingual : 5 -10 mg per hari, diberikan 10 mg per hari pada bulan pertama dan dilanjutkan dengan 5 mg per hari selama 2-3 bulan berikutnya. Efek samping : Maskulinisasi (>300 mg per bulan )atau terapi jangka panjang. Bila terjadi kehamilan, terapi harus dihentikan karena androgen dapat membawa cacat bawaan pada janin (Samsulhadi, 2003). Kombinasi estrogen-progesteron Obat Dosis : Etinil estradiol dan Norgestrel : 0,03 mg etinil estradiol dan 0,3 mg norgestrel per hari.

Bila terjadi breakthrough bleeding, dosis ditingkatkan menjadi 0,05 mg etinil estradiol dan 0,5 mg norgestrel per hari atau maksimal 0,08 mg etinil estradiol dan 0,8 mg norgestrel per hari. Diberikan selama 6-9 bulan (Samsulhadi, 2003). Tabel 2. 2 Jenis Kontrasepsi Oral dalam Pengobatan EndometriosisNo. 1. 2. 3. 4. Nama obat Noriday Microgynon 30 Nordette Marvelon Eugynon Estrogen 0,05 mg mestranol 0,03 mg etinil estradiol 0,03 mg etinil estradiol 0,05 mg etinil estradiol Progestogen 1 mg nortisteron 0,015 norgestrel 0,015 desogrestrel 0,05 norgestrel

Tabel 2. 3 Kelompok ProgestogenNo. 1. Progestogen Pregnan : MPA (Provera) Didrogesteron (Duphaston) Estran : Linestrenol (Endometril) Norelisteron Estrogenik Progestogenik ++ ++ Androgenik -

2.

+ -

++ ++

+ +

Gonan : Norgestrel +++ Desogestrel +++ Keterangan : Dosis : medroksiprogesteron asetat 30-50 mg per hari selama 6-9 bulan. moretisteron asetat 30 mg per hari selama 6-9 bulan.

3.

++ _

Danazol Danazol adalah turunan isoksazol dari 17 alfa etiniltestoteron. Danazol menimbulkan keadaan asiklik, androgen tinggi dan estrogen rendah. Kadar androgen meningkat karena pada dasarnya danazol bersifat androgenik (agonis androgen). Kadar estrogen yang rendah dikarenakan danazol menekan sekresi GnRH, LH dan FSH sehingga dapat mengambat pertumbuhan folikel; danazol mengambat kerja enzim-ensim

steroidgenesis di folikel ovarium sehingga produksi estrogen menurun (Samsulhadi, 2003). Dosis yang dianjurkan untuk endometriosis ringan (stadium II) atau sedang (stadium III) adalah 400 mg per hari sedangkan untuk endometriosis berat (stadium IV) dapat diberikan dengan dosis 800 mg per hari. Pada dosis 400-800 mg, efek samping berupa : akne, hirsutisme, kulit berminyak, perubahan suara, pertambahan berat badan dan edema. Kehamilan dan menyusui merupakan kontraindikasi absolut pemakaan Danazol (Samsulhadi, 2003). GnRH analog Gn-RH analog, baik jenis agonis maupun antagonis merupakan pengobatan yang paling efektif menekan produksi estrogen di ovarium, sehingga angka kekambuhannya paling rendah. Kedua jenis obat ini menekan produksi hormon estrogen di ovarium saja. Obat inimenghambat pembentukan estrogen di ovarium, dan menghambat pembentukan estrogen di jaringan lemak, Durasi pengobatan 6 bulan. Efek samping : Keluhan-keluhan seperti yang dialami perempuan menopause, seperti rasa panas di wajah dan dada, berkeringat dan nyeri tulang dan otot (Samsulhadi, 2003).

2. Terapi Pembedahan Adanya jaringan ovarium yang berfungsi merupakan syarat mutlak untuk tumbuhnya endometriosis. Oleh karena itu pada waktu melakukan pembedahan, harus dapat ditentukan apakah fungsi ovarium masih harus dipertahankan atau sudah dapat dihentikan. Fungsi ovarium harus dipertahankan pada endometriosis yang dini, tidak memberikan gejala dan pada wanita muda yang masih ingin mempunyai anak. Sebaliknya, fungsi ovarium dihentikan apabila endometriosis sudah mengadakan penyerbuan yang luas dalam pelvis, khususnya pada wanita berusia lanjut. Hanya saja, dalam praktek, pada umumnya endometriosis berada di antara kedua macam keadaan tersebut, sehingga sulit untuk membuat keputusan. Dengan bertambahnya pengetahuan mengenai endometriosis, didapatkan kecenderungan untuk bertindak konservatif (Samsulhadi, 2003). Hal tersebut didukung dengan fakta-fakta sebagai berikut. a. Endometriosis umumnya menjalar lambat dan memerlukan waktu bertahun-tahun b. Endomtriosis bukanlah penyakit ganas dan jarang sekali menjadi ganas. c. Endometriosis mengalami regresi pada waktu menopause. Terapi pembedahan biasanya dilakukan pada kasus berikut : a. Bercak jaringan endometrium memiliki diameter yang lebih besar dari 3,8-5 cm b. Perlengketan yang berarti pada perut bagian bawah atau panggul c. Jaringan endometrium menyumbat salah satu atau kedua tuba d. Jaringan endometrium menyebabkan nyeri perut atau panggul yang sangat hebat, yang tidak dapat diatasi dengan obat-obatan. Umumnya pada terapi pembedahan yang konservatif, sarangsarang endometriosis diangkat dengan meninggalkan uterus dan jaringan ovarium yang sehat, dan perlekatan sedapat-dapatnya dilepaskan. Pada kista coklat ovarium, hendaknya tidak seluruh ovarium diangkat, tetapi ditinggalkan bagian ovarium yang kiranya masih sehat. Pembedahan konservatif dapat dilakukan dengan dua pendekatan, yakni laparotomi atau

laparoskopi

operatif.

Laparoskopi

operatif

mempunyai

beberapa

keuntungan jika dibandingkan dengan laparotomi (Memardeh, 2003). Tabel 2. 4 Perbandingan Laparoskopi operatif dengan laparotomiNo. 1. 2. 3. Pembanding Lama tinggal di rumah sakit Kembalinya aktivitas kerja Luas dan derajat perlekatan setelah tindakan Laparoskopi operatif 0,5 2 hari 7-10 hari lebih sedikit (23%) Laparotomi 5 5,7 hari 4-6 minggu lebih banyak (56%)

Pada saat laparoskopi, lesi endometriosis yang terlihat perlu dikauter, dan bila ditemukan kista coklat > 4 cm, perlu dilakukan kistektomi. Perlu diketahui, meskipun telah dilakukan kauterisasi secara menyeluruh dan benar, lesi-lesi endometriosis tidak akan pernah 100% hilang (Memardeh, 2003). Pembedahan radikal dilakukan pada wanita dengan endometriosis yang umurnya hampir 40 tahun atau lebih, dan yang menderita penyakit yang luas disertai dengan banyak keluhan. Operasi yang paling radikal adalah histerektomi total, salpingo-ooforektomi bilateral dan pengangkatan semua sarang-sarang endometriosis yang ditemukan. Namun, pada wanita kurang dari 40 tahun dapat dipertimbangkan untuk meninggalkan sebagian dari jaringan ovarium yang sehat. Hal ini bertujuan untuk mencegah timbulnya gejala-gejala premenopause atau menopause dini dan

mengurangi kecepatan timbulnya osteoporosis (Memardeh, 2003).

3. Prinsip Penatalaksanaan Standar Pelayanan Medis (SPM) Perhimpunan ahli Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI) a. Endometriosis minimal ringan, aktif Eliminasi lesi dengan koagulasi dengan kauter bipolar, atau vaporisasi dengan laser. Namun lesi yang terletak di daerah vital, atau tidak dapat melakukan koagulasi secara maksimal perlu dilanjutkan dengan pengobatan hormonal. Perlu dibedakan antara lesi aktif dan nonaktif. Lesi aktif biasanya berwarna merah, kehitaman, kecoklatan, kuning tua. Lesi nonaktif biasanya pucat,

fibrotik, abu-abu. Secara PA: aktif banyak kelenjar, nonaktif banyak stroma. Hanya endometriosis aktif yang memiliki respon terbaik dengan pengobatan hormonal (Samsulhadi, 2003). Bila lesi telah dapat di eliminasi semua, maka apakah perlu dilanjutkan lagi dengan hormonal, masih terjadi silang pendapat. Sebagian ahli memberikan progesteron seperti MPA 3 x 10mg/hari, atau Danazol 3 x 200 mg/hari, selama 6 bulan. Pada wanita ingin anak dapat dilanjutkan langsung dengan penanganan infertilitas (tanpa perlu pengobatan dengan Progesteron) (Samsulhadi, 2003). b. Endometriosis minimal ringan, nonaktif Kauterisasi lesi, atau vaporisasi dengan laser, dan bila setelah tindakan wanita mengeluh nyeri kembali, juga perlu diberikan anti

analgetika/antiprostaglandin.

Progesteron

memiliki

prostaglandin, namun harus diberikan dosis tinggi (2 x 50mg), selama 6 bulan. Pada wanita yang ingin anak dapat dilanjutkan lagi dengan penanganan infertilitas (Samsulhadi, 2003). c. Endometriosis minimal ringan, kombinasi aktif non aktif Pengobatannya diperlakukan seperti pengobatan

endometriosis aktif(Samsulhadi, 2003). d. Endometriosis sedang-berat, aktif Pada saat laparoskopi, dilakukan aspirasi kista atau lesi endometriosis dan biopsi dinding kista (terutama pada wanita infertilitas), kemudian tindakan dihentikan. Berikan pengobatan hormonal 6 bulan. Tujuannya untuk mengurangi proses imflamasi dan proses vaskularisasi pada ovarium, sehingga kista tidak mudah pecah, mudah mengupasnya, jumlah perdarahan sedikit, kerusakan pada jaringan ovarium menjadi minimal. Jenis sedian hormonal yang dipilih adalah Gn-RH analog, atau Danazol, lama pemberian adalah 6 bulan. Setelah pengobatan hormonal selesai, baru dilakukan tindakan pembedahan. Setelah tindakan pembedahan dilanjutkan

lagi dengan terapi hormonal seperti semula. Atau, pada saat laparoskopi langsung dilakukan pengangkatan kista dan baru

kemudian diberikan terapi hormonal 6 bulan. Bila dilakukan USG dan diyakini adanya kista coklat, pada wanita infertilitas dilakukan terlebih dahulu pengobatan hormonal 6 bulan dan baru kemudian dilakukan tindakan operasi. Pascaoperasi dilanjutkan lagi dengan terapi hormonal 6 bulan lagi (Samsulhadi, 2003). Pada wanita yang tidak menginginkan anak dapat langsung dilakukan tindakan operatif, dan setelah itu dilanjutkan dengan terapi hormonal. Pada wanita yang ingin anak ditangani dengan cara yang sesuai(Samsulhadi, 2003). e. Endometriosis sedang berat, nonaktif Tindakan kistektomi. operatif segera, dengan kauterisasi, pemberian atau vaporisasi, atau

Dilanjutkan

analgetik,

progesterone (Samsulhadi, 2003). f. Endometriosis tersembunyi Kadang-kadang pada laparoskopi tidak terlihat lesi

endometriosis, namun wanita mengeluh nyeri haid hebat. Sebenarnya lesi tersebut ada, tetapi tidak terlihat oleh operator, karena lesi tersebut infiltrasi ke jaringan melebihi 10 mm. Saat laparoskopi, semprotkan cairan metilen blue ke peritoneum, ligamentum sekrouterina, dinding visika, kemudian cairan tersebut di isap. Lesi endometriosis akan terlihat berupa bintik-bintik biru. Semua lesi di kauter, atau120 vaporisasi. Setelah itu terapi hormonal 6 bulan (progesteron, atauGn-RH analog) (Samsulhadi, 2003). Pada wanita usia muda yang terbaik tetap dilakukan laparoskopi. Namun kadang-kadang dapat diberikan pil kontrasepsi kombinasi atau tablet progesterone pada wanita muda yang tidak mau dilakukan laparoskopi. Pada lesi rektovaginal dapat diberikan terapi dengan Gn-RH analog 6 bulan, dan baru kemudian dilakukan tindakan operatif (laparoskopi Operatif). Prinsip Dasar Penggunaan Gn-RH Analog : 1. Pada endometriosis berat dengan infertilitas sebaiknya Gn-RH analog diberikan 6 bulan.

2. Selama pemberian Gn-RH analog selalu diberikan addback therapy dengan estrogen + progestogen. 3. Pada pemberian Gn-RH agonis terjadi perdarahan (flare up) beberapa hari setelah suntikan pertama. 4. Pada penggunaan Gn-RH agonis, dapat terjadi amenorea beberapa bulan setelah suntikan terakhir (Samsulhadi, 2003).

4. Terapi IVF (In Vitro Fertilization)

Gambar 2. Cara kerja terapi IVF Cara kerja terapi IVF pada mulanya yang dilakukan adalah memberikan suntikan hormon gonadotropin pada pasien yang akan dilakukan IVF untuk mengoptimalkan perkembangan folikel, perkembangan folikel tersebut kemudian dipantau dengan menggunakan USG

(Ultrasonografi). Pada USG dilakukan untuk melihat ovarium yang menunjukkan terbentuknya folikel antral. Kedua ovarium terlihat telah terbentuk folikel akibat stimulasi dari hormon gonadotropin. Setelah sel

telur pada ovarium terstimulasi, maka dilakukan aspirasi cairan folikel yang dipandu menggunaka USG transvaginal. Telur yang sudah diambil kemudian dilakukan kultur secara in vitro dengan mempertemukan dengan sperma yang motil dan berjumlah banyak. Sperma nantinya akan melekat pada zona pellucida telur. Telur juga dapat dibuahi dengan cara mengijeksi sperma dengan teknik intracytoplasmic yaitu menyuntikkan sperma ke dalam telur dengan menggunakan pipet pada kaca tipis. Teknik IVF lebih banyak dilakukan oleh kaus-kasus dengan laki-laki yang tidak subur. Beberapa embrio yang dibudidayakan hingga 3 sampai dengan 5 hari sebeum embrio dipilih dan ditransfer ke dalam rahim (Voorhis, 2007) Resiko yang dapat diperoleh dari penggunaan terapi dengan cara IVF diantaranya adalah : (Voorhis, 2007) a. Kehamilan multipel Secara umum pada terapi IVF embrio yang ditransfer ke dalam rahim ibu lebih dari satu untuk mengurangi resiko kegagalan, sehingga resiko terjadinya kehamilan multipel lebih tinggi. Pada kehamilan multiple memiliki resiko mengalami kejadian kelahiran prematur, hipertensi pada kehamilan, perdarahan postpartum dan walaupun jarang dapat menimbulkan kematian b. Resiko buruk terhadap perinatal Kehamilan yang dapat dicapai dari terapi IVF memiliki resiko untuk terjadinya kematian terhadap perinatal, berat bayi lahir rendah (BBLR), dan kelahiran prematur dibandingkan dengan kehamilan yang diperoleh dengan cara spontan. Resiko tambahan lain yang dapat terjadi akibat kehamilan dari terapi IVF adalah diabetes gestasional, plasenta previa, dan kejadian preeklampsia, semua itu juga dipengaruhi oleh usia ibu yang menggunakan terapi IVF dan faktor-faktor lain yang mempengaruhi angka keberhasilan tercapainya kehamilan setelah terapi dengan IVF. c. Kelahiran cacat Beberapa penelitian mengatakan bahwa teknologi reproduktif khususnya IVF memiliki resiko adanya kelahiran cacat. Cacat pada

kelahiran bayi yang dihasilkan dari terapi IVF lebih sering terjadi kelianan pada jantung dan sistem muskuloskeletal. Kecacatan pada kelahiran bayi juga dapat disebabkan karena kegagalan pada proses pencetakan, kegagalan tersebut disebut dengan sindrom BeckwithWiedemann dan sindrom Angelmans. d. Resiko terhadap kesehatan ibu Ovarian hyperstimulation syndrome merupakan konsekuensi jangka pendek akibat perlakuan dari terapi IVF yaitu dengan menyutikan hormon gonadotropin sebagai stimulasi pembentukan folikel yang dapat mengakibatkan gangguan pada awal kehamilan. Gejala yang muncul dari sindrome tersebut adalah terjadinya pembesaran pada ukuran ovarium dari ukuran normal, nyeri pada pelvic, gangguan cairan hemodinamik, dan terkadang mengakibatkan terjadinya acites. Gangguan terjadi setelah beberapa minggu dilakukan perlakuan dan tidak menimbulkan kematian. Efek jangka panjang setelah dilakukan terapi IVF diduga karena estradiol yang tinggi dan progesteron yang dihasilkan dari stimulasi ovarium diduga mengakibatkan meningkatnya resiko terjadinya kanker payudara dan kanker pada ginekologi.

BAB III METODOLOGI

Metode Penelitian Metode penilitian yang digunakan adalah studi observasional pada kasus reproduksi dengan melihat hasil dari terapi secara holistik dengan kombinasi pembedahan dan/atau IVF pada 825 pasien yang menderita endometriosis dengan infertilitas, dengan usia rata-rata 35,3 masa infertilitas antara 3,2 3,1 tahun (range 20-40) dan dengan lama

2,3 tahun. Responden pada penelitian adalah pasien

yang telah didiagnosis endometriosis stadium III-IV dengan endometrioma kistik dengan ukuran rata-rata 5,8 2,1 cm yang dilihat dengan menggunakan USG dan

/ atau laparoskopi di departemen studi pada periode anatar tahun 2001-2005. Endometriosis merupakan faktor terjadinya infertilitas yang terjadi pada semua kasus pada penelitian ini. Operasi dengan menggunakan endoskopi digunakan untuk mengobati 483 pasien (kelompok 1a), cystectomy kapanpun dapat dilakukan untuk pengangkatan kista yang kemudian dilakukan analisis secara histopatologis untuk mengkonfirmasi asal endometriosis terjadi. Tindak lanjut mengenai pasien harus dilakukan hingga akhir tahun 2008. Sebagian besar pasien yang infertil mengeluh dysmenorrhea dan / atau dyspareunia. Variabel yang dinilau adalah kehamilan secara klinis yang diperoleh langsung setelah menjalani terapi pembedah sebagai terapi primer dan interval waktu yang dibutuhkan untuk mecapai kehamilan yang diinginkan, serta parameter lain yang berpengaruh seperti pembedahan yang dilakukan sebelumnya, adanya lesi unilateral atau bilateral serta kekambuhan dari penyakit tersebut. Pasien yang tidak mengalami kehamilan setelah melakukan terapi pembedahan telah memilih terapi dengan menggunakan IVF (kelompok 1b). 173 pasien dengan endometriosis yang memilih tidak melaukan terapi pembedahan dan memilih untuk dilakukannya terapi IVF (kelompok 2). Kelompok perlakuan (kelompok 3), yaitu 169 responden yang mengalami infertilitas dan didiagnosis menderita endometriosis serta tidak menjalani operasi apapun. Untuk melihat cadangan ovarium pada pasien dengan endometriosis, dapat dilihat dari kelompok kontrol pasien yang mengalami infertilitas tetapi tidak didiagnosis menderita

endometriosis tetapi infertilitas disebabkan oleh faktor yang berasal dari laki-laki. Jumlah pasien tersebut sebanyak 334 responden yang menjalani terapi IVF, dengan rata-rata usia adalah 34,3 4 tahun dan dengan durasi masa infertilitas 2,9

3,2 tahun. Kelompok responden yang mendeita infertil yang disebabkan oleh endometriosis dengan kelompok responden yang menderita infertil disebabkan oleh faktor laki-laki sebanding dengan melihat dari usia an durasi masa infertilitas. Analisis Statistik Uji statistik t-test digunakan untuk membandingan variabel kuantitatif, sedangkan uji statistik chi-square, Pearson, dan fisher digunakan untuk membandingkan variabel kualitatif. Analisis Kaplan-Meier digunakan untuk mengukur kejadian kehamilan yang diukur berdasarkan rentang waktu. Tes yang dilakukan memiliki tingkat signifikan P=0,05.

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

Hasil Pilihan terapi utama dengan melakukan laparoskopi pada 483 pasien (kelompok 1a; 58,5%) dengan hasil yang dicapai untuk mengalami kehamilan setelah dilakukan pembedahan sebesar 54,2%. Rata-rata waktu yang diperlukan untuk mecapai kehamilan sebesar 11,2 bulan (1-66 bulan). 221 pasien yang tidak mengalami kehamilan setelah terapi pembedahan, 144 pasien memilih terapi IVF (kelompok 1b) dan menjalani terapi pengambilan oosit, hasil yang didapat adalah sebanyak 56 pasien mengalami kehamilan (30,4% terjadi kehamilan secara klinis). Pasien dengan endometriosis yang memilih IVF sebagai terapi primer dan menolak terapi pembedahan sebanyak 173 responden (kelompok 2), rata-rata dari mereka sebesar 5,4 didiagnosis juga menderita endometrioma dengan diameter rata 3,2 cm. Kelompok tersebut sebanding dengan 483 kelompok yang

memilih terapi laparoskopi sebagai pilihan dengan melihat usia pasien dan durasi lamnya infertilitas. Pasien yayang memilih terapi dengan menggunakan IVF

sebesar 211 pasien yang dilakukan pengambilan oosit, 68 pasien mengalami kehamilan (32,2% kehamilan secara klinis). Usia pasien memiliki efek pada hasil akhir dari dua pilihan terapi. Kelompok 1a 61,6% (229/372) pasien yang berusia kurang dari 35 tahun menjadi hamil, dengan durasi rata-rata mencapai 12,5 bulan (1-66 bulan) dan hanya 29,7% (33/111) pasien yang berusia 35 tahun atau lebih dapat menjadi hamil (P < 0,05), dengan durasi mencapai kehamilan rata-rata 6,6 bulan (1-14 bulan) (Tabel 1, Figure 1). Kelompok 2 yang memilih IVF sebagai terapi utama, pasien yang berusia 35 tahun mengalami kehamilan sebanyak 35,7% (51/143) yang secara signifikan lebih tinggi dari psien yang berusia 35 tahun atau lebih sebesar 25,0% (17/168) (P< 0,05; Tabel 1). Kelompok perlakuan kontrol (kelompok 3), yaitu pasien yang didiagnosis endometriosis tetapi tidak menjalani terapi apapun mencapai kehamilan spontan

hanya dalami oleh 11,8% (20/169) pasien, dengan data diperoleh dari wawancara pribadi dan telepon pada periode 2001-2008. Pasien yang memilih gabungan terapi antara terapi pembedahan dan terapi IVF tidak mengalami kehamilan selama 1 tahun setelah perlakuan perlu diperhatikan, pada pasien tersebut angka kehamilan mencapai 318 pasien dari 483 pasien yaitu sebesar 65,8%, jumlah tersebut lebih besar dari anka kemilan yang didapat dari terapi pembedahan saja yaitu sebesar 54,2% (P < 0,0001). Pasien yang memilih IVF saja sebagai terapi primer angka kehamilan mencapai 32,2% (P < 0,0001) dan pasien yang tidak menjalani terapi apapun angka kehamilan mencapai 11,8% (P < 0,0001; tabel 2). Analisis yang telah dilakukan pada pengobatan pasien endometriosis dengan infertilitas baik itu terapi pembedahan dan/atau IVF menimbulkan serangkaian kontroversial, oleh karena itu pada data yang diperoleh perlu dilakukan analisa tambahan agar hasilnya lebih akurat. Cadangan ovarium dan responnya terhadap stimulasi Cadangan ovarium dari 825 responden yang belum menjalani pengobatan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang terdiri dari 334 pasien yang akan menjalani terapi IVF tetapi faktor infertilitas berasal dari laki-laki dan disesuaikan dengan usia. Pasien dengan endometriosis memiliki konsentrasi basal folliclestimulating hormone pada hari siklus 3-5 hari sebesar 8,8 6,3 U/I, yang secara

signifikan lebih tinggi dari kelompok kontrol yang konsentrasi basal follicle stimulating hormone sebesar 7,5 3 U/I (P < 0,004). Konsentrasi follicle antral 4 filikel antral, yang secara

pada pasien yang menjalani IVF adalah 7,3

signifikan lebih rendah dari kelompok kontrol yang konsentrasi antral fillicle sebesar 10,2 Pada 5,1 (P < 0,004). terapi IVF antar pasien dengan infertilitas dikarenakan

endometriosis dan laki-laki sebagai penyebab infertilitas (kelompok 1b, n=144; kelompok 2, n=173; total n=317), pasien dengan endometriosis memiliki tanggapan yang buruk terhadap stimulasi ovarium, sehingga memerlukan jumlah hormon gonadotropin yang lebih besar dan rendahnya produksi folikel dan oosit yang matang. Oleh karena itu, jumlah total embrio dan embrio beku pada pasien dengan endometriosis secara signifikan lebih rendah daripada pasien dengan

kelompok kontrol (P < 0,000 dan P < 0,000 pada masing-masing kelompok). Tidak ada perbedaan yang signifikan yang ditemukan pada live-birth rate antara kelompok studi dengan kelompok kontrol (Tabel. 3). Apakah terapi pembedahan pada pasien endometriosis memiliki efek pada hasil akhir siklus IVF? Hasil dari terapi infertilitas dengan menggunakan IVF pada kelompok 2 yang tidak menjalani operasi dengan kelompok 1b yang menjalani operasi sebelumnya ditemukan bahwa pada kelompok 2 produksi folikel > 16 mm dan jumlah oosit matang yang lebih banyak dibandingkan dengan kelompok 1b (P < 0,03). Apakah terdapat perbedaan hasil IVF antara pasien yang menjalani terapi pembedahan untuk endometriosis bilateral atau endometriosis unilateral? Penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa 51 pasien yang datang untuk menjalani terapi IVF dengan endometriosis yang mengenai kedua ovariumnya (bilateral) produksi folikel lebih sedikit > 16 mm dan jumlah oosit matang yang lebih sedikit pula dibandingkan dengan 93 pasien yang menderita endometriosis pada satu ovariumnya. Dapatkan terapi IVF dilakukan pada pasien yang sebelumnya sudah menjalani terapi pembedahan kemudian mengalami kekambuhan? Sebanyak 144 pasien yang menjalani terapi IVF dan tidak menjalani terapi pembedahan mengalami kehamilan, sedangkan 32 pasien mengalami kekambuhan endometriosis. Pasien yang memiliki cadangan ovarium yang baik, dengan konsentrasi basal fillicle-stimulating hormone sebesar 12,5 5,9 U/I

signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi basal follicle-stimulating hormone pada pasien yang tidak terjadi kekambuhan pada endometriosis sebesar 7,7 3,3 U/I. (P < 0,01). Angka kehamilan klinis yang diperoleh dari kedua

kelompok tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan.

Tabel 4.1. Endometriosis dengan infertilitas; Angka Kejadian Kehamilan setelah Terapi Pembedahan dan/atau IVF Umur Kelompok 1a (terapi pembedahan) (n = 483) Kelompok 1b (Pembedahan dan IVF) (n = 144)a Kehamilanc 34/99 (34,3) 22/85 (25,9) 56/184 (30,4) Kelompok 2 (IVF sebagai terapi utama) (n = 173)b Kehamilanc 51/143 (35,7) 17/68 (25,0) 68/211 (32,2)

Kehamilanc Waktu (Bulan) < 35 tahun 229/372 (61,6) 12,5 12 (1-66) 35 tahun 33/111 (29,7) 6,6 7,2 (25,9) Jumlah 262/483 (54,2) 11,8 12,1 (1-66) Nilai total (%) dan niali rata-rata SD (range) a 184 IVF cycle b IVF cycle c P < 0,05

Gambar 3. Pengaruh umur Pada Kejadian Kehamilan setelah Terapi Pembedahan

Tabel 4.2. Endometriosis dengan infertilitas; Angka Kejadian Kehamilan dengan Terapi yang Berbeda Kelompok 1a Kelompok 1b (pembedahan) (Pembedahan (n = 483) dan IVF) (n = 483) Kelompok 2 (IVF sebagai terapi utama) (n = 173) Kelompok 3 (tidak melakukan terapi) (n = 169)

Kehamilan 262 262 setelah terapi pembedahan (n) Kehamilan 56 68 setelah terapi IVF (n) Jumlah 262 318 68 Kehamilan Tingkat 54,2 65,8 32,2 kehamilan klinis yang didapatkan (%) Kelompok 1a dengan Kelompok 1b; P < 0,0001. Kelompok 1a dan 1b dengan Kelompok 2; P < 0,0001 Kelompok 1a dan 1b dengan Kelompok 3; P < 0,0001 Kelompok 2 dengan Kelompok 3; P < 0,0001

-

-

20 (spontan) 11,8

Tabel 4.3. Hasil Akhir Terapi IVF Pada Pasien Infertilitas karena Endometriosis dan Pasien Infertilitas karena Faktor Laki-Laki. Endometriosis (n = 317) Infertilitas karena faktor laki-laki (n = 334) 1889 981 11,2 3,1 10,3 6 4,5 3,8 2,7 1 112/334 (33,5) P-value

HCG on day of estradiol (pg/ml) 1843,2 1368 NS Folikel 8,3 5,8