Rendahnya Prevalensi Pertumbuhan Gingival Overgrowht Dihubungkan Pemberian Imunosupresif Baru Dengan Siklosporin

Liuz Augusto wentz(a) Sara Cioccari Oliveira(a) Carlos Heitor Cunha Moreira(b)

Cassino Kuchenbecker Rosing(c)

Abstrak: Gingival overgrowth (GO) sering ditemukan pada pasien yang diberi siklosporin/ cyclosporine (CsA). Penelitian ini menyelidiki prevalensi dan keparahan GO pada pasien yang menerima transplantasi ginjal dan terapi CsA, serta hubungan faktor farmakologis dan klinis. Penelitian cross-sectional terdiri atas 63 penerima transplantasi ginjal yang diberikan CsA di sebuah rumah sakit universitas. Data demografik, farmakologis, dan periodontal dikumpulkan. Variabel primer ialah GO. Uji sampel t- independen dan chi square digunakan untuk membandingkan rata-rata antara kelompok dengan dan kelompok tanpaGO. Tingkat respon sebesar 86.3%. Secara keseluruhan, 40% pasien memiliki berbagai derajat GO. 11 individu memperlihatkan skor GO>10% dan 5 individu mencapai 30%. Persentasi rata-rata GO rendah (6.79±15.83%). Pasien yang secara bersamaan mengkonsumsi nifedipine menunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan untuk mengalami prevalensi GO yang lebih besar. Dosis rata-rata dari CsA dan kadar serum ialah 3.20±0.94 mg/kg/d dan 156.12±162.75 ng/mL. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik antara pasien dengan atau tanpa GO dan antara kelompok yang menerima nifedipine, tidak ada obat, atau verapamil. Prevalensi GO dan tingkat keparahan lebih rendah dari yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya dan tampaknya tidak berpengaruh terhadap interaksi obat-obatan.

Kata Kunci: Penyakit mulut; Gingival overgrowth; Penyakit gingival, Penelitian epidemiologis; Transplantasi ginjal

Pendahuluan

Gingival overgrowth (GO) merupakan efek negatif yang sering ditemukan pada

pasien yang menerima transplantasi ginjal dan mengalami penekanan sistem imun

akibat siklosporin-A (CsA). Sejak CsA diperkenalkan pada tahun 1980an, tingkat

kesuksesan dan pertahanan organ meningkat secara signifikan. Transplantasi organ

solid dan jaringan telah mengalami perkembangan, dan CsA masih menjadi obat yang

digunakan secara luas. Namun, CsA dapat menyebabkan dampak lain yang

merugikan seperti nefrotoksisiti, hepatotoksiti, hipertensi, dan gingival overgrowth

(GO). GO merupakan suatu kondisi yang menyulitkan dan menganggu yang dapat

mempengaruhi fungsi bicara, mastikasi, oral hygiene, dan estetik. Prevalensi GO

ialah dari 25% sampai 81% bergantung pada populasi penelitian, indeks, dosis, kadar

serum, durasi perawatan, dan interaksi dengan obat-obat yang diberikan bersamaan.

1

Mekanisme yang diajukan untuk menjelaskan terjadinya GO mengarah pada

model multifaktorial. Faktor lain yang tampaknya berhubungan ialah GO dan terapi

siklosporin. Beberapa penulis telah meneliti etiologi GO pada pasien yang menerima

bedah transplantasi ginjal dan perawatan imunosupresif. Penelitian telah menilai

hubungan antara GO dengan bakteri plak, penyakit periodontal, pemberian dosis dan

durasi, konsentrasi plasma, penggunaan yang bersamaan dengan calcium channel

blockers (CCBs), dan kerentanan genetik. Greenberg dkk baru-baru ini meneliti

sampel dari 115 pasien yang telah menjalani transplantasi ginjal dan menemukan

prevalensi GO yang ditemukan pada sampel tersebut ialah 53% yang menerima CsA.

De Oliveira Costa dkk, tidak menemukan adanya hubungan antara GO dan faktor

demografis atau farmakologis. Peneliti tersebut hanya menemukan indeks perdarahan

papilla, dosis azathioprine, dan penggunaaan bersama CCBs yang secara signifikan

berhubungan dengan prevalensi dan keparahan GO.

Protokol imunosupresif terbaru menjelaskan adanya kewenangan untuk

meresepkan imunosupresan khusus dan dosis yang diberikan. Tujuan dari protokol

baru ini ialah untuk menurunkan konsentrasi plasma CsA sebanyak mungkin tanpa

menghilangkan efek imunosupresi yang diinginkan. Inti protokol ini ialah konsep

yang memaksimalkan pengaruh sambil meminimalkan resiko. Tujuan dari penelitian

ini ialah untuk menentukan apakah kondisi periodontal pasien yang telah menjalani

transplantasi ginjal berhubungan dengan obat-obatan yang mereka gunakan pada

masa perawatan.

Metodologi

Populasi Penelitian

Penelitian cross-sectional ini dilakukan pada pasien rawat jalan di bagian

nefrologi dari sebuah rumah sakit universitas dari bulan Januari sampai September

2009. Seluruh penerima transplantasi ginjal yang memenuhi syarat yang datang

dipilih untuk berpartisipasi dalam penelitian (n=73). Pasien berkunjung secara regular

2

untuk kontrol perawatan farmakologis dan untuk memonitor ketahanan organ.

Kriteria yang harus dipenuhi ialah:

- Transplantasi paling lambat 6 bulan sebelum penelitian

- Berusia 18 tahun pada saat penelitian

- Menerima perawatan imunosupresif dengan CsA selama 6 bulan

- Memiliki ≥6 dari 12 gigi anterior, dan

- Tidak menjalani perawatan periodontal 6 bulan sebelum pemeriksaan

Selama 9 bulan pengumpulan data, pasien yang memenuhi kriteria inklusi

diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian. Evaluasi dilakukan pada hari mereka

melakukan kunjungan medis rutin yang telah dijadwalkan dan pada partisipan

tertentu berdasarkan kemampuan mereka. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik

Penelitian dari Universitas Santa Maria, Brazil. Seluruh pasien telah menandatangani

formulir informed consent.

Pengumpulan Data

Pasien yang memenuhi syarat menjawab kuesioner terstruktur dan menjalani

pemeriksaan klinis yang dilakukan oleh dua orang pemeriksa yang telah dilatih dan

dikalibrasi. Nila Kappa (±1mm) untuk probing kedalaman poket (PPD) dan

kehilangan perlekatan klinis ialah secara berturut-turut 0.98 dan 0.89, untuk

pemeriksa 1 (LAW); dan 0.95 dan 0.91, untuk pemeriksa 2 (SCO). Persetujuan antar

pemeriksa secara berturut-turut 0.94 dan 0.78. Seluruh gigi, kecuali molar tiga,

diperiksa. Variabel klinis yang diperiksa, antara lain: indeks plak/plaque index (PI),

indeks gingival / gingival index (GI), dan faktor retensi plak/plaque retention faktors

(PRF) pada empat daerah di setiap gigi. Perdarahan pada saat probing/bleeding on

probing (BoP), PP dan tingkat perlekatan klinis/clinical attachment level (CAL)

dievaluasi pada enam daerah dengan menggunakan probe periodontal manual (PCP

UNC 15 Trinity, São Paulo, Brazil). Pasien diwawancarai untuk memperoleh

informasi demografis, perilaku, dan riwayat medis. Grafik kesehatan direview untuk

3

mengecek kebenaran informasi yang diperoleh pasien. evaluasi dan klasifikasi

keparahan GO dibuat oleh pemeriksa yang sama yang diperoleh dari inspeksi visual

dan yang dicatat. Skor untuk GO didasarkan indeks yang dijelaskan oleh Seymour

dkk untuk pemeriksa yang telah dilatih.

Data medis dan farmakologis diperoleh kembali dari rekam klinis (yaitu grafik

kesehatan) dari setiap sampel. Grafik diperiksa dengan teliti dan data yang ada

kemudian dikonfirmasi dengan tim medis yang menangani pasien. Data yang

dimasukkan ialah data terakhir yang akan digunakan untuk analisis.

Berdasarkan penggunaan CCB, pasien dibagi ke dalam dua kelompok; kelompok

satu menggunakan nifedipin (obat yang berhubungan dengan GO) dan kelompok

lainnya ialah yang menerima verapamil atau obat-obatan non CCB lainnya.

Analisis Statistik

Data dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak SPSS 13.0 (SPSS Inc.,

Chicago, USA). Data gambaran periodontal (PI, GI, PRF, PPD, CAL, dan BoP)

dihitung dan dievaluasi berdasarkan nilai rata-rata dan standar deviasi. Data

demografis, perilaku dan transplantasi dijelaskan berdasarkan nilai mutlak dan

persentasi yang berhubungan. Prevalensi GO dihitung untuk pasien yang menerima

transplantasi dan diklasifikasikan ke dalam kelompok berdasarkan persentase rata-

rata. Kelompok GO dibandingkan berdasarkan kadar plasma CsA dan dosis dengan

menggunakan uji t independen. Hubungan antara kelompok GO dan penggunaan

CCB dievaluasi dengan uji chi square. Tingkat signifikansi diatur pada nilai 5%.

Hasil

Dari 102 pasien penerima transplantasi ginjal yang secara berkala datang ke

Bagian Pelayanan Rawat Jalan Nefrologi dari Rumah Sakit Universitas Santa Maria,

Brazil, 29 individu dieksklusikan dari penelitian ini karena alasan berikut:

- Tidak ada gigi (n=5)

4

- < 6 gigi (n=3)

- Tidak menggunakan CsA (n=16), dan

- Transplantasi dilakukan < 6 bulan sebelum penelitian dimulai (n=5).

Dari 73 pasien yang tersisa yang memenuhi kriteria inklusi, 10 orang tidak

berpartisipasi dalam penelitian. Enam pasien menjawab kuesioner, tetapi tidak

menjalani pemeriksaan oral karena berbagai alasan:

- Kendala transportasi

- Masalah kesehatan yang menghalangi pemeriksaan, dan

- Penolakan untuk menjalani pemeriksaan

Empat pasien tidak dapat dihubungi, meskipun sudah dicoba beberapa kali untuk

menghubunginya. Oleh karena itu, 63 pasien yang dihubungi, menjalani pemeriksaan

oral lengkap, dan menjawab kuisioner. Populasi penelitian dijelaskan dalam tabel 1.

Hampir semua partisipan dalam penelitian ini ialah laki-laki (n=39) dan berkulit putih

n=48. Umur berkisar antara 23 sampai 74 tahun. Pasien sebagian besar berasal dari

kelas menengah (n=48) dan telah menyelesaikan pendidikan sekolah dasar. Sekitar

60% pasien tidak pernah merokok (n=37). Rata-rata jumlah gigi ialah 21.57 (rentang;

6 sampai 28). Perdarahan gingival dilaporkan pada 28 pasien dan sekitar 75% dari

mereka tidak merasa mengalami GO.

5

Tabel 1. Data demografis, perilaku, dan transplantasi (n=63)

6

Data mengenai organ yang ditransplantasi menunjukkan bahwa sampai penelitian

dilakukan, 60 pasien hanya mengalami 1 transplantasi, sedangkan 3 orang mengalami

> 1 transplantasi akibat terjadi penolakan. Waktu transplantasi berkisar antara 6 bulan

sampai 18 tahun. Seluruh partisipan penelitian kecuali satu orang menjalani follow up

regular pada bagian rawat jalan nefrologi tempat penelitian dilakukan, dan frekuensi

konsultasi yang paling umum ialah 3 bulan (rentang: 1 sampai 6 bulan). Tabel 2

menjelaskan kondisi klinis periodontal, frekuensi GO, dan obat yang digunakan.

Secara keseluruhan , 40% pasien memiliki berbagai derajat GO. Indeks Seymour

mulai dari 0 sampai 47. Skor rata-rata untuk 11 pasien ialah >10%. Hanya 5 pasien

(8%) yang memiiki nilai rata-rata GO >30%. Rata-rata nilai PI, IG, dan CAL tidak

barbeda secara statistik antara pasien dengan dan tanpa GO (titik potong ≥10%)

Seluruh penerima transplantasi dalam penelitian ini menggunakan CsA yang

dikombinasikan dengan obat imunosupresif lainnya. Aturan pemberian obat yaitu

prednisone dosis rendah (5 mg/d) dan kombinasi CsA dengan mycophenolate mofetil

(MMF) atau azathioprine. Pasien dibagi ke dalam dua kelompok berdasarkan

penggunaan CCB:

1. CCB (nifedipin) dan\

2. Tidak mendapatkan CCB (atau verapamil)

Sekitar 75% dimasukkan ke dalam kelompok kedua dan 17 pasien menggunakan

nifedipine secara bersamaan. Dosis rata-rata CsA ialah 3.20 ± 0.94 mg/kg/d (rata-rata

nilai: 1.57 sampai 6 mg/kg/d). Rata-rata (±SD) dan median kadar serum CsA ialah

secara berturut-turut 156.12 ± 162.75 ng/mL dan 121 ng/mL. Tidak terdapat

perbedaan yang signifikan secara statistik pada dosis CsA (mg/kg/d) atau kadar serum

(ng/mL) antara pasien yang memperoleh CCB atau verapamil dan pasien yang

mendapatkan nifedipine (Tabel 3).

Ketika kadar serum dan dosis harian (mg/g/d) dibandingkan pada analisis ada atau

tidaknya GO, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik di antara

kedua kelompok. Prevalensi GO yang lebih besar ditemukan pada pasien yang

7

menggunakan nifedipin, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik. (Tabel

3).

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada PI atau GI yang terlihat

antara kelompok pasien dengan GO <10% dengan mereka yang GO ≥10% (Gambar

1). Indeks peradangan (PPD dan BoP) meningkat pada kelompok pasien dengan GO.

Untuk individu pada kelompok dengan GO<10% atau ≥10%, rata-rata nilai PPD ialah

2.04 mm dan 3.27 mm dan rata-rata persentase BoP ialah 9.39% dan 42.41%, secara

berturut-turut. Untuk kedua parameter, diperoleh perbedaan yang signifikan secara

statistik (p<0.05).

Tabel 2. Evaluasi gingival overgrowth, kondisi periodontal, dan interaksi obat

pada individu yang menerima transplantasi ginjal (n=63)

PI (plaque indeks/indeks plak); GI (gingival index/indeks gingival); PRF (plaque retention

faktor/faktor retensi plak); PPD(periodontal pocket dept; kedalaman poket periodontal); CAL(clinical

attachment level/tingkat perlekatan klinis); BOP (bleeding on probing/perdarahan pada saat probing);

CCB(calcium channel blocker).

8

Tabel 3. Hubungan antara dosis dan kadar plasma CsA, interaksi obat, dan

berdasarkan keparahan GO

Gambar 1- rata-rata skor dan standar deviasi nilai PI dan GI untuk pasien dengan GO<10% dan

GO ≥10%

9

Diskusi

Prevalensi GO sebesar 40% dan keparahan rata-rata 6.79% ditemukan pada

pasien penerima transplantasi ginjal yang diberikan CsA, dengan atau tanpa CCB.

Hasil ini dapat dijelaskan melalui penggunaan protokol baru imunosupresi, yang

tampaknya berpengaruh pada dosis ketergantungan dan sebaliknya dengan dosis yang

lebih rendah, meskipun beberapa penelitian telah gagal untuk membenarkan

hubungan ini. Dengan meratakan dosis CsA pada setiap pasien, protokol baru

menjamin bahwa dosis CsA lebih rendah dari dosis yang diberikan ketika obat

pertama kali diperkenalkan di pasaran.

Pada penelitian ini, penggunaan obat antibiotik atau antiinflamasi tidak dianggap

sebagai kriteria eksklusi karena obat ini secara normal memilik efek yang berbatas

pada waktu (waktu paruh) dan tidak secara langsung mempengaruhi terjadinya GO.

Aturan imunosupresif sebelumnya menggunakan dosis oral 10 sampai 20 mg/kg/d

selama fase pemeliharaan organ. Dosis rata-rata CsA dalam penelitian ini ialah 3.2

mg/kg/d (atau 220 mg/d). Nilai ini konsisten dengan yang dilaporkan pada penelitian

sebelumnya, tetapi lebih kecil dari nilai median yang dilaporkan dalam penelitian

Thomason dkk (350 mg/d untuk kelompok CsA+CCB, dan 300 mg/hari untuk

kelompok CsA). Somacarrera dkk menyimpulkan bahwa kadar serum CsA

merupakan faktor terpenting dalam keparahan GO. Di antara penerima transplantasi

yang dites, penerima transplantasi ginjal memiliki kadar CsA terendah dan secara

signifikan lebih sedikit GO. Penelitian ini kemungkinan dapat berhubungan dengan

fakta bahwa pasien ini memiliki konsentrasi CsA darah yang lebih rendah (260-340

ng/mL) daripada penerima transplantasi hati (550-670 ng/mL). Dalam penelitian

kami, rata-rata konsentrasi CsA darah ialah 156 ng/ml yang sama dengan nilai yang

dilaporkan dalam penelitian terbaru. Kami menemukan tidak ada hubungan antara

kadar serum dan dosis CsA pada pasien dengan atau tanpa GO. Hasil ini dapat

dijelaskan dengan adanya fakta bahwa dosis CsA tergolong rendah.

10

Berbagai nilai prevalensi GO pada pasien yang menerima CsA telah dilaporkan.

Thomason dkk menemukan prevalensi 47.82% (skor ≥30%) ketika CsA dan

nifedipine dikombinasikan dan 37.5% bila hanya CsA yang diberikan. Hasil yang

dilaporkan Oliveira Costa dkk dan Paixão dkk di Brazil secara berturut-turut

menunjukkan GO yang signifikan (skor ≥30%) dalam 38.1% dan 17.4% pasien yang

diberikan CsA. Penelitian kami menemukan persentasi yang lebih rendah (8%) dari

pasien dengan menggunakan titik potong GO yang sama; ketika titik potong

direndahkan sampai >10%, prevalensi GO sebesar 17.5%.

Daley dkk melaporkan bahwa 70% pasien yang dievaluasi selama 2.5 tahun

mengalami GO. Hasil mereka menunjukkan bahwa GO berkembang dalam hitungan

bulan dan mencapai puncaknya setelah 1 tahun diberikan CsA. Percobaan lain

dilakukan untuk menunjukkan kemungkinan pengaruh waktu dalam prevalensi GO.

Dalam penelitian kami, prevalensi GO tidak barbeda dengan waktu pada saat awal

transplantasi atau masa pemberian CsA (data tidak diperlihatkan). Penjelasan yang

memungkinkan dari penemuan negatif ini ialah dapat terletak pada kriteria inklusi

penelitian, yang menetapkan minimum penggunaan CsA ialah 6 bulan (yang

merupakan waktu yang cukup untuk timbulnya GO).

Hubungan antara plak gigi dan GO masih kontroversi. Tyldesley dan Rotter,

Thomason dkk, dan Greenberg dkk, telah menyatakan bahwa GO dihasilkan dari

kontrol plak yang tidak adekuat. Plak yang berlebih (PI≥ 2 dalam 40% daerah) yang

behubungan dengan resiko GO sebesar 5.4 kali lebih tinggi. Namun, berdasarkan

Seymour dan Smith, kontrol plak yang optimal tidak cukup untuk mencegah GO.

Hasil kami menunjukkan rata-rata nilai PI yang rendah (0.88) dan GI (0.84), dan

tidak menunjukkan adanya hubungan antara parameter ini dengan terjadinya GO.

Nifedipin yang merupakan obat antagonis kalsium, telah dihubungkan dengan

terjadinya GO lebih sering daripada verapamil (dengan tingkat prevalensi secara

berturut-turut 6-15% dan <5%). Verapamil telah dilaporkan memiliki pengaruh yang

rendah pada prevalensi atau keparahan dari GO yang dipicu oleh siklosporin. Dalam

11

penelitian ini, pasien yang menggunakan nifedipin menunjukkan kecenderungan

untuk memiliki skor GO lebih besar tidak signifikan.

Salah satu kemungkinan keterbatasan dari penelitian ini ialah bahwa jumlah

pasien dari setiap kelompok tidak sebanyak yang diharapkan. Namun, kami mencoba

untuk memeriksa seluruh pasien di semua bagian rumah sakit dengan karakteristik

sensus. Kecenderungan yang tidak signifikan diperoleh kemungkinan dapat menjadi

pengaruh yang signifikan pada penelitian multi-institusional yang lebih besar.

Namun, inklusi individu dari pusat transplantasi lain dapat meningkatkan sumber

bias.

Hasil prevalensi GO yang dilaporkan disini sesuai dengan laporan penelitian

sebelumnya. Greenberg dkk menemukan bahwa prevalensi GO lebih besar pada

pasien yang menggunakan CsA dan CCB (76%) daripada pasien yang tidak

menggunakan keduanya (13%). Keparahan GO juga meningkat pada kelompok yang

menggunakan CsA dan CCB. Peningkatan skor GO dapat menjadi efek sinergis dari

obat CCB. Dalam penelitian kami, parameter peradangan, seperti PPD dan BoP lebih

besar pada kelompok pasien dengan GO (>10%). Pada penelitian terbaru, Guo dkk

menggunakan karet untuk memicu inflamasi pada tikus uang menerima perawatan

dengan atau tanpa Csa. Mereka menyimpulkan bahwa CsA memicu GO yang dapat

diperparah oleh inflamasi lokal. Namun, hubungan double dapat terjadi: GO, yang

menyebabkan PPD yang lebih besar, juga menghasilkan lingkungan yang sesuai

untuk terjadinya inflamasi.

Penelitian ini memperoleh hasil bahwa terdapat kesamaan antara GO yang

dilaporkan sendiri dan rata-rata GO>10% di antara pasien yang kami teliti. Meskipun

keparahan GO tidak tinggi, hal tersebut tampaknya cukup serius untuk disadari oleh

pasien. Sebagian besar penelitian telah memeriksa pengaruh CsA dan GO dengan

penelitian cross-sectional, dan salah satu keterbatasan penelitian tersebut ialah

hubungan sebab-akibatnya tidak dapat disimpulkan. Namun, desain penelitian ini

tidak menjelaskan terjadinya dan keparahan GO pada pasien setelah pemberian awal

imunosupresif, yang dapat menunjukkan hubungan parameter klinis dan

12

farmakologis. Dalam penelitian kami, metode dikontrol secara hati-hati untuk

mengurangi bias. Tingkat respon tinggi (86.30%) dan pemeriksa sudah dilatih dan

dikalibrasi. Selain itu, terdapat akses untuk memperoleh grafik kesehatan yang dapat

mengkonfirmasi dosis yang digunakan oleh pasien.

Kesimpulan|

Protokol farmakologi terbaru untuk penggunaan CsA tampaknya menyebabkan

prevalensi dan keparahan GO yang lebih rendah, tanpa memperhatikan interaksi

dengan obat lainnya. Meskipun demikian, harus ada tindakan untuk melindungi

kesehatan periodontal pasien yang menggunakan CsA setelah transplantasi.

13