Pengobatan Infeksi Tb Laten : Suatu Jaringan Meta-AnalisisPendahuluan

Di banyak negara dengan insiden rendah tuberkulosis (TB), banyak kasus baru muncul sebagai akibat dari reaktivasi infeksi TB laten (ITBL), yang sering diperoleh di daerah-insiden tinggi atau dari paparan terbaru pada suatu kejadian wabah. Oleh karena itu, negara-negara tersebut telah memiliki ketertarikan baru terhadap screening dan pengobatan ITBL, umumnya untuk kelompok berisiko sangat tinggi untuk terjadi reaktivasi, seperti orang yang berkontak dengan pasien TB paru, orang-orang yang immunocompromised, dan pendatang dari daerah dengan insiden TB yang tinggi.

Meskipun aman dan efisien, rejimen pengobatan ITBL membutuhkan waktu yang panjang. Oleh karena itu penting untuk menyarankan rejimen dengan toksisitas paling minimal dengan waktu pengobatan efektif yang sesingkat mungkin untuk memastikan angka penyelesaian pengobatan yang tinggi. Secara global, umumnya menggunakan 6 sampai 9 bulan isoniazid (INH) sebagai monoterapi; di Amerika Serikat, dianjurkan 9 bulan (1). Tiga bulan INH ditambah rifampisin (RMP) dan 3 sampai 4 bulan RMP saja mungkin sama keberhasilannya sebagaimana rejimen INH (2, 3). Dua belas minggu INH ditambah rifapentin (RPT) telah terbukti bersifat noninferior dibandingkan 9 bulan INH saja (4) dan sekarang termasuk dalam Centers for Disease Control and Prevention Guidelines(1).

Sampai saat ini, semua ulasan pengobatan ITBL telah menggunakan meta-analisis konvensional. Dengan hanya membiarkan perbandingan langsung antara rejimen, analisis seperti itu sangat terbatas dalam kesimpulan yang bisa mereka buat tentang keberhasilan dan toksisitas relatif. Model hirarkis Bayesian menggunakan pendekatan jaringan yang juga memungkinkan perbandingan langsung dari rejimen dan dengan demikian menghasilkan kesimpulan keberhasilan relatif yang tidak akan dinyatakan mungkin (5, 6). Oleh karena itu kami melakukan tinjauan sistematis dengan menggunakan pendekatan analitik tersebut untuk memberikan ringkasan up-to-date dari percobaan terkontrol (RCT) acak yang telah mengevaluasi pengobatan ITBL dan perbandingan informatif keberhasilan relatif dan profil efek samping (AE) rejimen yang berbeda.

Metode

Sumber Data dan Pencarian

Dilakukan pencarian pada situs PubMed, EMBASE, dan Web of Science dengan menggunakan istilah yang akan dibakukan yaitu "kemoprevensi," "terapi pencegahan," "kemoprofilaksis," atau "pengobatan" DAN "TB laten," "infeksi TB," atau "infeksi TB laten , "dan filter untuk memilih RCT dan studi manusia diterapkan sedapat mungkin. Daftar referensi termasuk makalah dan artikel review juga dicari, sebagaimana Cochrane Central Register of Controlled Trials; Clinical Trials Registry platform WHO Internasional; Nomor Register International Standardized Randomized Controlled Trial ; ClinicalTrials.gov; dan abstrak dari konferensi internasional International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, American Thoracic Society, dan European Respiratory Society dari tahun 2010 hingga 2013. Ulasan ini telah terdaftar dalam database Prospero (CRD42014008851).

Seleksi studi

Kami mencantumkan semua RCT, terlepas dari bahasa, yang menterapi peserta untuk ITBL nya dan telah diberi indeks hingga 29 Januari 2014. Studi yang dilakukan pada hewan, bukan RCT, atau tidak adanya pencatatan minimal 1 dari 2 titik akhir (hepatotoksisitas atau perkembangan menjadi TB Aktif) akan dieksklusi. Judul, abstrak, dan skrining teks lengkap selesai dalam rangkap 2 oleh reviewer.

Ekstraksi Data Dan Penilaian Kualitas

Para reviewer secara independen mengambil data dari studi yang terpilih ke spreadsheet standar. Perbedaan diselesaikan dengan diskusi sampai tercapai konsensus; reviewer lain akan dimintai konsultasi ketika diperlukan. Ketika publikasi tidak ditulis dalam bahasa yang lancar dituturkan oleh 1 dari 2 reviewer utama penerjemah melakukan ekstraksi dan pekerjaan mereka telah divalidasi dengan ekstraksi bahasa Inggris. Variabel-variabel berikut dicatat: rincian peserta (usia, rasio jenis kelamin, kriteria seleksi, status kekebalan, dan status HIV); negara studi; tahun studi dilakukan; jika atau bagaimana ITBL didiagnosis; rejimen (obat, dosis, waktu pemberian, lamanya pengobatan, jumlah diobati, dan kepatuhan terhadap pengobatan); jumlah pasien yang kemudian berkembang menjadi TB aktif; bagaimana TB aktif didiagnosis; lamanya waktu follow up; jumlah pasien yang mengalamai efek samping; dan jenis atau tingkat keparahan efek samping.Dua penulis independen menilai kualitas penelitian menggunakan alat Cochrane Collaboration untuk mengevaluasi Bias studi (7). Resiko tinggi bias di 4 atau lebih kategori mengakibatkan pengecualian. Aspek metodologis kualitas penelitian dianalisis sesuai dengan studi yang dilakukan oleh Savovic dan rekan (8).

Sintesis Data

Penatalaksanaan berikut ini, yang dianggap secara klinis mirip, dikelompokkan untuk tujuan analisis: semua rejimen RMP, rejimen INH dalam durasi 3 sampai 4 bulan, rejimen INH dalam durasi 12 bulan atau lebih, rejimen INH-RMP dalam durasi 3 sampai 4 bulan, semua rejimen RMP ditambah pirazinamid (PZA), dan semua rejimen RMP-INH-PZA. Ketika jadwal pemberian dosis tidak dinyatakan, maka diasumsikan diberikan setiap hari.

Stratifikasi yang telah ditetapkan dilakukan berdasarkan usia peserta (anak-anak, orang dewasa atau anak-anak, dan orang dewasa), status imunosupresi (setidaknya beberapa peserta diketahui HIV-positif, pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir, dan mereka yang menerima obat imunomodulator), dan kejadian TB kapan dan di mana RCT berlangsung (cutoff dari 40/100 000). Kami juga mempertimbangkan tahun publikasi (sebelum tahun 1992, 1992-2004, dan 2005 dan seterusnya, menghasilkan 3 kelompok ukuran yang kira-kira sama); Status HIV; kepatuhan pengobatan (persentase keseluruhan dosis yang diterima); indikator kualitas penelitian; dan efek potensial pyridoxine terhadap hepatotoksisitas. Jika studi dibentangkan menjadi 1 atau lebih strata kategori, data diambil secara terpisah untuk masing-masing, bila memungkinkan.

Fokus efek samping utama kami adalah hepatotoksisitas; kami menganalisis kejadian derajat 3 atau lebih sebagaimana didefinisikan oleh kriteria standar (9). Klasifikasi diterjemahkan ke standar bila memungkinkan. Studi juga bervariasi dalam hal bagaimana kasus TB aktif didefinisikan. Untuk mengukur keterbatasan ini, kami menilai kualitas penelitian dengan menghitung rasio odds ratio (Rors) antara studi yang kuat dibandingkan hasil definisi yang kurang kuat.

Analisis Statistik

Pada meta-analisis standar, hanya mengarahkan perbandingan (rejimen yang dibandingkan dalam RCT) dinilai. Perbandingan pengobatan campuran atau Mixed Treatment Comparisons (MTCs) memungkinkan kesimpulan dari perbandingan langsung (perbandingan rejimen tanpa RCT) dengan menciptakan suatu jaringan bukti . Kami menggunakan model efek random yang memungkinkan efek pengobatan bervariasi di seluruh percobaan, dan kami menyumbang struktur uji korelasi multigroup. Koefisien korelasi yang diberi nilai 0,5, yang memungkinkan identifikasi parameter kovarian (10).

Kami memperluas model untuk memasukkan kovariat, mirip dengan meta-regresi, dan menstratifikasi analisis oleh kelompok yang sebelumnya dijelaskan dengan menggunakan pendekatan rinci oleh Cooper dan rekan (11).

Semua model diimplementasikan dalam kerangka penuh Bayesian dengan menggunakan software WinBUGS (12), dengan distribusi posterior berdasarkan 20 000 sampel setelah periode burn-in 10 000 iterasi (Supplement 1, tersedia di www.annals.org) . Konvergensi dinilai dengan pemeriksaan visual rantai parameter dan diagnostic Gelman-Rubin (13). Model dibandingkan melalui kriteria informasi penyimpangan (14). Ringkasan statistik dan interval kredibel atau credible intervals (CrIs) 95% diperoleh dari distribusi posterior yang dihasilkan. Peringkat (1 [terbaik] dan n [terburuk], di mana n adalah jumlah rejimen) tidak harus dilihat sebagai kuantifikasi dari keberhasilan, tetapi sebagai pemesanan rejimen dinilai.

Inkonsistensi

Inkonsistensi mungkin timbul dalam jaringan meta-analisis jika bukti tidak langsung berkonflik dengan bukti langsung. Dias dan rekan telah mengusulkan berbagai metode untuk memeriksa inkonsistensi dalam "loop" bukti (15). Dalam penelitian ini, struktur bukti adalah kompleks dan karena itu kami menggunakan uji omnibus inkonsistensi (15). Model ini dibandingkan dengan model standar; jika memberikan fit yang lebih baik (dinilai melalui kriteria informasi penyimpangan), maka jaringan memperlihatkan inkonsistensi.

Bias Publikasi

Bias publikasi lebih kompleks untuk menilai dalam jaringan meta-analisis daripada dalam meta-analisis standar menyebabkan beberapa perbandingan pengobatan dianggap dilakukan bersamaan. Dalam setiap kasus, kita mengasumsikan bahwa kategori referensi adalah plasebo atau tanpa pengobatan, pengobatan standar (INH), atau pengobatan baru setidaknya jika hanya non perawatan INH dibandingkan, sesuai dengan studi yang dilakukan oleh Savovic dan rekan (8). Kami memeriksa potensi efek studi kecil dengan memasukkan studi SE sebagai kovariat dalam model (SE rata diambil untuk percobaan Multigroup), mirip dengan pendekatan Trinquart dan rekan (16), tapi kami mengasumsikan efek yang tetap di semua perbandingan. Untuk studi yang mencakup jumlah 0 dan secara teoritis memiliki SES tidak terhingga, kovariat dipotong pada 2 (jumlah dari 1 menghasilkan SE sekitar 1,4).Peranan Sumber Dana

Studi ini tidak menerima dana dari pihak manapun

Hasil

Dari 1.516 artikel yang diidentifikasi, 1214 yang tersisa setelah deduplikasi (Gambar 1). Dua penelitian dieksklusi karena beberapa, tapi tidak semua, orang yang secara acak dimasukkan dalam kelompok RMP ditambah PZA dialihkan ke Rifabutin (RFB) ditambah PZA (17, 18). Satu studi yang dikeluarkan karena pengacakan rusak, dan hasilnya tidak bisa ditafsirkan dalam dasar intention-to-treat (19). Sebanyak 53 studi memenuhi kriteria inklusi kami (Suplemen 2, tersedia di www.annals.org). Artikel yang menyediakan data dari studi yang sama digabung (20 dan 21; 22 dan 23). Beberapa informasi pengaturan demografis dan studi untuk studi oleh Quigley dan rekan (24) diambil dari karya Mwinga dan rekan (25). Empat penelitian (5 artikel) secara acak pada dasar stratifikasi dengan status HIV (26, 27), kerangka waktu perekrutan (28), atau reaktivitas tuberkulin; masing-masing kelompok diekstraksi dan dianalisis secara terpisah (22, 23).

Dua puluh lima penelitian berisi data yang dapat diekstrak pada hepatotoksisitas, dan 45 memiliki data yang diekstrak pada perkembangan menjadi TB aktif. Supplemen 2 menggambarkan karakteristik studi. Sembilan belas dari studi yang diterbitkan dalam 10 tahun terakhir, mulai tahun 1962. Banyak penelitian yang dilakukan di Eropa, Kanada, dan Amerika Serikat. Satu yang secara spesifik ditargetkan pada petugas kesehatan, dan 12 termasuk kontak dekat atau serumah dengan pasien TB aktif (4, 29-39). Enam studi kurang dari 100 orang. Lima studi hanya anak-anak (26, 28, 34, 40, 41). Dua puluh lima mengandung setidaknya beberapa pasien imunosupresi (4, 21, 23, 25-27, 35, 41-58), dan 18 di antaranya adalah studi HIV (21, 23, 25-27, 41, 43-46 , 48-51, 53-56). Lima studi memiliki peserta hanya laki-laki (39, 59-62). Semua studi termasuk INH setidaknya 1 kelompok; 23 termasuk RMP dan 3 regimen RPT. Delapan orang merupakan kelompok tanpa perlakuan , 6 di antaranya ditulis pada tahun 1990-an dan 2000-an. Suatu studi rejimen 6 bulan memiliki 3 bulan istirahat pengobatan bagi peserta di pusat (63). Tiga belas studi mengandung piridoksin sebagai bagian dari rejimen (21, 42-45, 49, 51-53, 55-57, 64).

Lima belas rejimen yang termasuk dalam jaringan (supplement 3 dan 4, tersedia di www.annals.org). Perbandingan studi dengan tanpa TB dan / atau kejadian hepatotoksisitas dieksklusi (27, 28). Analisis kami dari studi oleh Comstock dan rekan mengecualikan 211 orang karena rejimen asli mereka tidak dinyatakan (65).

Konektivitas dalam jaringan MTC untuk TB aktif tinggi untuk rejimen INH, tapi untuk hampir semua perbandingan perlakuan lainnya, hanya 1 studi menghasilkan data (supplement 3 dan 4). Diantara 105 perbandingan, 42 (40%) memiliki data yang tersedia. Untuk hepatotoksisitas, jumlah hubungan masih jarang dan bahkan perbandingan INH vs Placebo masih terbatas (Suplemen 4).

Kualitas Studi

Dari 53 penelitian, banyak yang dianggap tidak jelas atau risiko tinggi bias dalam domain berikut: randomisasi (n= 33 [62%]); Alokasi penyembunyian (n =37 [70%]); blinding (n= 34 [64%]); blinding penilaian hasil (n=39 [74%]); laporan hasil yang belum lengkap (n=30 [57%]); dan pelaporan selektif (n=10 [19%]) (Suplemen 5, tersedia di www.annals.org). Sebuah korelasi yang kuat terdapat antara banyak domain tersebut.

Semua indikator kualitas studi untuk risiko tinggi bias dikaitkan hanya dengan bukti yang sangat lemah untuk modifikasi keberhasilan pengobatan; misalnya, alokasi penyembunyian tidak memadai atau tidak jelas memiliki ROR dari 0,75 (95% CRI, 0,37-1,27). Hasil yang serupa diamati untuk risiko tinggi bias atau tidak jelas karena pengacakan tidak memadai dan blinding; ini konsisten dengan penelitian lain (8). ROR untuk pelaporan yang tidak lengkap atau tidak jelas vs hasil pelaporan yang memadai adalah 1,03 (CRI, 0,50-1,65) dan juga melewati nol untuk pelaporan selektif.

Hasil untuk hepatotoksisitas menunjukkan kemungkinan pengurangan untuk pengobatan dibandingkan tanpa pengobatan atau plasebo dalam studi dengan resiko tinggi bias atau tidak jelas, meskipun hasilnya sangat tidak pasti. ROR untuk hasil yang belum lengkap adalah 0,61 (CRI, 0,12-2,93); RORs untuk domain lainnya berkisar 0,25-4,22 dan memiliki tingkat ketidakpastian yang sama.

Pencegahan TB aktif

Lima belas rejimen yang tersedia untuk perbandingan, mencakup rejimen hanya-INH dari 3 sampai 4, 6, 9, dan 12 hingga 72 bulan. Odds rasio dengan CrIs 95% dihitung untuk semua rejimen dibandingkan dengan plasebo dari MTC (Tabel 1). Isoniazid selama 6 bulan (OR, 0,64 [CRI, 0,48-0,83]) atau 12 bulan atau lebih (OR, 0,52 [CRI, 0,41-0,66]), RMP saja selama 3 sampai 4 bulan (OR, 0,41 [CRI, 0,18-0,86]), dan RMP-INH selama 3 sampai 4 bulan (OR, 0,52 [CRI, 0,34-0,79]) memiliki keberhasilan yang lebih dibandingkan dengan plasebo, serta rejimen yang mengandung PZA. Rejimen RFB-INH diperkirakan memiliki CrIs lebar yang melintasi 1 (OR untuk RFB-INH, 0,28 [CRI, 0,05-1,49]; OR untuk RFB-INH [tinggi], 0,31 [CRI, 0,06-1,59]).

Stratifikasi hasil berdasarkan imunosupresi, status HIV, dan insiden TB tidak nyata mempengaruhi kesimpulan kita. Dimasukkannya insiden tinggi dibandingkan rendah sebagai kovariat dikurangi antara variabilitas studi; pengobatan umumnya kurang berhasil pada populasi-insiden yang tinggi. Analisis subkelompok per tahun, kepatuhan (keberhasilan saja) dan usia juga mengakibatkan sedikit perubahan untuk peringkat pengobatan. Dengan menggunakan model kovariat, efek pengobatan sedikit lebih lemah dalam beberapa tahun terakhir, meskipun bukti ini cukup lemah (ROR, 1,67 [CRI, 0,84-3,05] untuk 1992-2004 dan 2005 dan seterusnya dibandingkan 1,67 [CRI, 0,79-3,48] untuk sebelum 1992). Tidak ada ditemukan bukti hubungan antara kepatuhan dan keberhasilan. Membatasi kasus TB yang hanya dikonfirmasi dengan kultur tidak mengubah kesimpulan kami.

Kami menemukan perbedaan perkiraan OR saat membandingkan hasil yang diperoleh dari efek-acak meta-analisis berpasangan dengan estimasi yang sesuai dari model MTC (Tabel 2, Gambar 2, Suplemen 6, tersedia di www.annals.org). Banyak perbandingan pengobatan menunjukkan efek manfaat yang kuat dalam meta-analisis standar berpasangan, yang dilemahkan pada MTC atau sebaliknyabiasanya bergerak menuju nol.

Kami mengurutkan rejimen menurut keberhasilan mereka menggunakan model MTC (Suplemen 7 dan 8, tersedia www .annals.org). Mengakui bahwa peringkat relatif antar perlakuan tidak memberikan nilai kuantitatif untuk perbedaan perlakuan, rejimen RFB-INH, yang menggunakan dosis yang berbeda dari RFB, memiliki peringkat tertinggi (baik dengan peringkat rata-rata 2). Namun, CrIs yang lebar dan berisi mendapatkan peringkat kedua-terburuk (14). Rejimen RMP-INH-PZA memperoleh peringkat ketiga, dengan CrIs yang lebih sempit, tapi masih cukup lebar (1-8). Selain itu, baik menggunakan RMP selama 3 sampai 4 bulan atau RMP-INH selama 3 sampai 4 bulan tampaknya sangat bermanfaat, meskipun hasil ini didasarkan pada data yang terbatas. Jajaran untuk semua terapi INH jangka panjang memilikki CRIS yang tumpang tindih, dengan rejimen INH dari 12 bulan atau lebih memperoleh peringkat tertinggi (OR, 6 [CRI, 3 sampai 9]).Inkonsistensi

Membandingkan model inkonsistensi dengan model konsistensi menunjukkan tidak ada bukti bahwa kompleksitas tambahan dari yang sebelumnya dibutuhkan (Suuplemen 9, tersedia di www.annals.org). Namun, karena penelitian ini menggunakan model random-efek penuh dan data menunjukkan tingkat moderat antara heterogenitas studi, kekuatan untuk mendeteksi inkonsistensi rendah dan hasil ini tidak dapat diartikan sebagai bukti konsistensi jaringan.

Hepatotoksisitas

Karena data yang terbatas pada hepatotoksisitas, hasil dari perbandingan langsung disajikan di sini. (Data hepatotoksisitas dari jaringan meta-analisis sebagian besar konsisten dengan perbandingan langsung dan dapat ditemukan di Suplemen 7, 8, dan 10, tersedia di www.annals.org.) Dua puluh perbandingan berpasangan yang tersedia. Hasil dari meta-analisis standar menunjukkan bahwa rejimen RMP saja dan RPT-INH memiliki tingkat hepatotoksisitas lebih rendah dari rejimen INH-saja masing-masing selama 6 atau 9 bulan, atau 9 atau 12 hingga 72 bulan (Tabel 3 dan suplemen 6) . Rejimen RMP- INH juga berpotensi memiliki hepatotoksisitas yang lebih rendah dibandingkan rejimen INH-saja, meskipun bukti yang baik untuk ini hanya ditemukan ketika dibandingkan dengan rejimen INH 12 sampai 72 bulan. Ada bukti yang baik bahwa rejimen mengandung PZA memiliki hepatotoksisitas lebih tinggi daripada 6 bulan INH atau 12 minggu RPT-INH. Data tentang hepatotoksisitas dari rejimen RFB-INH tidak tersedia. Stratifikasi hasil berdasarkan imunosupresi, status HIV, dan insiden TB tidak nyata mempengaruhi kesimpulan kita.

Efek Samping Lainnya

Selain hepatitis toksik, efek samping termasuk kematian sebagimana gejala mayor dan gejala yang lebih ringan (suplemen 11, tersedia di www.annals.org). Definisi efek samping yang seperti itu dari sering sangat bervariasi di seluruh studi, dan efek samping sering tidak rinci. Rejimen RMP-PZA memiliki risiko tertinggi untuk efek samping gastrointestinal, dan rejimen RMP memiliki risiko tertinggi untuk efek samping sistem saraf pusat. Efek samping serius jarang di semua studi.

Sejumlah 5 kematian disebabkan toksisitas dilaporkan, sebagian besar dari percobaan tunggal (66). Semua itu karena hepatitis berat pada kelompok perlakuan INH, dan setidaknya 4 terjadi pada pasien yang menerima INH selama 12 sampai 72 bulan. Dalam banyak penelitian, penyebab kematian tidak selalu jelas; ada kemungkinan underascertainment untuk kematian terkait toksisitas

Bias Publikasi

Pengaruh ukuran studi itu sederhana selain dari ketika studi yang sangat kecil hingga yang sangat besar dibandingkan dalam hal jumlah hasil; Namun, hasilnya secara statistik signifikan dan memberikan peningkatan fit model, dengan skor kriteria informasi penyimpangan dari 609,8 dibanding 613,4 (Suplemen 12, tersedia di www.annals.org). Efek kovariat untuk studi efek samping ini ditemukan memiliki ROR dari 0,89 (CRI, 0,79-0,99) per 0,2 kenaikan efek samping. Untuk menafsirkan hasil ini, persentil ke-25 dan ke-75 studi efek samping (0,30 dan 0,78, masing-masing) digunakan untuk menghitung ROR dari 0,89(0,78-0,30) = 0,76 (yaitu, pengurangan 24% pada perkiraan efek untuk studi dengan efek samping di atas rata-rata vs di bawah rata-rata).

Diskusi

Meskipun banyak tinjauan sistematis dan meta-analisis dari percobaan yang menyelidiki pengobatan ITBL (3, 67-70), untuk pengetahuan kita ini adalah studi pertama yang menggunakan metodologi MTC, secara tidak langsung menyimpulkan efficacy relatif dan profil efek samping rejimen pengobatan ITBL yang lain tidak akan bisa dibandingkan. Analisis kami menunjukkan bahwa rejimen yang saat ini direkomendasikan adalah bermanfaat ketika studi dilakukan di berbagai pengaturan dan populasi pasien, yang karenanya menggeser fokus pengambilan keputusan klinis untuk potensi efek samping dan interaksi untuk setiap pasien.

RCT dan meta-analisis sebelumnya telah menunjukkan keamanan dan efficacy dari monoterapi INH untuk orang dewasa HIV-negatif dan HIV-positif dan anak-anak (68-70). Rejimen ini direkomendasikan oleh World Health Organization di rangkaian sumber-terbatas untuk durasi minimal 6 bulan. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit juga menyarankan bahwa INH diberikan selama 6 atau 9 bulan (1, 69) atas dasar kompromi pragmatis antara efficacy dan toksisitas (71-73). Dibandingkan dengan monoterapi INH, dasar bukti dalam analisis kami untuk semua terapi obat lainnya relatif kecil. Meskipun peringkat berasal dari analisis ini tidak dapat dianggap sebagai suatu nilai kuantitatif untuk perbedaan pengobatan dan oleh karena itu nilai statistik atau klinis terbatas, 3 sampai 4 bulan monoterapi RMP, suatu rejimen ITBL yang umum digunakan, memperoleh peringkat tinggi baik untuk efficacy danprofil hepatotoksisitas rendah dibandingkan dengan perawatan lainnya. Durasi pendek monoterapi RMP ini telah dilaporkan setidaknya sama efektifnya dengan INH dan memiliki tingkat kemungkinan lebih tinggi dari penerimaan dan penyelesaian (3). Rejimen yang mengandung PZA yang ditemukan bermanfaat tetapi umumnya memiliki toksisitas yang belum dapat diterima.

Berdasarkan percobaan menunjukkan noninferioritas dalam efficacy dan efek samping yang lebih sedikit daripada 9 bulan monoterapi INH (4), kombinasi mingguan INH-RPT selama 12 minggu di bawah pengawasan langsung baru-baru ini direkomendasikan di Amerika Serikat (1) . Jaringan meta-analisis kami menyoroti peningkatan efficacy dan toksisitas yang lebih rendah dari terapi yang mengandung rifampisin daripada INH. Ini memperluas karya Sharma dan rekan (3) dan memungkinkan untuk kesimpulan yang lebih kuat. RCT yang terencana dan terarah untuk mengisi kesenjangan pengetahuan yang ditunjukkan oleh analisis kami adalah penting-contoh, untuk menyelesaikan masalah seputar sejauh mana pengamatan langsung berkontribusi dalam hasil yang lebih baik dalam uji ITBL. Trial berkelanjutan (HALT [Hepatitis dan Laten TBC]: ITBL, ISRCTN04379941) dan studi 33 (NCT01582711) Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit sedang menyelidiki kepatuhan RPT-INH tanpa pengamatan langsung.

Waktu paruh yang panjang dari RPT merupakan faktor kunci dalam membuat RPT-INH mingguan noninferior terhadap standar saat perawatan. Bahkan rejimen pendek mungkin layak dengan obat anti-TB lain yang juga memiliki waktu paruh panjang, seperti bedaquiline, memberikan asumsi profil efek samping mirip dengan obat TB yang ada.

Rejimen RFB-INH tampak menjanjikan (50), walaupun tidak ada data efek samping yang tersedia. Kita mungkin menyimpulkan dari meta-analisis dan penelitian sebelumnya menggunakan RFB untuk mengobati TB aktif bahwa profil efek sampingnya akan mirip dengan RMP (74), tapi ini perlu diuji secara resmi. Hal ini meyakinkan bahwa berbagai rejimen tampaknya efektif, terutama mengingat laporan baru tentang tersedianya INH di Amerika Serikat (dan di tempat lain), yang mengarah ke perubahan dalam praktek klinis (75).Metodologi Bayesian memiliki keterbatasan sendiri ketika menggunakan data yang jarang. Misalnya, peringkat rendah monoterapi INH adalah tak terduga, meskipun hal ini tidak selalu menunjukkan ketidakefektifan per se. Ketidakpastian estimasi juga perlu diakui. Sangat penting untuk menginterpretasikan hasil hepatotoksisitas dalam konteks kemungkinan efek yang timbul selama pengobatan dan untuk dicatat bahwa banyak percobaan yang tidak didukung untuk mendeteksi efek samping karena kelangkaan mereka. Selain itu, beberapa perbandingan yang dibatasi oleh kurangnya data. Hubungan sederhana terlihat antara perkiraan efek dan ukuran studi, yang biasanya dianggap sebagai ukuran potensi bias publikasi; Namun, penilaian inkonsistensi kami tidak menemukan bukti berlebihan dari potensi hasil yang dipublikasikan.Kami menunjukkan bahwa rejimen yang mengandung rifamycins mungkin hanya sebagai, jika tidak lebih, efektif daripada monoterapi INH untuk mengobati ITBL. Mengingat keberhasilan mereka dan memperoleh kontraindikasi dan pertimbangan biaya ke sejumlah tertentu, rejimen tersebut harus dipertimbangkan oleh dokter dan pembuat kebijakan global. Kami juga mengidentifikasi 2 bidang utama kerja untuk RCT di masa depan: rejimen RFB-INH dan rejimen pendek (termasuk RMP monoterapi). Pasca-2015 Strategi WHO, dengan penekanan pada penghapusan global TB dalam hidup kita, tergantung pada rejimen ITBL yang pendek, efektif, dan ditoleransi dengan baik.The question (PICO) of the study

Population/ ProblemLatent Tuberculosis Infection patient

InterventionIsoniazid regimen; Rifampicin regimen; Rifampicin and Isoniazid regimen; Rifampicin and Pyrazinamide regimen; Rifampicin, Isoniazid and Pyrazinamide regimen.

Comparisonefficacious and hepatotoxicity adverse event of each regimen

Outcomevarious therapies containing rifamycins for 3 months or more were efficacious at preventing active TB, potentially more so than isoniazid alone. Regimens containing rifamycins may be effective alternatives to isoniazid monotherapy.

CRITICAL APPRAISALDOES THIS REVIEW ADDRESS A CLEAR QUESTION?

1. Did the review address a clearly focused issue?

Was there enough information on

The population studied

The intervention given

The outcomes consideredYes

Cant tellNo

2. Did the authors look for the appropriate sort of papers?The best sort of studies would

Address the reviews question

Have an appropriate study design

ARE THE RESULT OF THIS REVIEW VALID?

3. Do you think the important, relevant studies were included?

Look for

Which bibliographic database were used

Follow up from reference lists

Personal contact with experts

Search for unpublished as well as published studies

Search for non English language studiesYes

Cant tellNo

4. Did the reviews authors do enough to assess the quality of the included studies?

The authors need to consider the rigour of the studies they have identified. Lack of rigour may affect the studies results

5. If the results of the review have been combined, was it reasonable to do so?

Consider whether

The results were similar from study to study

The result of all the included studies are clearly displayed

The results of the different studies are similar

The reasons for any variations are discussed

WHAT ARE THE RESULTS?

6. What is the overall result of the review?

Consider

If you are clear about the reviews bottom line results

What these are

Yes

various therapies containing rifamycins for 3 months or more were efficacious at preventing active TB, potentially more so than isoniazid alone. Regimens containing rifamycins may be effective alternatives to isoniazid monotherapy

7. How precise are the results?Are the results presented with confidence intervals?Yes

13