BAB 1PENDAHULUAN

Renal osteodistrofi merupakan kelompok heterogen metabolik gangguan tulang yang menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR/Glomerular Filtration Rate). Salah satu bentuk-bentuk penyakit tulang pada ginjal mungkin terdapat pada pasien dengan berbagai tahap penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic Kodney Disease), pasien juga bisa berpindah dari satu bentuk ke bentuk lainnya, baik sebagai proses biologi alami penyakit tulang pada ginjal atau sebagai akibat dari perawatan yang digunakan untuk mengelola suatu bentuk spesifik dari penyakit tulang pada ginjal. KDQOI (Kidney Foundations Disease Outcome Quality Initiative) telah mengklasifikasikan derajat CKD menurut GFR pada pasien dengan penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. Selain itu, penuaan juga terkait dengan penurunan GFR bahkan tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. NHANES III (The Third US National Health and Nutrition Examination) telah melaporkan bahwa 25% dari orang dewasa sehat memiliki tingkat GFR kurang dari 25 ml/menit. Hal ini tidak diketahui apakah metabolisme tulang berbeda pada pasien yang GFR berkurang akibat kerusakan intrinsik parenkim atau pengurangan yang berhubungan dengan usia pada GFR tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. CKD telah diakui sebagai masalah kesehatan masyarakat yang tumbuh dan prevalensi CKD terus meningkat di seluruh dunia . Ini mungkin dijelaskan dalam peningkatan prevalensi faktor risiko yang telah dikaitkan dengan CKD, termasuk diabetes mellitus dan hipertensi. Patogenesis CKD berasal dari penurunan bertahap dalam filtrasi glomerulus dan hilangnya jaringan ginjal aktif secara metabolik. Dengan kata lain, kapasitas ginjal untuk mengeluarkan zat-zat dan untuk memproduksi vitamin D aktif (calcitriol) menjadi berkurang dan terdapat gangguan dalam homeostasis fosfor dan kalsium, terutama hiperfosfatemia dan hipokalsemia, dan rendahnya tingkat calcitriol. Distribusi konsentrasi serum kalsium dan fosfor diatur sebagian besar oleh hormon paratiroid (PTH) dan calcitriol, yang bertindak dalam tiga organ target: ginjal, usus, dan tulang. Peningkatan kadar PTH yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi serum kalsium dan fosfor dalam CKD dan ini menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. CKD tahap awal umumnya tanpa gejala, tetapi jika kondisi ini tidak diobati, gangguan metabolisme mineral akhirnya dapat mengakibatkan kalsifikasi kardiovaskular, lesi tulang, dan komplikasi merugikan lainnya . Kondisi ini secara luas disebut sebagai penyakit ginjal kronis - tulang dan gangguan mineral (CKD BMD/ Chronic Kidney Disease-Bone and Mineral Disorder), dan lesi tulang secara tradisional telah ditetapkan sebagai renal osteodistrofi. CKD - BMD secara luas dianggap sebagai bentuk yang paling kompleks dan merupakan penyakit tulang metabolik yang paling tidak bisa diprediksi. CKD telah dikaitkan dengan peningkatan kerapuhan tulang, dimana perubahan tulang pada CKD - BMD telah menarik minat ilmiah yang cukup . Namun, informasi tentang perubahan struktur tulang dan kompetensi mekanik tulang langka. Oleh karena hal tersebut, referat ini bertujuan untuk membahas lebih lanjut mengenai penyakit metabolik tulang pada penderita CKD.

BAB 2PEMBAHASAN

2.1 Turnover Tulang dan Metabolisme Mineral Tulang2.1.1 Turnover TulangJaringan tulang adalah cadangan ion, terutama kalsium dan fosfat, dan 99% dari total kalsium tubuh disimpan dalam tulang. Kontrol sistemik kalsium dan metabolisme fosfor merupakan proses yang kompleks dan erat diatur yang melibatkan ginjal, usus, kelenjar paratiroid, dan kerangka. Selain metabolisme mineral, kerangka juga merupakan sumber sel hematopoietik, sitokin dan faktor pertumbuhan.

Gambar 2.1 Keseimbangan Regulasi Kalsium dan Fosfor

Remodeling tulang adalah proses pengabungan beberapa langkah resorpsi dan pembentukan tulang.Tingkat remodeling tulang disebut sebagai turnover tulang.Dalam fisiologi tulang, turnover berarti penggantian mengacu pada proporsional pergantian volume per satuan waktu, biasanya dinyatakan sebagai persen / tahun. Tujuan utama dari remodeling tulang adalah untuk mencegah tulang menjadi terlalu tua, remodeling membuat kurangnya kontribusi langsung untuk homeostasis mineral. Dalam tulang manusia dewasa, resorpsi dan pembentukan tulang terus terjadi pada sekitar 1-2 juta situs mikroskopis. Turnover tulang terutama dipengaruhi oleh rangsangan mekanik, hormon, sitokin, dan faktor pertumbuhan yang mempengaruhi perekrutan, diferensiasi dan aktivitas osteoklas, osteoblas dan osteosit.Selama fase remodeling, struktur kolagen tulang menjadi kalsifikasi dalam proses yang disebut mineralisasi.Kepadatan tulang unmineralized lebih rendah dan densitas tulang meningkat karena semua matriks air bebas digantikan oleh mineral.Dengan demikian, jumlah mineral tulang dalam volume tertentu menurun jika pergantian tulang tinggi dan usia rata-rata tulang rendah, atau mineralisasi tulang terganggu. Timbal balik, tingkat mineralisasi meningkat jika pergantian tulang rendah dan rata-rata usia tulang yang tinggi, bagaimanapun, mineralisasi lengkap biasanya dicegah mungkin oleh beberapa properti dari osteosit.Laju pembentukan sering seimbang dengan laju resorpsi, tetapi tidak selalu dan ketidakseimbangan laju pembentukan dan laju resorpsi dapat mempengaruhi volum tulang.Instrumen dari remodeling adalah unit multiseluler yang terdiri dari osteoklas, osteoblas, dan prekursor mereka. Osteoklas adalah sel resorpsi tulang yang berasal dari sel-sel progenitor yang beredar.Aktivasi osteoklas bertanggung jawab untuk resorpsi tulang dan yang berlangsung selama sekitar 3 minggu per mikroskopis situs. Selama resorpsi tulang, endosit osteoklas berdegradasi dengan matriks tulang, yang kemudian diangkut melalui osteoklas, dan dengan demikian osteoklas secara bersamaan dapat menghapus sejumlah besar matriks tulang dan menembus ke tulang.Osteoblas, sel pembentuk tulang, yang berasal dari sel-sel stroma sumsum dan beberapa dari mereka akhirnya menjadi osteosit.Setelah osteoklas telah diresorpsi tulang, osteoblas mengisi lubang resorpsi dengan matriks unmineralized, osteoid.Untuk melengkapi siklus remodeling, osteoid yang akhirnya dimineralisasi.Seluruh proses remodeling memakan waktu sekitar 3-4 bulan.

Gambar 2.2 Remodeling Tulang dan Regulasi Aktivasi Osteoklas

Osteoblas dan prekursor nya (sel sumsum stroma) mengatur aktivitas osteoklas via activator osteoprotegerin/reseptor untuk sistem OPG / RANK-L. Reseptor aktivator untuk RANK terletak pada sel prekusor osteoklas, sedangkan osteoblas dan sel stroma mengekspresikan RANK-L, yang mengaktifkan pengembangan dan mengontrol aktivitas osteoklas dewasa. Interaksi RANKL dan RANK juga dikendalikan oleh OPG: OPG bertindak sebagai reseptor decoy dan mengikat RANK-L juga dan selanjutnya memblok pengikatan RANK dengan RANK-L, dan dengan demikian mengurangi aktivasi osteoklas. Sistem OPG / RANK-L ini diatur oleh sejumlah besar hormon yang berbeda, faktor pertumbuhan dan sitokin diketahui memiliki efek pada turnover tulang. Hormon paratiroid (PTH) adalah salah satu faktor yang paling dikenal yang mempengaruhi pembentukan tulang dan resorpsi.2.1.2 Metabolisme Mineral TulangKonsentrasi fisiologis kalsium dan fosfat ekstraseluler sangat penting untuk kehidupan dan homeostasis mineral diatur dengan mengontrol konsentrasi serum ion yang sesuai.Ginjal mengekskresikan air dan elektrolit, serta berbagai zat lain, untuk mengendalikan konsentrasi yang tepat dari ini dalam cairan tubuh.Calcitriol dan PTH adalah hormon utama menengahi regulasi konsentrasi kalsium dan fosfor melalui tindakan pada ginjal, tulang dan usus (Gambar 2.1).Terdapat kira-kira 1 000 g kalsium dan 600 g fosfor di penyimpanan-penyimpanan tubuh manusia.99 persen kalsium disimpan dalam tulang, 0,9% di intraseluler dan 0,1% di ruang ekstraselular.Untuk fosfor, distribusi adalah 85% di tulang, 14% di intrasel, dan 1% di ruang ekstraselular.Asupan rata-rata harian adalah dari 0,05% sampai 0,10% (dari 0,5 g sampai 1 g) untuk kalsium dan dari 0,15% sampai 0,23% (dari 0,9 g menjadi 1,4 g) untuk fosfor dihitung sebagai persentase dari total cadangan dalam tubuh. Penyerapan kalsium dan fosfor dalam usus baik aktif dan pasif, dan sepertiga dari kelebihan kalsium diserap dan dua pertiga dari kelebihan fosfor diekskresikan dalam urin oleh ginjal dan sisanya dalam tinja.Calcitriol bekerja pada tulang untuk meningkatkan mineralisasi dan meningkatkan aktifitas osteoklas, dan ada juga efek kecil lainnya.Calcitriol bertindak juga pada kelenjar paratiroid untuk menghambat sekresi PTH, dan di usus untuk meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfor. Sintesis prekusor diatur dengan mengubah aktivitas 1--hidroksilase, yang meningkat dengan fosfor rendah, rendah kalsium, calcitriol rendah, dan PTH.PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium dan menurunkan reabsorpsi fosfor dari ginjal dan meningkatkan resorpsi dan pembentukan tulang oleh beberapa mekanisme.PTH dilepaskan dari kelenjar paratiroid dalam menanggapi penurunan konsentrasi Ca2++ (hypocalcemia) melalui reseptor Ca2++.Hiperfosfatemia merangsang sekresi PTH. Calcitriol menghambat sekresi PTH dan PTH meningkatkan sintesis calcitriol, dan dengan demikian secara tidak langsung PTH meningkatkan penyerapan kalsium di usus, sehingga melengkapi umpan balik peraturan.PTH aktif dibelah dari PTH pre-pro untuk PTH pro pada kelenjar paratiroid, dan kemudian disekresikan dan catabolized untuk aktif N-terminal 1-84 PTH dan kurang aktif C-terminal 7-84 fragmen.Ginjal bertanggung jawab untuk clearance plasma dan degradasi berikutnya 1-84 PTH dan berbagai turunan PTH.Phosphatonins adalah kelompok zat (misalnya faktor pertumbuhan fibroblast 23, frizzled terkait protein 4, dan matriks ekstraselular phosphoglycoprotein) yang tampaknya terlibat dalam regulasi kadar serum fosfor pada penyakit tertentu, seperti tumor osteomalacia diinduksi, X-linked rakhitis hypophosphatemic, dan autosomal rickets hypophosphatemic dominan, tetapi untuk saat ini, peran phosphatonins dalam fisiologi normal tetap belum terpecahkan.

2.2 DEFINISIPenyakit ginjal kronis (CKD/Chronic Kidney Disease) didefinisikan sebagai kerusakan ginjal jangka panjang dan itu umumnya terkait dengan penurunan fungsi ginjal. Terdapat beberapa grade pada CKD sesuai dengan tingkat keparahan gangguan fungsional. Perubahan kompleks dan multifaktorial tulang terkait dengan CKD secara tradisional digambarkan sebagai renal osteodistrofi, meskipun istilah lainnya juga telah digunakan, seperti penyakit tulang ginjal dan penyakit tulang uremik. Dalam beberapa tahun terakhir, organisasi yang K/DOQI (Kidney Disease: Improving Outcomes Quality Initiative) dan KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) telah menetapkan renal osteodistrofi (ROD) sebagai konstelasi dari penyakit tulang yang terjadi atau diperburuk oleh CKD yang menyebabkan kerapuhan dan patah tulang, metabolisme mineral yang abnormal , dan manifestasi ekstraskeletal, atau singkat sebagai perubahan morfologi tulang pada pasien dengan CKD. Selain itu, pernyataan KDIGO baru-baru ini juga memperkenalkan sindrom yang lebih luas disebut CKD - MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disease) yang mencakup semua kelainan klinis, biokimia, dan pencitraan karena CKD dimanifestasikan sebagai berikut: kelainan kalsium, fosfor, PTH, atau metabolisme vitamin D, kelainan pada regenerasi tulang, mineralisasi, volume, pertumbuhan linear, atau kekuatan, dan pembuluh darah atau kalsifikasi jaringan lunak lainnya. Osteoporosis merupakan istilah yang tidak dianjurkan saat menjelaskan komplikasi tulang yang berkaitan dengan CKD.

2.2 EPIDEMIOLOGIPertama kali kelainan tulang yang terkait dengan penyakit ginjal terjadi pada abad ke-19 dan laporan epidemiologi pertama diterbitkan pada 1970-an dan 1980-an ketika patah tulang pada sejumlah besar dikaitkan dengan penggunaan aluminium yang mengandung cairan dialisis. Identifikasi osteomalacia terkait aluminium menyebabkan perubahan pada komposisi cairan dialisis dan selanjutnya sindrom aluminium terkait osteodistrofi telah praktis menghilang.Prevalensi gangguan fungsi ginjal pada populasi orang dewasa umum diperkirakan menjadi sekitar 11 % . Rix et al (1999) telah menganalisis data penanda biokimia turnover tulang bersama-sama dengan densitas mineral tulang pada pasien CKD tahap ringan sampai sedang dan menyimpulkan bahwa perubahan tulang mulai muncuk sejak tahap awal CKD. Dalam populasi yang dipilih dari predialysis pasien CKD, histologi tulang yang abnormal ditemukan pada 68 % pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat. Di antara pasien dialisis, 46 % telah dilaporkan untuk menampilkan kelainan histologis tulang.Studi epidemiologis pada penduduk laporan dialisis AS meningkat sekitar empat kali lipat dalam kejadian patah tulang pinggul dibandingkan dengan usia populasi yang cocok. Dalam populasi lain pada dialisis, prevalensi patah tulang belakang telah dilaporkan setinggi 21 % dan insiden yang lebih tinggi dari patah tulang pinggul telah dilaporkan. Selanjutnya, ada juga data epidemiologi pada wanita yang lebih tua dengan disfungsi ginjal yang lebih ringan (moderat) akan meningkatkan risiko patah tulang pinggul. Namun, dalam konteks ini, kita harus ingat bahwa CKD - BMD biasanya tanpa gejala dan komplikasi klinis muncul terlambat dalam perjalanan CKD.

2.3 PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGIDengan fungsi ginjal yang menurun, terdapat penurunan progresif dalam homeostasis mineral pada tulang dan perubahan kadar PTH, 25-hidroksivitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF-23). Penyakit spektrum tulang berkisar dari keadaan turnover tulang yang rendah adynamic bone disease dan keadaan turnover tulang yang tinggi osteitis fibrosa. Lebih dari satu tipe penyakit spectrum tulang dapat hidup bersamaan pada pasien. Amyloidosis terkait dialisis adalah bentuk lain dari penyakit tulang yang terlihat pada pasien dialisis dalam jangka panjang. Hal ini diduga terjadi karena akumulasi 2-mikroglobulin, dan insiden tampaknya menurun, mungkin karena peningkatan penggunaan dialyzers high-flux dengan meningkatkan clearance 2-mikroglobulin.

Osteitis Fibrosa Cystica Osteitis fibrosa cystica ditandai dengan meningkatnya turnover tulang yang disebabkan oleh hiperparatiroidisme sekunder. Tingkat PTH mulai meningkat di awal CKD ketika GFR menurun di bawah 70 mL/min/1.73 m2. Peningkatan sekresi PTH terjadi sebagai respons terhadap serangkaian kelainan (Gambar 2.1): Gambar 2.1 Patofisiologi CKD-MBD

Patofisiologi CKD-MBD (Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder) 1. Retensi fosfatPenurunan beban fosfat akibat penurunan GFR menyebabkan retensi fosfat. Hal ini dapat dimulai pada CKD grade II (GFR 60-89 mL / min/1,73 m2) dan menyebabkan peningkatan adaptif dalam sekresi PTH yang pada gilirannya meningkatkan ekskresi fosfat. Dengan demikian, kadar fosfat dalam serum mungkin meningkat sampai GFR turun menjadi sekitar 20 mL/ min/1,73 m2. Oleh karena itu, peningkatan kadar PTH dianggap sebagai penanda yang lebih akurat retensi fosfat di CKD tahap awal. Retensi fosfat kemudian dapat memicu kejadian yang menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dengan mekanisme tumpang tindih. Penurunan kalsium serum bebas terjadi karena peningkatan ikatan calcium dengan fosfat. Penurunan dalam pembentukan 1,25-dihydroxyvitamin D akibat penurunan massa ginjal dan penurunan konversi 25-hydroxyvitamin D menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D terlihat. Peran biomarker baru FGF-23 dalam kegiatan ini telah datang di bawah pengawasan. FGF-23 adalah hormon yang diproduksi oleh phosphaturic osteocytes dalam menanggapi peningkatan fosfat dan mengurangi sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D dengan menekan aktivitas dari 1--hidroksilase. Peningkatan FGF-23 telah terbukti menjadi faktor risiko independen untuk kejadian kardiovaskular dan kematian di kedua populasi umum dan CKD tahap lanjut. Perubahan dalam 1,25-dihydroxyvitamin metabolisme D menyebabkan peningkatan sekresi PTH karena penyerapan kalsium dalam usus menurun dan penghapusan efek penghambatan 1,25-dihydroxyvitamin D pada paratiroid. Akhirnya, hiperfosfatemia juga langsung meningkatkan ekspresi gen PTH. Sebuah studi in vitro menemukan peningkatan sintesis preproPTH mRNA dari jaringan paratiroid hiperplastik yang diperoleh dari pasien dengan CKD ketika terkena konsentrasi fosfat tinggi.

2. Peranan Calcium-Sensing Receptor Kalsium memberikan umpan balik negatif pada sekresi PTH melalui reseptor calcium-sensing pada paratiroid. Penurunan kalsium serum pada CKD disebabkan oleh retensi fosfat dan penurunan 1,25-dihydroxyvitamin D melemahkan umpan balik ini dan menyebabkan peningkatan kadar PTH mRNA dan proliferasi sel-sel paratiroid. Jumlah reseptor calcium-sensing juga dapat menurun dalam jaringan paratiroid yang hipertrofi dan menyebabkan penekanan yang tidak memadai sekresi PTH bahkan dalam pengaturan kadar kalsium normal atau tinggi. 3. Resistensi Tulang pada Aksi Kalsemik dari PTHKadar PTH yang tinggi dapat menyebabkan downregulation dari reseptor PTH pada tulang sebagai respon adaptif. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi terhadap resistensi tulang pada aksi kalsemi dari PTH dan kadar PTH akhirnya lebih tinggi.4. Hiperparatiroidisme Tersier Mekanisme yang tidak biasa dari peningkatan PTH terjadi karena hiperplasia paratiroid parah yang tidak lagi merespon kalsium. Ini merupakan keadaan otonom oversecretion. Stimulasi berkepanjangan hasil pertumbuhan sel paratiroid dalam hiperplasia nodular. Ini kelenjar hiperplastik tidak mengalami involusi bahkan ketika mekanisme memicu memutuskan, menyebabkan hiperparatiroidisme tersier. Peningkatan PTH akhirnya menyebabkan peningkatan resorpsi tulang dan turnover. Hal ini dapat menyebabkan kalsifikasi extraosseous (calciphylaxis) di arteri, sendi, dan jeroan. Asidosis metabolik terlihat pada CKD juga memperburuk penyakit tulang dengan mempromosikan aktivitas osteoklas dan pembubaran tulang. Peningkatan PTH akhirnya menjadi maladaptif dan terus menyebabkan pelepasan fosfat dari tulang. Efek bersih adalah bahwa PTH, pada tahap ini, memperburuk hyperphosphatemia tersebut, berangkat lingkaran setan.

Adynamic Bone DiseaseAdynamic Bone Disease merupakan keadaan turnover tulang yang rendah. Tingkat sintesis kolagen dan mineralisasi yang subnormal. Adynamic Bone Disease adalah bentuk utama dari lesi tulang baik pada pasien dengan CKD predialysis dan pada populasi dialisis. Hal ini sangat umum di antara orang-orang dengan diabetes. Mekanisme yang mendasari adalah oversuppression PTH, yang dapat terjadi akibat penggunaan pengikat fosfat berbasis kalsium atau vitamin D analog. Faktor risiko lain termasuk usia lanjut, diabetes, dan deposisi aluminium. Walaupun pasien dengan Adynamic Bone Disease dapat asimtomatik, patah tulang dan hiperkalsemia dapat terjadi. Kematian meningkat karena peningkatan kalsifikasi kardiovaskular. Sebuah tinjauan risiko patah tulang pinggul pada pasien dialisis mengungkapkan bahwa nilai-nilai PTH 6.5 mg/dL) dibandingkan dengan pasien dengan serum P < 6,5 mg/dL. Risiko kematian mendadak juga meningkat pada pasien dengan hiperfosfatemia serta pada pasien dengan peningkatan produk Ca x PO4 dan mereka dengan tingkat PTH lebih besar dari 495 pg / mL. Kalsifikasi dari jaringan jantung telah dilaporkan di hampir 60 % dari pasien dialisis. Ini adalah yang paling signifikan dalam arteri koroner. Kalsifikasi arteri koroner jauh lebih umum dan lebih parah pada pasien hemodialisis dibandingkan subyek tanpa gagal ginjal. Teknik non invasif yang memanfaatkan elektron -beam computed tomography (EBCT) untuk mendeteksi kalsifikasi arteri koroner. EBCT memiliki tinggi resolusi spasial dan temporal, dan ultrafast (di subsecond interval) pencitraan dipicu oleh irama EKG pasien, yang membuatnya cocok untuk pencitraan jantung . Kalsifikasi plak aterosklerotik ditemukan dalamstadium lanjut transformasi plak. Selain kalsifikasi arteri koroner, deposit kalsium pada katup, terutama mitral dan katup aorta, dan miokardium sangat umum. jaringan lunak kalsifikasi mungkin berkontribusi terhadap abnormalitas konduksi dan aritmia, disfungsi ventrikel kiri, aorta dan mitral stenosis, iskemia, gagal jantung kongestif, dan kematian . Masalah serius selain kalsifikasi jaringan lunak adalah kalsifikasi uremik arteriolopathy (CUA ), juga dikenal sebagai calciphylaxis. Ini adalah lesi kulit nekrotik yang biasanya hadir sebagai menyakitkan lembayung bintik mirip dengan livedo reticularis, atau nodul menyakitkan atau panniculitis . Seylepertama kali menjelaskan sindrom pada hewan percobaan pada tahun 1962 dan mendalilkan bahwa dua langkah yang diperlukan untuk menghasilkan kalsifikasi ektopik sistemik. Pertama, sistemik sensitisasi disebabkan oleh agen seperti hormon paratiroid (PTH), vitamin D, atau diet tinggi kalsium (Ca) dan fosfor (P) . Kedua, setelah interval waktu (" Masa kritis "), paparan sesuai menantang agen dengan suntikan subkutan menghasilkan makroskopik deposito terlihat garam kalsium (hidroksiapatit) sistematis dan pada tempat suntikan dalam waktu dua sampai tiga hari . Para agen menantang termasuk trauma lokal, garam besi, albumin telur, polimiksin, dan glukokortikoid . Selye menamakan sindrom "calciphylaxis". Beberapa tahun kemudian, sindrom yang ditandai dengan iskemik perifer nekrosis tissular, kalsifikasi pembuluh darah, dan kulit ulserasi dilaporkan pada pasien uremik. Karena kemiripannya dengan model hewan Selye , itu bernama uremik calciphylaxis (yaitu , kalsifikasi pembuluh kecil dan intima hipertrofi dalam hubungan dengan panniculitis dan trombosis pembuluh darah kecil). Komplikasi CUA adalah relatif jarang tetapi mengancam jiwa pada pasien uremik.

2.6 PEMERIKSAAN PENUNJANGPengakuan bahwa osteodistrofi ginjal meliputi spektrum gangguan dapat meningkatkan pentingnya melakukan biopsi tulang untuk membuat diagnosis yang akurat . Pasien dengan tulang adinamik penyakit cenderung memiliki kepadatan tulang yang normal atau dikurangi , hanya sedikit lebih tinggi konsentrasi serum fosfatase alkali , hormon paratiroid serum relatif normal konsentrasi , tidak adanya tulang aluminium , dan hiperkalsemia . Pengukuran hormon paratiroid dapat digunakan untuk membedakan osteitis fibrosa atau penyakit beragam dari penyakit tulang adinamik tetapi tidak cukup untuk menetapkan jenis osteodistrofi dalam pasien individu, terutama jika memiliki calcitriol telah diberikan. Praktek klinis standar dalam mengobati pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal dan osteodistrofi ginjal telah berkembang jauh dari kinerja dari biopsi tulang diagnostik sebelum memulai terapi , karena rasa sakit yang terkait dengan prosedur dan karena adanya osteitis fibrosa dapat diprediksi berdasarkan konsentrasi serum dari hormon paratiroid dan alkali fosfatase . Selain itu , konsentrasi serum aluminium , terutama setelah administrasi deferoxamine , menunjukkan kehadiran - aluminium terkait disease. tulang Namun , biopsi tulang tetap merupakan cara terbaik untuk memastikan jenis osteodystrophy. ginjal Selain itu, upaya per-baikan dalam teknik biopsi telah mengurangi pascaoperasinyeri .Dengan munculnya tes untuk hormon paratiroid utuh dalam serum , adalah mungkin untuk bervariasi kalsium dialisat konsentrasi dan mengelola garam kalsium dan vitamin D persiapan untuk menjaga paratiroid serum konsentrasi hormon dalam kisaran yang diinginkan , tetapi konsentrasi hormon paratiroid serum ideal dalam pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal tidak diketahui . itu Penyakit terkait dengan perlawanan terhadap aksi hormon paratiroid, yang diduga disebabkan oleh down- regulasi reseptor hormon paratiroid . itu fitur penyakit tulang adinamik , bagaimanapun, menunjukkan bahwa mekanisme lain berkontribusi terhadap resistensi terhadap aksi hormon paratiroid dan bahwa serum yang lebih tinggi konsentrasi hormon paratiroid mungkin diperlukan untuk mengatasi penghambatan faktor tulang remodeling atau kekurangan faktor pembentuk tulang pada stadium akhir penyakit ginjal. Konsentrasi hormon paratiroid Serum mungkin harus dipertahankan pada tingkat tiga sampai empat kali di atas batas atas normal, meskipun dalam penelitian terbaru, anak-anak dengan paratiroid serum lebih tinggi konsentrasi hormon yang menerima calcitriol terapi masih memiliki penyakit tulang adinamik. Dengan demikian , calcitriol - penekanan diinduksi proliferasi osteoblas mungkinmeningkatkan kemungkinan penyakit tulang adinamik bahkan ketika konsentrasi hormon paratiroid serum yang tinggi , mungkin karena aksi antiproliferatif dari1a ,25 - dihydroxycholecalciferol.

2.7 PENGOBATANRisiko semua penyebab kematian dan CV kejadian pada pasien dengan CKD-MBD pada pemeliharaan hemodialisis mapan . Sebuah risiko kematian lebih besar terkait dengan fosfat , diikuti dengan kalsium dan PTH tingkat , dilaporkan . 3 Parameter ini tidak hanya terbaik tanda pengganti tetapi juga target terbaik untuk pengobatan CKD - MBD.1 . Agen Fosfat mengikatSemua penyebab kematian meningkat terlepas dari apakah tingkat serum fosfat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai referensi , menunjukkan distribusi berbentuk U. Namun, pemeliharaan pasien dialisis dalam kondisi stabil cenderung untuk mengembangkan hiperfosfatemia, menunjukkan bahwa pengobatan hiperfosfatemia harus menjadi target utama . Terapi Diet adalah lini pertama yangterapi yang cukup dapat mengontrol kadar fosfat serum. Jika tidak cukup, pengikat fosfat yang diberikan secara oral. Pengikat fosfat yang mengandung kalsium (misalnya , kalsium karbonat) telah digunakan untuk waktu yang lama . Namun, seiring penggunaan vitamin aktif Produk D dapat mengarah pada pengembangan dari hiperkalsemia dan meningkatkan kalsium serum tingkat produk fosfat. Oleh karena itu, non - kalsium yang mengandung pengikat fosfat seperti sevelamer hidroklorida dan lanthanum karbonat banyak digunakan.Meskipun hyperphosphatemia adalah faktor risiko kematian pada pasien dialisis , efek membatasi asupan fosfor pada pasien ini tidak jelas . Ketika asupan fosfor oral dikontrol, kadar fosfat serum menurun, tetapi status gizi buruk terjadi juga. Dengan demikian, sulit untuk menilai efek sebenarnya dari pembatasan asupan fosfor, meskipun studi menggunakan pengikat fosfat telah dilakukan. The Accelerated Mortality on Renal Replacement (ArMORR) berdasarkan studi observasional 1 tahun dari 10.044 pasien hemodialisis di 1.056 lembaga medis di Amerika Serikat. Menurut penelitian ini, tingkat kelangsungan hidup 1 tahun dari 3.555 pasien diresepkan pengikat fosfat sebelum atau dalam waktu 90 hari memulai dialisis adalah lebih tinggi dari 5.055 pasien yang tidak diobati dengan agen ini selama periode yang sama. Penelitian tersebut juga dibandingkan survival pasien yang diobati dan tidak diobati dengan pengikat fosfat cocok dengan kadar fosfat serum awal mereka dan menyimpulkan bahwa tingkat kelangsungan hidup lebih besar pada kelompok perlakuan, menunjukkan positif.Banyak penelitian pada pasien dialisis pemeliharaan telah dilakukan. Bagaimana dengan studi tentang pasien yang baru saja mulai dialysis? Studi The Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease (CHOICE) adalah studi kohort prospektif terhadap pasien yang baru saja memulai hemodialisis atau dialisis peritoneal. Penelitian tersebut mencakup 1.007 subyek, 98 % di antaranya terdaftar dalam studi dalam waktu 4 bulan . Penelitian ini dimulai pada median 45 hari setelah pasien memulai dialisis. Hasil yang diperoleh 2,5 tahun kemudian menunjukkan bahwa kadar fosfat serum yang lebih tinggi adalah prediktor independen semua penyebab kematian . Selain itu, risiko relatif semua penyebab kematian juga tinggi dalam mata pelajaran yang serum fosfat tingkat yang tinggi pada awal dialisis tetapi menurun 6 bulan kemudian . Hasil tersebut di atas menunjukkan bahwa tingkat serum fosfat pada awal dialisis merupakan faktor prognostik penting.2 . Vitamin D Receptor Aktivator ( VDRAs )Produk vitamin D aktif menghambat PTH transkripsi gen dan sekresi serta proliferasi sel paratiroid dalam kelenjar paratiroid . Oral harian 1 - ( OH ) D3 ( alfacalcidol ) , 1,25 - ( OH ) 2D3 ( calcitriol ) , dan / atau 26,27 - heksafluoro - 1 , 25 - ( OH ) 2D3 ( falecalcitriol ) dilakukan untuk mencegah perkembangan SHPT. Namun, efek dari pengobatan ini tidak cukup , karena ekspresi reseptor vitamin D ( VDR ) penurunan uremia terkait paratiroid tumor .Sebuah peningkatan pesat dalam serum 1,25 - (OH ) 2D karena pemberian intravena calcitriol sebagian dapat menghambat sintesis dan sekresi PTH dalam sel paratiroid , yang menyatakan kurang VDR . Selanjutnya, 1,25 - dihidroksi - 22 - oxavitamin D3 ( maxacalcitol , OCT ) , analog di mana karbon dari calcitriol pada posisi 22 digantikan dengan atom oksigen , ditandai dengan kapasitas penyerapan kalsium usus lemah dibandingkan dengan penghambatan sekresi PTH. Oleh karena itu, tidak mungkin menyebabkan hiperkalsemia .Di antara subyek dalam penelitian ArMORR yang tidak diobati dengan analog vitamin D aktif , tingkat 25OHD , yang menunjukkan status vitamin D gizi individu , diangkat , sedangkan kedua semua penyebab kematian dan kematian CV menurun. Selain itu , angka kematian mortalitas dan CV semua penyebab menurun secara signifikan dalam mata pelajaran diberikan VDRA , terlepas dari tingkat 25OHD , menunjukkan bahwa prognosis VDRA meningkat pada pasien dialisis pemeliharaan .3 . CalcimimeticsInformasi tentang ekstraseluler Ca2 + tingkat ditransfer ke sel-sel paratiroid melalui CaR dalam kelenjar paratiroid , yang mengontrol sekresi PTH . Kation multivalen termasuk Ca2 + , Mg2 + , dan GD3 + bertindak atas CaR sebagai agonis . Namun, calcimimetics tidak bertindak sebagai agonis tapi allosterically meningkatkan sensitivitas CaR untuk kation multivalen.Cinacalcet Calcimimetic ditekan sekresi PTH dalam sel paratiroid berbudaya manusia patologis yang diperoleh dari hiperparatiroidisme primer ( PHPT ) dan pasien SHPT , yang memperlihatkan penurunan ekspresi CaR , molekul target cinacalcet . Data ini mendukung aplikasi klinis cinacalcet untuk PHPT dan pengobatan SHPT .Cinacalcet Calcimimetic ditekan tidak hanya PTH sekresi tetapi juga proliferasi sel paratiroid , yang mencegah hiperplasia paratiroid in vivo pada tikus 5/6-nephrectomized , model hewan SHPT . Tecalcet Calcimimetic juga dibalik pengembangan osteitis fibrosa pada tikus SHPT . Dalam hypocalcemic relatif terhadap lingkungan normocalcemic , calcimimetics efektif menekan sekresi PTH dan proliferasi sel paratiroid . Menariknya , cinacalcet ditekan kalsifikasi aorta pada tikus SHPT dengan menurunkan PTH serum , kalsium , dan konsentrasi fosfat , menunjukkan cinacalcet yang mungkin bermanfaat untuk pencegahan kalsifikasi ektopik serta peningkatan morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan CKD .Cinacalcet juga menekan sekresi PTH pada tikus transgenik D1 PTH - cyclin . Tikus transgenik D1 PTH - cyclin merupakan hewan model PHPT yang overexpress cyclin D1 onkogen dalam kelenjar paratiroid , yang dicapai dengan menggunakan transgenik yang meniru PTH - cyclin penataan ulang gen D1 manusia . Spesifik jaringan berlebih dari cyclin D1 onkogen tidak hanya berakibat pada proliferasi sel paratiroid yang abnormal tapi , terutama , juga menyebabkan perkembangan dari hiperparatiroidisme biokimia dengan kelainan tulang karakteristik .Hiperkalsemia dapat merangsang aktivitas CaR cukup besar, sebagai ekspresi CaR ditekan dalam kelenjar paratiroid tikus ini . Kondisi ini kompatibel dengan status diamati pada pasien SHPT refraktori menjalani perawatan hemodialisis. Meskipun tikus transgenik yang lebih tua dipamerkan hiperparatiroidisme maju disebabkan oleh penurunan ekspresi sangat CaR , cinacalcet ditekan baik kalsium serum dan konsentrasi PTH dan pertumbuhan paratiroid . CaR adalah target potensial berguna untuk agen terapeutik seperti cinacalcet untuk menekan sekresi PTH , meskipun penurunan ekspresi CaR diamati pada kelenjar paratiroid pasien dengan stadium lanjut PHPT dan SHPT.Sebuah meta - analisis dari 8 acak , double-blind , plasebo - terkontrol (jumlah subyek, 1.429) mengungkapkan bahwa calcimimetics signifikan mengurangi PTH serum , kalsium serum , dan kadar fosfat serum , pada gilirannya secara signifikan mengurangi kalsium serum produk fosfat. Perbaikan dalam parameter serum tersebut di atas karena calcimimetics diklarifikasi dalam analisis. Namun, tidak ada perbaikan dalam semua penyebab kematian atau penurunan paratiroidektomi diamati , dan kejadian patah tulang tidak dipelajari .Sebuah studi observasional dilakukan dengan menggunakan Amerika Serikat Renal Data System untuk menentukan semua penyebab dan mortalitas CV. Cox proportional hazards model - waktu tergantung menemukan bahwa tingkat semua penyebab kematian dan CV secara signifikan berkurang pada pasien yang diobati cinacalcet relatif terhadap mereka yang tidak menerima pengobatan cinacalcet . Meskipun studi ini menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan terkait dengan cinacalcet , uji klinis acak diperlukan untuk mengkonfirmasi manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan calcimimetics .4. Terapi Injeksi Etanol perkutan (Peit) Terapi injeksi etanol perkutan (Peit) dilakukan dengan langsung menyuntikkan etanol menjadi tumor paratiroid dibawah bimbingan dari ultrasound untuk necrotize sel tumor paratiroid. Manfaat meliputi invasi minimal dan beberapa sesi. Namun, teknik ini kadang-kadang menyebabkan kelumpuhan saraf laring berulang, sehingga tidak bisa diterapkan dengan adanya kelumpuhan saraf laring berulang dalam kelenjar paratiroid kontralateral. 5. Paratiroidektomi (PTX) PTX dianjurkan untuk pengobatan SHPT yang tahan terhadap manajemen medis. Isolasi kelenjar paratiroid selalu mengurangi tingkat PTH serum. Namun, sering ada 5 atau lebih kelenjar paratiroid, dan tumor paratiroid ektopik mediastinum atau intrathyroid kadang-kadang berkembang. Oleh karena itu, deteksi pra-dan intraoperatif kelenjar paratiroid sangat penting. Teknik-teknik untuk mendeteksi mereka termasuk pemusnahan subtotal, jumlah pemusnahan, dan jumlah kedaluwarsa diikuti oleh autotransplantation.Indikasi tindakan PTX adalah osteitis fibrosa yang berat dan prograsif. Hiperkalsemia persisten ditandai dengan gejala mental dan hipertensi berat, hiperfosfatemia berat disertai bukti histopatologi dan radiologi hiperparatiroidisme, gatal yang intractable berhubungan dengan paratiroidisme, kalsifikasi jaringan ikat disertai bukti nyata hiperfosfatemia dan hiperparatiroidisme dan calciphylaxis (idiopathic disseminated skin necrosis).

2.8 PROGNOSISBerdasarkan bukti klinis dan pedoman mengenai CKD-MBD apabila tingkat serum fosfat, kalsium dan PTH yang meningkatkan pada pasien dialisis dapat terkontrol dengan baik maka prognosisnya akan semakin baik. Banyak obat-obatan yang bertujuan untuk mencapai tujuan ini telah dikembangkan. Sebagai patologi CKD-MBD yang dijelaskan, prognosis pasien dialisis dan kualitas hidup mereka akan membaik.21