Inflamasi akut dan kronik

so.mad01@windowslive.com

Gambaran inflamasi

• Inflamasi adalah respon proteksi melawan patogen

• Untuk mengeliminasi penyebab awal injury• Kemudian mengatur penyembuhan dan

memperbaiki tempat luka• Hingga Patogen tereliminasi dan mekanisme

anti – inflamasi menjadi aktif• Jika patogen tidak bisa tereliminasi dengan

cepat akan menjadi inflamasi kronik

Tanda nya

• Panas (kalor)• Kemerahan (rubor)• Bengkak/edema (tumor)• Nyeri (dolor)• Kehilangan fungsi (fungsiolesa)

Inflamasi akut

• Respon cepat dari luka• Berakhir beberapa menit sampai beberapa

hari• Sifatnya cairan dan exudat protein plasma dan

sebagian besar akumulasi leukosit jenis neutrofil

Inflamasi akut mempunyai 2 komponen penting :

• Perubahan vaskuler :– Vasodilatasi– Kenaikan permeabilitas vaskular

• Peristiwa seluler– Aktivasi dan rekruitmen seluler

Stimulasi inflamasi akut

• Infeksi (bakteri, virus,fungsi,parasit)• Trauma (tumpul dan tajam) dan agent fisik

dan kimia (luka akibat suhu, terbakar,frosbite,radiasi )

• Nekrosis jaringan• Benda asing (serpihan, kotoran, benang

bedah)• Reaksi imun

Perubahan vaskular• Terjadi vasodilatasi arteriol, peningkatan aliran

darah– Kemerahan (eritema) dan hangat yg biasanya

terlihat pada inflamasi akut• Kenaikan permebilitas vascular– Cairan kaya protein bergerak ke dalam jaringan

ekstravaskular– Kenaikan viskositas darah & memperlambat

sirkulasi• Aliran darah lambat, stasis• Leukosit mulai berakumulasi sepanjang endotel

di permukaan vaskular, margination

• Dalam fase inflamasi pertama– Kenaikan tekanan hidrostatik intravaskular– Pergerakan cairan dari kapiler ke jaringan

• Cairan ini di sebut transudate• Kenaikan permeabilitas vaskular, pergerakan

cairan kaya protein bahkan sel (disebut exudate)

• Penurunan tekanan osmotik intravaskular & kenaikan tekanan osmotik cairan interstisial

• Hasil bersihnya air dan ion mengalir keluar ke jaringan interstisial

• Accumulasi cairan dalam rongga ekstravaskular di sebut edema; bisa transudat atau eksudat

• Eksudate biasanya pada inflamasi, akumulasi transudat ada di beberapa kondisi non inflamasi

Normal homeostasis

Edema

Response pembuluh limfe

• Limfe juga berpartisipasi dalam respon• Di inflamasi, aliran limfe meningkat &

membantu mendrainase ciran edema dari rongga interstisial

• Leukosit dan debris sel bisa melalui jalur ke limfe

• Di beberapa reaksi inflamasi, khususnya mikroba, limfa bisa mengangkut agent penyerang

Peristiwa seluler : aktivasi & rekruitmen leukosit

• Untuk mengirimm leukosit ke tempat injuri dan mengaktifkannya

• Sekali diaktivasi, leukosit bisa membuat kerusakan jaringan & memperpanjang inflamasi

• Aktivasi dan rekritmen hanya saat di butuhkan

Rekruitmen leukosit

• Rangkaian kejadian dalam rekruitmen leukosit1. Margination, adesi ke endothelium, &

bergulung2 sepanjang dinding pembuluh darah

2. Adesi menguat ke endotel3. Transmigrasi antara sel endotel4. Migrasi dalam jaringan interstisial ke arah

stimulus kemotaksis

• Leukosit didorong keluar, berinteraksi dengan lapisan sel endotel

• proses akumulasi leukosit ini terjadi di pembuluh darah perifer yg disebut margination

• Sesudah itu, leukosit jatuh terguling2 pada permukaan endotel, lengket sebentar sepanjang jalur, proses ini disebut rolling

• Adesi lemah dan sementara pada rolling di mediasi oleh family selectin (molekul adesi)

• Selectin adalah reseptor yg diekspresikan di leukosit dan endotelium

• Family – family ini adalah :– E-selectin (disebut CD62E),di ekspresikan di sel –

sel endotel; – P-selectin (CD62P), ada di endothelium and

platelets; and – L-selectin (CD62L), paling banyak di permukaan

leukosit

Adesi & transmigrasi

• Langkah berikutnya adalah adesi kuat pada permukaan endotel

• Adesi ini di mediasi oleh integrin yang diekspresikan di permukaan leukosit

• Integrin biasanya diekspresikan di membran plasma leukosit dalam afinitas rendah

• Kemokin adalah sitokin kemotraktan– Disekresi sel – sel di tempat inflamasi dan tampak

terikat pada proteoglican di permukaan endotel• Sementara itu, sitokin yang lain (TNF & IL-1),

mengaktivasi permukaan sel endotel untuk meningkatkan ekspresi ligan ke integrin

• Migrasi leukosit melalui dinding pembuluh darah dengan menekan antar sel –sel di interseluler junction, diapedesis

kemotaksis

• Proses migrasi leukosit ke arah tempat infeksi atau injuri melalui gradien kimia di sebut kemotaksis

• Substansi eksogen dan endogen bisa menjadi kemotaktik untuk leukosit, termasuk

1. Produk bakteri2. Sitokin3. Komponen dari sistem komplemen4. Produk jalur lipoxygenase metabolisme asam

arakidonat

• Dalam banyak bentuk inflamasi, paling banyak neutrofil merembes di inflamasi selama 6 – 24 jam dan digantikan monosit di 24 – 48 jam

• Neutrofil yang paling banyak di dalam darah• Respon mereka lebih cepat daripada kemokin

• Neutrofil hidupnya pendek, mati karena apoptosis dan menghilang dalam 24 -48 jam – sedangkan monosit bertahan lebih lama

• Ada pengecualiannya :– Dalam infeksi tertentu (yang disebabkan

organisme pseudomonas), perembesan seluler didominasi oleh rekruitmen neutrofil secara terus-menerus selama beberapa hari

– Di infeksi virus, limfosit bisa datang lebih awal – Dan di beberapa hipersensivitas, eosinofil

granulosit menjadi tipe sel yang utama

• Stimulus untuk aktivasi termasuk mikroba, produk nekrosis sel, dan beberapa mediator

• Leukosit ditangkap di permukaan beberapa macam reseptor yang ada di mikroba– Toll-like receptors (TLRs),mengenali endotoxin dan

produk2 bakteri dan virus– Seven-transmembrane G-protein-coupled

receptors, mengenali peptida bakteri tertentu dan mediator yang diproduksi dalam respon mikroba

Hasil aktivasi leukosit banyak mempertinggi fungsi :

• Fagosit partikel • Produksi dari substansi yang menghancurkan

mikroba yang di fagositosis dan membersihkan jaringan mati

Hasil2 leukosit tersebut termasuk enxim lisosom dan oksigen reaktive dan nitrogen species

• Fagosit terdiri dari 3 bagian tapi langkahnya saling berhubungan

1. Pengenalan dan penempelan partikel pada pencernaan leukosit

2. Penelanan, dengan selanjutnya pembentukan vakuola fagosit

3. Pembunuhan dan degradasi material yang dicerna

• Ikatan leukosit dan mencerna paling banyak mikroorganisme dan sel mati melalui reseptor spesifik

• Mengenal komponen lain dari mikroba dan sel mati, atau host protein, di sebut opsonin

• Opsonin yang paling penting adalah :– Kelas IgG yang mengikat permukaan antigen

mikroba,merusak hasil produk komplemen protein C3

– Ikatan lectin – plasma karbohidrate di sebut collectin

• Ikatan dari partikel opsonin memicu engulfment(penelanan)

• Dalam penelanan, pseudopod dikelilingi objek,secepatnya membentuk vakuola fagosit

• Membran vakuola kemudian berfusi dengan membran dari granula lisosom, yang menghasilkan pembongkaran isi granula menjadi fagolisosom

Pembunuhan dan degradasi mikroba

• Substansi penghancuran mikroba yang paling penting adalah reaktive oxygen (ROS) dan enzim lisosom

• Fagosit menstimulasi oxidative burst– Peningkatan drastis konsumsi oksigen– Katabolisme glikogen (glikogenolisis)– Peningkatan oksidasi glukosa– Dan produksi ROS

• Aktivasi cepat dari leukosit oksidasi NADPH (oksidasi fagosit), yang– Mengoksidasi NADPH (menurunkan nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate)dan dalam prosesnya,

– Mengubah oksigen ke ion superoxide– Superksida kemudian diubah oleh dismutasi

segera menjadi hidrogen piroksida (H2O2)

• ROS bekerja sebagai radikal bebas dan menghancurkan mikroba

• Neutrofil lisosom mengandung enzyme myeloperoxidase (MPO), and dalam ada halida seperti Cl-, MPO mengubah H2O2 to HOCl• (hypochlorous radical).

• HOCl• adalah oksidan kuat dan agen mikrobakterial

• Setelah ledakan oksigen, H2O2 dengan segera dipecah menjadi air dan O2 oleh katalase

• Reaktive nitrogen species, terutama NO, bekerja seperti ROS

• Kemudian Mikroorganisme mati di degradasi oleh asam hidrolase lisosom

• Beberapa unsur pokok dari granula leukosit mampu membunuh patogen – bactericidal permeability-increasing protein (yang

menyebabkan aktivasi fosfolipase dan degradasi membran fosfolipid),

– lysozyme (menyebabkan degradasi lapisan oligosakarida bakteri),

– major basic protein (sebuah granula eosinofil yang unsur pokoknya sitotoksik untuk bakteri),

– and defensins (pepetida yang membunuh mikroba dengan menciptakan lubang di membrannya).

• Enzim lisosom dilepaskan ke ruang ekstraseluler selama fagositosis– Menyebabkan injuri sel dan degradasi matrik

• Leukosit yang diaktivasi melepaskan ROS dan produk metabolisme asam arakidonat– Bisa melukai jaringan dan sel endotel

• Didapat dan diturunkan• Memicu kerentanan pada infeksi yang bisa

kambuh dan mengancam kehidupan• Penyebab paling umum dari kerusakan

inflamasi – Penindihan sumsum tulang oleh tumor dan

kemoterapi atau radiasi– Dan penyakit metabolisme seperti diabetes(yang

menyebabkan fungsi leukosit abnormal)

• Kerusakan dalam adesi leukosit– Di leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1),

adesi leukosit lemah bermigrasi melalui endotel dan kerusakan fagosit dan membangkitkan ledakan oksidativ

– Leukocyte adhesion deficiency type 2 (LAD-2) disebabkan oleh kerusakan ikatan pada selectin di endotel yang diaktivasi

• Defek (kerusakan) pada aktivitas mikroorganisme– Penyakit granulomatous kronis– Penelanan bakteri tidak menghasilkan aktivasi oksigen

– tergantung mekanisme pembunuhan– Mikroba dikelilingi oleh makrofag yang diaktivasi,

pembentukan granuloma• Defek pembentukan fagolisosom– Chédiak-Higashi syndrome, adalah penyakit autosom

resesif , merusak fusi lisosomm dengan fagosom

• Resolusi– Tidak ada atau kerusakan minimal jaringan– Mampu menggantikan beberapa sel injuri

reversibel• Penghentian response inflamasi akut– Kerusakan atau degradasi enzim dari bermacam

mediator kimia– Normalisasi permeabilitas vaskular– Penghentian emigrasi leukosit

• Leukosit mulai membentuk mediator yang menghambat inflamasi

• Usaha drainase limfosit dan penelanan makrofag dari debris nekrosis

• Progres pada inflamasi kronik– Lanjutan Inflamasi akut yang agen penyerangnya

tidak dibersihkan• Bekas luka atau fibrosis– Destruksi jaringan substansial atau karena

inflamasi terjadi dalamm jaringan yang tidak beregenerasi

• Abses(bisul bernanah)– Bentuk dalam keadaan infiltrasi neutrofil ekstensiv– Atau pada bakteri tertentu atau infeksi fungal

(pyogenic)

• Inflamasi serous– Sifatnya penumpahan air, cairannya miskin protein– Berasal dari serum atau dari sekresi sel mesotel

lapisan peritoneal, pleural, ruang pericardial– Cairan dalam ruang serum disebut effusion

• Inflamasi fibrinous– Terjadi karena satu beberapa injuri– Fibrinous eksudate biasanya inflamasi dalam

lapisan ruang tubuh, sepert meninges, perikardium, dan pleura

• Inflamasi suppurative(purulen)– Ada dalam jumlah besar eksudate purulen (pus)

yang terdiri neutrfil, sel nekrosis, dan cairan edema

– Abses adalah kumpulan dari pus yang disebabkan oleh taburan benih organisme pyogenic ke dalam bakteri atau oleh infeksi kedua dari nekrosis

• Ulcer – Defek lokal atau penggalian dari permukaan organ

atau jaringan – Nekrosis inflamasi dari mukosa mulut, perut, usus

halus, saluran urinal dan– Nekrosis jaringan dan inflamasi subkutan dari

ekstreimitas bawah

Mediator kimia inflamasi

• Meditor diproduksi secara lokal dan bersirkulasi dalam plasma

• Kebanyakan mediator berikatan pada reseptor spesifik di sel target

• Mediator menstimulasi sel target untuk melepaskan molekul effektor kedua

• Histamine– Diproduksi oleh sel mast, bersirkulasi basofil dan

platelet– Menyebabkan dilatasi arteriolar dan peningkatan

permeabilitas vaskular– Setelah pelepasan, histamine di inaktivasi oleh

histaminase• Serotonin– Efeknya mirip dengan histamin– Dilepaskan selama agregasi platelet

Metabolisme asam arakidonat(AA) : prostaglandin, leukotrien, lipksin

• Metabolisme AA(eicosanoid) bisa memediasi hampir setiap langkah inflamasi

• Yang dilepaskan dari fosfolipid melalui fosfolipase seluler

• Metabolisme AA yang diproses melalui satu atau dua jalur utama enzimatis :– Cyclooxygenase menstimulasi sintesis

prostaglandin dan tromboksan– lipoxygenase bertanggung jawab untuk produksi

leukotrien dan lipoksin

Jalur siklooksigenase

• Produk dari jalur ini termasuk prostaglandin E2 (PGE2), PGD2, PGF2α, PGI2 (prostacyclin), dan thromboxane A2 (TXA2)

• Platelet mengandung enzim tromboksan sintase dan TXA2

– Platelet poten – agen agregasi dan vasokonstriktor• Sel2 endotel, kekurangan tromboksan sintase

tapi mengandung prostasiklin sintase (PGI2)– Sebuah vasodilator dan inhibitor poten dari

agregasi platelet

Jalur lipoksigenase

• Adalah AA utama – yang memetabolisme enzim dalam neutrofil

• Leukotrien menyebabkan vasokonstriksi, bronkospasme, dan peningkatan permeabilitas vaskular

• Lipoksin, menghambat kemotaksis neutrofil dan adesi pada endotelium

Faktor yang mengaktivasi platelet

• Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular

• Peningkatan edesi WBC (ikatan integrin)• Kemotaksis• Agregasi platelet

sitokin

• Mediator respon inflamasi dan imun• Secara molekuler biasanya sitokin disebut

interleukin• Kebanyakan sitokin dalam inflamasi akut

adalah TNF dan IL-1• Kelompok dari sitokin kemoattraktan disebut

kemokin• Sitokin dalam inflamasi kronik termasuk

interferon-γ (IFN-γ) and IL-12.

Tumor nekrosis factor (TNF) dan interleukin - 1

• TNF dan IL-1 diproduksi oleh makrofag yang diaktivasi

• Sekresinya distimulasi oleh produk mikroba, seperti endotoksin bakteri, komplek imun, dan produk limfosit T

• Prinsipnya dari sitokin dalam inflamasi adalah dalam aktivasi endotel

• TNF dan IL-1 menstimulasi adesi molekul di sel endotel

kemokin

• Kemokin adalah protein yang bekerja terutama sebagai kemoattraktan untuk subset berbeda dari leukosit

• Dua Fungsi pokok dari kemokin adalah rekruitmen leukosit dalam inflamasi dan di organisasi anatomis normal sel di limpoid dan jaringan lain

• Kemokin juga mengaktivasi leukosit

ROS(reactive oxygen species)

• ROS disintesis melalui jalur oksidase NADPH (oksidase fagosit)

• Menghancurkan mikroba yang dihancurkan dan sel nekrosis

• Ketika disekresi di level rendah, ROS bisa meningkatkan kemokin,sitokin, dan adesi molekul

• Di level tinggi, mediator2 itu bertanggung jawab jaringan yang mengalami injury

Nitric oxide

• NO hidupnya pendek, dapat larut, gas radikal bebas yang diproduksi banyak tipe sel

• Di sistem nervus pusat, NO meregulasi pelepasan neutransmitter

• Mkrofag menggunakannya sebagai metabolit sitotoksik untuk pembunuhan mikroba dan sel tumor

• Ketika diproduksi sel endotel menyebabkan relaksasi otot halus dan vasodilatasi

• NO berperan banyak dalam inflamasi termasuk1. Relaksasi otot polos vaskular (vasodilatasi)2. Melawan semua tahap aktivasi platelet (adesi,

agregasi dan degranulasi)3. Reduksi rekruitmen leukosit di tempat

inflamasi4. Bekerja sebagai sitotoksik (agen pembunuhan

bakteri)

Protein plasma – yang didapat mediator(Plasma Protein-Derived Mediators)

• Komplemen – Ada di plasma dalam bentuk inaktif– Dampak vaskular, C3a dan C5a meningkatkan permeabilitas

vaskular dan menyebabkan vasodilatasi yan mendorong sel mast melepaskan histamin

– Aktivasi leukosit, adesi dan kemokin• Koagulasi protein

– Diaktivasi faktor XII memicu pembekuan,kinin,komplemen kaskade dan mengaktivasi sistem fibrinolisis

• Sistem kinin• bradikinin menyebabkan peningkatan permeabilitas

vaskular, dilatasi arteriolar, kontraksi otot polos bronkial

Inflamasi kronik

• Inflamasi yang durasinya lama(minggu, bulan sampai tahun)

• Infiltrasinya dengan sel mononuklear, termasuk makrofag, limfosit dan plasma sel

• Kerusakan jaringan, lebih besar karena hasil inflamasi sel

• Perbaikan, melibatkan proliferasi pembuluh darah baru(angiogenesis) dan fibrosis

Inflamasi kronik muncul dalam• Infeksi virus• Infeksi menetap• Imun yang memediasi penyakit inflamasi

(penyakit hipersensivitas)• Paparan yang lama agen toksik

Sel inflamasi kronik dan mediator2nya

• Makrofag– Dari sirkulasi darah, monosit– Hati(sel kuffer), limpa dan nodus limfa (sinus

histiosit), pusat sistem saraf(sel mikrogial) dan paru(alveoli makrofag)

– Bersama sel2 tersebut disebut sistem mononuklear fagosit, juga diketahui sebagai sistem retikuloendotelium

• Limfosit – Limfosit dan makrofag berperan penting dalam

inflamasi kronik– Makrofag memperlihatkan antigen ke sel T,

menekan membran molekul dan memproduksi sitokin (IL-12) yang menstimulasi respon sel T

– Diaktivasi limfosit T, memproduksi sitokin– Plasma sel berkembang dari limfosit B yang

diaktivasi dan menghasilkan antibodi

• Eosinofil– Ditemukan dalam tempat inflamasi yang disekitar infeksi

parasit atau bagian reaksi imun yang dimediasi oleh IgE (alegi)

• Sel mast– Tersebar luas di jaringan ikat seluruh tubuh– Di individual atopik(reaksi alergi), sel mast disenjatai

dengan antibodi IgE spesifik untuk antigen lingkungan tertentu

– Pelepasan histamin dan metabolit AA yang menyebabkan perubahan vaskular dari inflamasi akut

– IgE-senjata sel mast, penting dalam reaksi alergi, termasuk anapilaksis

Efek sistemik dari inflamasi

• Penyakit yang disebabkan virus• Reaksi fase akut atau sindrome inflamasi

sistemik• TNF, IL-1, and IL-6

Beberapa perubahan klinis dan patogis• Demam– Dihasilkan oleh pirogen– produk sperti lipopolysaccharide (LPS; pyrogen

eksogen), menstimulasi leukosit untuk melepaskan sitokin seperti IL-1 and TNF (pyrogens endogen)

–meningkatkan level siklooksigenase yang mengkonversi AA menjadi prostaglandin

– Dalam hipothalamus, PGs, khususnya PGE2, menstimulasi produksi neurotransmitter yang berfungsi mengembalikan temperatur set point di level tinggi

• Peninggian level plasma dari fase akut protein– C-reactive protein (CRP), fibrinogen, dan serum

amyloid A (SAA)– Sintesis molekul oleh hepatocytes dinaikkan oleh

sitokin, khususnya IL-6. – CRP dan SAA, terikat pada dinding mikroba, dan

mereka bekerja sebagai opsonins – Fibrinogen terikat pada eritrosit dan

menyebabkan mereka untuk membentuk tumpukan (rouleaux)

• Leukositosis– Percepatan pelepasan sel dari sumsum

tulang(disebabka oleh sitokin termasuk TNF dan IL-1)

– Peningkatan jumlah neutrofil immature dalam darah(shift to the shift)

– Kebanyakan infeksi bakteri mendorong peningkatan jumlah peningkatan darah, neutrofilia

– Infeksi virus, peningkatan jumlah limfosit (limfositosis)

• Asma bronkial, hay fever, dan semua pengerumunan parasit menyebabkan peningkatan jumlah eosinofil absolut yang menciptakan eosinofilia

• Infeksi tertentu, menurunkan jumlah sirkulasi leukosit (leukopenia), seperti dikarenakan sitokin yang mendorong sequestrasi (kehilangan cairan) limfosit di nodus limfe

Bagaimana inflamasi diakhiri?

• Permeabilitas/dilatasi kembali normal• Cairan edema didrainase ke dalam pembuluh

limfe atau oleh pinositosis makrofag• Debris nekrosis di telan oleh makrofag• Fagositosis oleh apoptosis neutrofil• Pembersihan makrofag

Matur sembah nuwun