HUMAN GENETICS

DR. KAMAJAYA, MSc.,SpAnd.

BAGIAN BIOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN U.S.U.

MEDAN.

G E N E T I C S

• DEFINISI.

= Ilmu yang mempelajari tentang sifat,

karakter, penyakit atau cacat yang

diturunkan dari orang-tua kepada

turunan nya, dan cara- cara

penurunannya.

GENETICS.

• Dibagi atas 4 subdisiplin utama :

• 1. Transmission Genetics :

Transmisi gen dari satu generasi kegene-

rasi berikutnya.

• 2. Molecular Genetics :

Struktur dan fungsi gen di tingkat

molekuler.

• 3. Population Genetics :

Hereditas pada kelompok individu berupa

sifat herediter yang dibawakan oleh satu

atau beberapa gen.

• 4. Quantitative genetics :

Penurunan sifat dibawakan oleh banyak

gen secara simultan.

1. Transmission Genetics.

• Dapat dibagi atas :

• 1.1. Mendelian Genetics : sifat-sifat

herediter yang diturunkan menuruti

Hukum Mendel.

• 1.2. Non-Mendelian Genetics : sifat-

sifat herediter yang diturunkan tidak

menuruti Hukum Mendel.

• 1.3. Hereditary Sex-linked : sifat-

sifat yang dibawakan oleh faktor-

faktor yang berada di kromosom-sex.

Genotype (genetic

constitution)

Actions of

other genesand their products.

Environtmentalinfluences and

random developmental

events.

Phenotype(expression of physical trait)

Influences on the physical manifestation (phenotype) of the genetic blueprint (genotype) ; interaction with other genes and their products (such as hormones) and with the environment (such as nutrition).

Mendel’s Experimental Design.

• Gregor Johann Mendel, penemu dasar

Genetika modern. Thn. 1854, mulai melakukan

serangkaian experimen persilangan pada

sejenis kacang (Pisum sativum) ⇒ Fundamental

principles of genetics.

• Pisum sativum memenuhi syarat sebagai

sample experimen genetika sebab :

• 1. Variasi banyak : Warna bunga, biji, warna dan

bentuk buah, tinggi batang dan posisi letak bunga.

• 2. Siklus hidup pendek.

• 3. Dapat dilakukan cross fertilization.

• 4. Jumlah turunan banyak.

• 5. Syarat hidup dan biaya perawatan murah.

Mendel hypothesis and law.

• Mendel Hypothesis :

• Sepasang sifat dibawakan oleh sepasang faktor.

• Pada pasangan faktor, satu faktor dominan thd alel

nya.

• Pada gamet, anggota pasangan faktor terpisah atas

dua gamet yang berbeda.

• Thn 1865, Mendel melaporkan hasil experimen

nya.

• Mendel’s first law : Bila sepasang individu diper-

silangkan dengan sepasang sifat alternatif, pd

turunan pertama akan muncul sifat yg dominan,

dan pada turunan kedua, sifat dominan dan

recesif diturunkan tiga berbanding satu.

• Mendel’s second law : Bila dipersilangkan sepa-

sang individu dengan dua pasang sifat alternatif

atau lebih, maka pasangan-pasangan sifat di-

turunkan tdk tergantung satu dengan lainnya

(free assortment).

1.1. MENDELIAN GENETICS.

Mendelian Inheritances.

1. Monohybrid,

2. Dihybrid,

3. Trihybrid,

4. Multihybrid.

1.2. NON-MENDELIAN GENETICS.

• Non-Mendelian Inheritances.

a. Dominancy Incomplete,

b. Intermedier Inheritances,

c. Epistasis,

d. Multiple gene Inheritances,

e. Multiple alleles,

f. Sex-differences :

i. Sex Influenced Characters,

ii. Sex Limited Characters,

1.3. HEREDITARY SEX-LINKED

• Hereditary Sex-linked.

• Faktor pembawa sifat herediter terle-

tak di kromosom-sex (krom-X atau

krom-Y).

• Kromosom-X dan kromosom-Y mempu-

nyai bagian kromosom dimana faktor-

faktor berpasangan, bagian ini disebut

“ Bagian homoloog” kromosom-X dan Y.

• Sebagian besar kromosom-X dan-Y fak-

tor-faktornya tidak berpasangan, bagi-

an ini disebut “Bagian non-homoloog”.

1.1. MENDELIAN INHERITANCES.

• a. Monohybrid.

P. ♂ Black X ♀ White F2.

BB bb

G1. B b

F1. Bb

(Black)

G2. B - b

F2.ratio = Black : White = 3 : 1.

♂

♀ B b

B BB

Black

Bb

Black

b Bb

Black

bb

White

b. Mendelian dihybrid

P. ♂ Black-short X ♀ White-long

BBSS bbss

G1. BS bs

F1. BbSs

(Black-short)

G2. BS – Bs – bS - bs

F2.

♂

♀ BS Bs bS bs

BS BBSS BBSs BbSS BbSs

Bs BBSs BBss BbSs Bbss

bS BbSS BbSs bbSS bbSs

bs BbSs Bbss bbSs bbss

F2. ratio =

Bl-sh : Bl-Lg : Wh-sh : Wh-lg = 9 : 3 : 3 : 1.

1.2. NON-MENDELIAN INHERITANCES.

a. Incomplete dominancies

&

b. Intermedier Inheritances

P. ♂ Red X ♀ White

RR WW

G1. R W

F1. RW

(Orange)

F2.

♂

♀ R W

R RR RW

W RW WW

F2. ratio = Red : Orange : White = 1 : 2 : 1.

1.2. Non-Mendelian Inheritances.

c. Epistasis (Deaf-mutism).

P. ♂ Normal X ♀ Normal

DdMm DdMm

G1. DM-Dm-dM-dm

♂

♀DM Dm dM dm

D

M

DD

MM

DD

Mm

Dd

MM

DdM

m

D

m

DD

Mm

DD

mm

Dd

Mm

Ddm

m

d

M

Dd

MM

Dd

Mm

dd

MM

dd

Mm

d

m

Dd

Mm

Dd

mm

dd

Mm

dd

mm

F2.

F2.ratio = Normal : Deaf-mute =

9 : 7.

1.2. Non-Mendelian Inheritances.

d. Multiple gene Imheritances.

Lebih dari sepasang gen bekerjasama

→ satu fenotip.

Contoh :

a. Tinggi-badan,

b. Warna-kulit

c. Hypertensi herediter.

d. Diabetes-mellitus herediter.

Faktor lingkungan sangat berpengaruh

→ Phenotype = Genotype + Environment.

1.2. Non-Mendelian Inheritances.

e. Multiple alleles.

i. ABO blood-groups.

ii. Rhesus-factor.

Phenotype Genotype

A IAIA-IAIO

B IBIB-IBIO

AB IAIB

O IOIO

i. ABO blood-groups

P. ♂ A-Group het. X ♀ B-Group. Het.

IAIO IBIO

G1. IA – IO IB – IO

F1.

♂

♀

IA IO

IB IAIB IBIO

IO IAIO IOIO

ii. Rhesus-factor.

♂ Rh.pos.,het. X ♀ Rh.pos.het.

Rr Rr

G1. R – r R - r

F1. ♂

♀ R r

R RR Rr

r Rr rr F2-ratio :

Rhesus pos. : Rhesus neg. = 3 : 1

ii. Rhesus-factor.

• Gol.darah Rhesus : Rhesus positif

dan Rhesus negatif.

• Frekwensi :

• - Ras Kaukasia → Rh.+ = 85-87%

• - Ras Mongol → Rh.+ = 98-99%

• Rhesus positif dominan thd Rhesus

negatif.

Antigen Rhesus : Wiener.

Genotype Antigen rhesus

r -

Ro Ro

R’ R’

R” R’’

R1 Ro – R’

R2 Ro – R”

Rx Ro – R’ – R”

Ry R’ – R”

SEX-DETERMINATION.

22A + X 22A + Y 22A + X 22A + X

22 PS-A

+ XY

22 PS-A

+ XX

22 PS-A

+ XY

22 PS-A

+ XX

1.2. Non-Mendelian Inheritances.

f. Inheritansi sehubungan

dengan perbedaan jenis

kelamin (sex).

i. Sex-Influenced Characters.

ii. Sex-Limited Characters.

ii. Sex-Limited Characters.

• Faktor/gen ada

pd kedua jenis

sex.

• Dominan pd sex

tertentu (♂/♀) dan

recessive pd sex

lainnya.

• Contoh : Baldness.

• Baldness.

Genotype Sex &

Phenotype.

BB ♂→ Baldness

♀→ Baldness

Bb ♂→ Baldness

♀→ Normal

bb ♂→ Normal

♀→ Normal

1.3. Sex-Linked Characters.

X

Y

or

Homoloog portion between X and Y

Non-homoloog portion

= Homoloog portion diturunkan Incopletely Sex-

Linked ≈ Autosomal Inheritances.

= Non-homoloog portion → Sex-Linked.

= Sex-Linked → X-Linked dan Y-Linked.

= Y-Linked syn. Holandric.

X-Linked (sex-Linked)

recessive diseases in Human.

• 1. Haemophylia,

• 2. Red-green Color-blindness,

• 3. DMP (Dystrophia Musculorum

Progressiva)

• 4. G-6-P.D. Deficiency,

• 5. Adontia.

Red-green Color-blindness

• P. ♂ Normal X ♀ Normal Carrier

XY XX

G. X - Y X - X

F. ♂

♀X Y

X XX

♀ Normal XY

♂ Normal

X XX

♀ CarrierXY

♂ Cb.

PEDIGREE.

1ST GENERATION

2ND GENERATION

3RD

GENERATION

4RD

GENERATIONPropositus/proband

Carrier heterozygote

PROBABILITY

• Probabilitas turunan :

pria (a) : wanita (b) = 1 : 1 → a = b =½

• Pasangan suami-isteri dengan 5 anak :

(a + b)5 = a5 +5 a4b +10 a3b2 +10 a2b3 + 5ab4 + b5

HUMAN CHROMOSOMES

• 46 Chromosomes somatic ( 2n )

= 22 pair of Autosomes

+ XX Sex-chrom. ♀

+ XY Sex-chrom. ♂

• 23 Chromosomes gametic ( n ).

= 22 Autosomes + X / Y Sex-chrom.

SEX-CHROMATIN.

A. Barr-body.

Sex-chromatin.

B. Drumb-stick.

FLUORESCENT-BODY.

LYON-HYPOTHESIS.

1. Bila dlm sbh sel terdpt 2/lbh krom-X,

→ Krom-X yg lebih → piknotik.

2. Krom. Piknotik → inaktif secara

genetik.

3. Krom. Inaktif → mencegah dosis

berganda.

4. Jumlah Sex-chromatin → P = (jlh-X) - 1.

5. Krom-X yg piknotik → random.

6. Pd anak sel, krom-X piknotik → klon.

The chromosome.

• Tipe-tipe

krom.normal

Centromere

p-arm

q-arm1 2 3

1. Metacentric chromosome.

2. Submetacentric chromosome.

3. Acrocentric chromosome.

Chromosome-analysis.

• A. Cell-samples.

1. Lymphocytes.

2. Bone-marrow cells.

3. Fibroblast.

4. Amniotic fibroblast.

5. Throphoblast.

Chromosome-analysis.

B. Lymphocyte culture.

1. Sampel : darah perifer.

2. Media : HAM F-10, TC-199, dll.

3. Stimulasi Mitosis : PHA, Concovalin-A.

4. Anti-kontaminasi bakteri dan jamur.

5. Kultur di inkubator suhu = 37oC,

96% CO2 & 5% O2.

6. Lama kultur ± 67 jam.

Chromosome analysis.

C. Harvest, preparation & staining.

1. Harvest : - Washing → Buffer,

- Bulging → KCl 1%,

- Fixation.

2. Preparation.

3. Staining : a. Normal Giemsa,

b. Banding staining :

- Trypsin-Giemsa

banding.

- Fluorescent-banding.

Human Karyotype.

Human Karyogram.

KROMOSOM ABNORMAL.

• i. Abnormal set-kromosom.

• Haploidy = n

• Triploidy = 3n

• Tetraploidy = 4n, dst.

• ii. Abnormal jumlah kromosom.

• Monosomy = 2n-1.

• Trisomy = 2n+1.

• Tetrasomy = 2n+2.

• iii. Abnormal struktur kromosom

• Deletion, inversion, deficient chromosome,

duplication, translocation.

Abnormal number of human chromosomes.

Chromosome non-dysjunction.

A. Sex chromosome non-dysjunction.

B. Autosome non-dysjunction

P. 22 ps A + XY

22 ps A

+ XX

22 A

+X

22 A+ Y

22 A

+ XX

22 A

+ -

22 ps A + XXY

22 ps A +XXX

22 ps A + -Y

22 ps A + X-

1. 2. 3. 4.

1. Klinefelter syndrome

2. Triplo-X female syndrome

3. No-name ; †

4. Turner syndrome.

1. Klinefelter syndrome

• 1. Jenis kelamin pria.

• 2. Tinggi badan disproporsional.

• 3. Retardasi mental + / - .

• 4. Dapat menikah.

• 5. Hypogonad-hypergonadotropin.

• 6. Gynecomasty.

• 7. Sex-chromatin : (+) satu atau lebih.

• 8. Chromosome : 47;XXY; 48;XXYY;

49;XXYYY

2. Triplo-X female syndrome.

• 1. Jenis kelamin wanita.

• 2. Inteligensi variatif.

• 3. Umumnya menikah.

• 4. Haid sangat tidak teratur.

• 5. Fertilitas subnormal.

• 6. Sex-chromatin = 2 atau lebih.

• 7. Chromosom : 47;XXX, 48;XXXX atau 49;XXXXX

4. Turner syndrome

• 1. Jenis kelamin dapat wanita atau pria.

Terbanyak wanita.

• 2. Tubuh pendek, khas dg webbing-neck.

• 3. Insuffisiency mental.

• 4. Disgenesis gonad dan primary amenorrhoe

• 5. Male Turner syndrome = Noonan syndrome.

• 6. Sex-chromatin : negatif .

• 7. Karyotip : 45;XO, 46;XX/XY;45;XO.

B. Autosomal non-disjunction

• 1. Trisomy-21 syndrome.

• 2. Trisomy-18 syndrome.

• 3. Trisomy-13 syndrome.

• 4. Trisomy-8.

• 5. dll.

Trisomy-21.

• Synonim : Down-syndrome, Mongoloid-idiocy,

Mongolism.

• Frekwensi : 1 dlm 600-800 kelahiran bayi hidup.

• Tanda-tanda :

Tubuh pendek, wajah : kecil, bulat dan rata. Hidung

pesek. Telinga : letak rendah, kecil dan hipoplastis.

Mata: epicanthic-fold, Brushfield spot. Tangan dan

jari : pendek, simian crease, hipoplasia tulang

kelingking. Otot-otot hipotonik dll.

Trisomy-21.

• Retardasi mental : IQ = 25-50 (imbecil).

• Berat-badan lahir rendah, sering disertai CHD (40%), atresia duodenum,annular pancreas, Hirschprung disease, anus imperforata, tracheoesophageal fistula, leukemi limfoblastik akut, dll.

• Sitogenetika :

1. Klasik : 47;XX/XY;21+.

2. Translokasi : 46,XX/XY; D/G trans. / G/G trans → 5%

3. Mosaik : 46;XX/XY-47;XX/XY;21+ → 1 %.

Trisomy-21.

2.2. Trisomy-18.

• Tanda-tanda :

= Kepala panjang, wajah : kecil, bulat, micronathia,

telinga letak rendah, cutis laxa, horse-shoe kidney,

syndactyly, hipertelorisme,, ptosis, dll.

= Retardasi mental yang hebat,

=Sitogenetika : Trisomi kromosom no.18.

2.3. Trisomi-13.

Tanda-tanda :

= Microcephaly,Labiopalatoschizis, abnormal struktur CNS (arrhinencephaly), anophthalmia/ micropthalmia, coloboma-iris, CHD, cystic kidney, Meckel diverticulum, cryptorchismus, uterus bicornis, dll.

= BB-lahir rendah, sering apnoe dan cyanosis, Frank-seizure (myoclonic attack) dan umumnya penderita meninggal hari-I atau sebulan.

= Sitogenetika : Trisomi kromosom no.13. Dapat pula bentuk translokasi, atau mosaik.

CHROMOSOME-ABERRATION

DELESI

CHROMOSOME

DEFICIENT

a

b inversion

b

Translocation homoloog

(duplication)

ab a

b

The effects of

chromosome aberration.

• 1. Fragil chromosome.

• 2. Deficient chromosome.

• 3. Inversion chromosome.

• 4. Translocation :

a. Homoloog

b. Heteroloog.

Deletion syndrome.

• ( 4p- ) syndrome.

• ( 5p- ) syndrome = le Cri-du-

Chat syndrome

• (13q- ) syndrome.

1. ( 4p-) syndrome.

= Mental retardasi, hypotonic.= BB-lahir rendah, bone-age, TB,BB dan

pertumbuhan motoris kurang berkembang.= Hypertelorisme, mata anti mongoloid,

epicantic fold, ptosis,strabismus.= Hypospadia, cryptorchismus.= CHD, dll.

2. ( 5p- ) syndrome.

2. Sindrom Le Cri-du-Chat (Sindrom-5p-).

= Hipoplasia larynx tangisan anak

kucing

= Retardasi mental (IQ<20).

= Microcephaly, hypotonic,

= Wajah bulat atau moon-face,

antimongoloid, mulut lebar tak

proportional, telinga lebar,

= CHD dan abnormalitas metacarpalia

dan ibu-jari.

3. ( 13q- ) syndrome.

• 3. Sindrom (13q-).

= Fenotip bervariasi sesuai gen yang hilang.

= Klasik : - Hypoplasia jari jempol, retardasi mental, abnormalitas otak, telinga lebar dan malformasi, hypospadia, scrotum bifida, dll.