A. Kerentanan Pembuluh DarahMolekul penting yang disintesis oleh sel endotel yaitu Nitrit Oksida (NO) yang dihasilkan oleh endhotelial-NO sintase (e-NOs) melalui oksidasi 5-elektron dari ujung guanidine-nitrogen dari L-arginine. NO menghasilkan vasodilatasi dengan aktivasi guanilil-siklase pada sel otot polos vascular. Nitrit oksida melindungi pembuluh darah dari kerusakan endogen dengan memperantarai sinyal molecular yang mencegah interaksi trombosit dan leukosit dengan dinding vascular dan menghambat proliferasi dan migrasi sel otot polos vascular. Hiperglikemia dapat menyebabkan gangguan dinamika energi, yang dapat mengubah penggunaan miokard kepada oksidasi asam lemak yang kurang efisien dan bersifat inflamasi. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi endotel mikrovaskular.

B. Kerentanan DarahKerentanan komponen darah, dapat berupa gangguan fungsi platelet, hiperkoagulabilitas, mediator inflamasi dan hipofibrinolisis. Nitrogen oksida menghambat proses agregasi trombosit, melalui aktifasi guanilat siklase (GC) sel trombosit. Selanjutnya c-GMP yang terbentuk akan mengganggu fungsi trombosit dengan cara menurunkan kadar Ca2+ sel trombosit. Sodium nitroprusid bekerja menghambat fungsi trombosit, sedangkan nitrogliserin tidak. Sodium nitroprusida melepas NO saat melekat pada trombosit, sedangkan nitrogliserin tidak. Selain mencegah agregasi trombosit, NO juga mencegah adhesi trombosit.Pada sel endotel normal, substansi aktif biologis disintesis dan dilepaskan untuk mempertahankan homeostasis vascular, menjaga aliran darah dan mencegah thrombosis dan diapedesis leukosit. Kerusakan sel endotel pada diabetes mellitus menyebabkan terjadinya hiperplasia sel otot polos vaskular, oleh karena ketidakmampuan sel endotel vascular mensintesis NO.

C. Kerentanan Otot JantungMekanisme yang terlibat dalam penurunan kontraktilitas otot jantung pada diabetes mellitus adalah adanya gangguan homeostasis kalsium, up-regulation sistem renin-angiotensin, peningkatan stress oksidatif dan gangguan metabolisme substrat. Pada diabetes, penyimpanan katekolamin berkurang atau bahkan menghilang yang menyebabkan terjadinya gangguan fungsi sistolik dan diastolic. Kemampuan pembuluh darah untuk memenuhi kebutuhan metabolic terganggu dengan tonus pembuluh darah epikard yang abnormal dan disfungsi endotel. Hal ini ditandai dengan adanya gangguan relaksasi tergantung-endotel, suatu kerusakan yang dihubungkan dengan inaktivasi Nitrit Oksida (NO) karena produk glikasi akhir yang banyak dan pembentukan radikal bebas. Deposit dari produk glikasi akhir meningkatkan kekakuan diastolic ventrikel kiri secara langsung dengan gangguan kolagen, atau secara tidak langsung dengan meningkatkan pembentukan kolagen atau menurunkan bioavailibilitas NO.

Penurunan kadar insulin dapat menyebabkan penurunan substrat glikolitik untuk otot jantung dan asam lemak bebas yang berlebih. Perubahan ini dapat mengurangi kontraktilitas miokard terhadap kebutuhan oksigen, mengakibatkan kegagalan pompa dan mengakibatkan aritmia.