Hepatitis

Hepatitis dr. Hj.Berlian Hasibuan,SpA(k)

PENDAHULUAN

Hepatitis adalah proses terjadinya inflamasi dan atau nekrosis jaringan hati yang dapat

disebabkan oleh infeksi, obat-obatan, toksin, gangguan metabolik, maupun kelainan auto

imun. Infeksi yang disebabkan virus, bakteri, maupun parasite merupakan penyebab

terbanyak hepatitis akut. Virus hepatitis merupakan penyebab terbanyak dari infeksi tersebut.

(1)

Infeksi virus hepatitis merupakn infeksi sistemik dimana hati merupakan organ target

utama dengan kerusakn berupa inflamasi dan atau nekrosis hepatosit serta infiltrasi

panlobular oleh sel mononuclear. Dengan kemajuan dibidang biologi molecular, saat ini

identifikasi dan pengertian pathogenesis hepatitis virus menjadi lebih baik. Terdapat

sedikitnya 6 jenis virus hepatotropik penyebab utama infeksi akut, yaitu virus hepatitis A, B,

C, D, E, dan G. Semuanya memberi gejala hampir sama, bervariasi mulai dari asimtomatis,

bentuk klasik, sampai hepatitis fulminant yang dapat menyebabkan kematian. Kecuali virus

hepatitis Gyang memberikan gejala sangat ringan, semua infeksi yang disebabkan oleh virus

hepatitis dapat berlanjut dalam bentuk subklinis atau penyakit hati yang progressive dengan

komplikasi sirosi atau timbulnya karsinoma hepatoselular . Virus hepatitis A,C,D,E, dan G

adalah virus RNA sedangkan virus hepatitis B adalah virus DNA. Virus hepatitis A dan virus

hepatitis E tidak menyebabkan penyakit kronis sedangkan virus hepatitis B, D, dan C dapat

menyebabkan infeksi kronis(1)

1 | P a g e


I. DEFINISI

Hepatitis adalah proses terjadinya inflamasi dan atau nekrosis jaringan hati yang dapat

disebabkan oleh infeksi, obat-obatan, toksin, gangguan metabolik, maupun kelainan auto

imun. Infeksi yang disebabkan virus, bakteri, maupun parasite merupakan penyebab

terbanyak hepatitis akut. Virus hepatitis merupakan penyebab terbanyak dari infeksi tersebut.

(1)

II. KLASIFIKASI

Terdapat sedikitnya 6 jenis virus hepatotropik penyebab utama infeksi akut, yaitu: (1)

1. Virus Hepatitis A

2. Virus Hepatitis B

3. Virus Hepatitis C

4. Virus Hepatitis D

5. Virus Hepatitis E

6. Virus Hepatitis G(1)

1. HEPATITIS A

1.a. Epidemiologi

Hepatitis A merupakan penyakit self-limiting dan memberikan kekebalan seumur

hidup. Insiden tertinggi banyak didapatkan Negara berkembang seperti Asia, Afrika,

Mediterania, dan Amerika Selatan dimana anak yang berusia sampai 5 tahun mengalami

infeksi virus hepatitis A (HAV) dalam bentuk subklnis sehingga lebih dari 75% memilik anti

HAV.(1)

2 | P a g e


Hepatitis A dapat terjadi diseluruh dunia dengan masa inkubasi sekitar 3-5 minggu

atau rata-rata 28 hari. Hepatitis A tersebar secara “fecal-oral route” terbanyak dari orang ke

orang . Infeksi ini mudah terjadi didalam lingkungan dengan hygiene dan sanitasi yang buruk

dengann penduduk yang sangat padat. Letusan penyakit ini sering terjadi akibat adanya

kontaminasi air dan makanan. Dinegara berkembang terutama sekali kontaminasi makanan.(2)

1.b. Etiologi

HAV adalalah virus yang mengandung RNA berdiameter 27 nm yang adalah anggota

family Piconavirus. Virus ini diisolasi pada mulanya dari tinja penderita yang terinfeksi.

Strain HAV laboratorium telah diperbanyak pada biakan jaringan. Infeksi akut didiagnosis

dengan mendeteksi immunoglobulin M, antibody Ig M Anti HAV dengan radioimmunoassay

atau jarang, dengan mengidentifikasi partikel virus dalam tinja (3)

1.c. Patogenesis

3 | P a g e


HAV masuk ke hati melalui saluran pencernaan melalui darah, menuju hepatosit, dan

melakukan replikasi di hepatosit yang melibatkan RNA-Dependent polymerase. Proses

replikasi ini tidak terjadi di organ lain. Mekanisme kerusakan sel hati oleh HAV belum

sepenuhnya dapat dijelaskan, namun bukti secara langsung maupun tidak langsung

menyimpulkan adanya suatu mekanisme imunopatogenik. Tubuh mengeliminasi HAV

dengan melibatkan proses netralisasi oleh IgM dan IgG, hambatan replikasi oleh interferon,

dan apoptosis oleh sel T sitotoksik. (1)

1.d. Manifestasi Klinis

Mulainya infeksi HAV biasanya mendadak dan disertai keluhan sistemik, demam,

mual, muntah, anorexia dan perut tidak enak. Prodromal ini mungkin ringan dan sering tidak

kentara pada bayi dan anak pra sekolah. Diare seding terjadi pada anak, tetapi konstipasi

lebih sering terjadi pada orang dewasa. Ikterus juga tidak begitu kentara pada anak kecil

(muda) sehingga ia dapat dideteksi dengan uji laboratorium. Bila terjadi ikterus dan urin

berwarna gelap, biasanya sudah terjadi infeksi sistemik. (3)

Terdapat 5 macam gejala klinis: (1)

Hepatitis Klasik

Penyakit timbul secara mendadak didahului gejala prodromal sekitar 1 minggu

sebelum jaundice.

Hepatitis A relaps

4 | P a g e


Timbul 6 – 10 minggu setelah sebelumnya dinyatakan sembuh secara klinis. Gejala

klinis dan laboratoris dari serangan pertama bisa sudah hilang atau masih ada

sebagian sebelum timbulnya relaps.

Hepatitis A kolestatik

Ditandai dengan pemanjangan gejala hepatitis dalam beberapa bulan disertai panas,

gatal-gatal, dan jaundice.

Hepatitis protacted

Pada bentuk protacted , clearance dari virus terjadiperlahan sehingga pulihnya fungsi

memerlukan waktu yang lebih lama, dapat mencapai 120 hari (1)

1.e. Diagnosis

Diagnosis HAV harus dipikirkan bila ada riwayat icterus pada kontak keluarga,

teman, teman bermain, treman sekolah atau adanya keluarga dan teman telah berwisata

kedaerah endemic. (3)

Diagnosis dibuat dengan kriteria serologis, biopsy hati jarang dilakukan. Anti HAV

terdeteksi pada mulainya gejala-gejala hepatitis A akut dan menetap seumur hidup. (3)

5 | P a g e


Diagnosis hepatitis A dibuat berdasarkan hasil pemeriksaan Ig M anti HAV. Anti bodi

ini ditemukan 1-2 minggu setelah terinveksi HAVdan bertahan dalam waktu 3 – 6 bulan.

Sedangkan Ig G anti HAV dapat dideteksi 5-6 minggu setelah terinfeksi, bertahan sampai

beberapa dekade, memberi proteksi terhadap HAV seumur hidup. RNA HAV dapat di deteksi

dalam cairan tubuh dan serum menggunakan PCR tetapi biayanya mahal dan biasanya hanya

dilakukan untuk penelitian. (1)

1.f. Diagnosis Banding

Kemungkinan penyebab hepatitis bervariasi sesuai dengan golongan umur. Ikterus

fisiologis, penyakit hemolitik dan sepsis pada neonatus biasanya dibedakan dengan mudah

dari hepatitis. Segera sesudah masa neonatus, infeksi merupakan penyebab terpenting

hiperbilirubinemia, tetapi penyebab metabolic dan anatomis harus tetap dipikirkan ( atresia

biliaris dan kista koledukhus). (3)

Pada bayi dan masa kanak-kanak selanjutnya, sindrom hemolitik - uremik pada

mulanya dapat terancukan dengan hepatitis. Sindrom reye datang dengan cara yang sama

dengan hepatitis fulminant. (3)

6 | P a g e


1.g. Komplikasi

Anak – anak hampir selalu sembuh dari infeksi HAV, jarang terjadi hepatitis

fulminant, dimana kenaikan kadar bilirubin serum progressive disertai dengan kenaikan awal

dalam aminotransferase yang disertai turunnya ke nilai normal atau rendah. Fungsi sintesis

hati menurun dan PT menjadi memanjang, sering disertai dengan perdarahan. (3)

1.h. Pengobatan

Tidak ada pengobatan anti virus spesifik untuk HAV. Infeksi akut dapat dicegah

dengan pemberian imunoglobulin dalam 2 minggu setelah terinfeksi atau menggunakan

vaksin. (1)

Pengobatan meliputi istirahat dan pencegahan terhadap bahan hepatotoksik, misalnya

asetaminofen. (1)

1.i. Pencegahan

Pencegahan umum meliputi nasehat kepada pasien yaitu, pernaikan hygiene makanan

– minuman, perbaikan sanitasi lingkungan dan pribadi dan isolasi pasien (sampai 2 minggu

sesudah timbul gejala). (1)

Pencegahan khusus dengan cara imunisasi, terdapat 2 bentuk imunisasi yaitu

imunisasi pasif dengan immunoglobulin (IG), dan imunisasi aktif dengan inactivated

vaccines (Havrix, Vaqta, dan Avaxim). (1)

2. Hepatitis B

2a. Definisi

Hepatitis B adalah suatu penyakit hati yang disebabkan oleh “Virus Hepatitis B”

(VHB), suatu anggota famili Hepadnavirus yang dapat menyebabkan peradangan hati akut

7 | P a g e


atau menahun yang pada sebagian kecil kasus dapat berlanjut menjadi sirosi hati atau kanker

hati. (1)

2b. Epidemiologi

Di seluruh dunia, daerah prevalensi infeksi HBV tertinggi adalah Afrika subsahara,

Cina, bagian-bagian Timur Tengah, lembah Amazone dan kepulauan Pasifik. Di Amerika

Serikat, populasi Eskimo di Alaska mempunyai angka prevalensi tertinggi. Diperkirakan

300.000 kasus infeksi HBV baru terjadi di Amerika Serikat setiap tahun. Jumlah kasus baru

pada anak adalah rendah tetapi sukar diperkirakan karena sebagian besar infeksi pada anak

tidak bergejala. Risiko infeksi kronis berbanding terbalik dengan umur; walaupun kurang dari

10% infeksi yang terjadi pada anak, infeksi ini mencakup 20-30% dari semua kasus kronis.

Masa inkubasi berkisar antara 45-180 hari (6 minggu-6 bulan), dengan masa

penularan tertinggi terjadi beberapa minggu sebelum timbulnya gejala, sampai berakhirnya

gejala akut.

Risiko penularan adalah paling besar jika ibu juga HBeAg positif; 70-90% dari

bayinya menjadi terinfeksi secara kronis bila tidak diobati. Selama periode neonatal antigen

hepatitis pada B ada dalam darah 2,5% bayi yang dilahirkan dari ibu yang terkena sehingga

menunjukkan bahwa infeksi intrauterin terjadi. Pada kebanyakan kasus antigenemia lebih

lambat, memberi kesan bahwa penularan terjadi pada saat persalinan; virus yang ada dalam

cairan amnion atau dalam tinja atau darah ibu dapat merupakan sumbernya. Walaupun

kebanyakan bayi yang dilahirkan dari ibu yang terinfeksi menjadi antigenemik dari usia 2-5

bulan. Beberapa bayi dari ibu positif-HBsAg tidak terkena sampai usia lebih tua.

8 | P a g e


2.c. Patogenesis

Lesi morfologik khas pada hepatitis A,B, C, D dan E seringkali sama dan terdiri atas

infiltrasi panlobuler dengan sel mononukleus, nekrosis sel hati, hiperplasia sel kupffer, dan

berbagai macam derajat kolestatis. Terdapat regenerasi sel hati, seperti yang dibuktikan oleh

banyaknya gambaran mitosis, sel multinukleus, dan pembentukan “rosette”/“pseudoasiner”.

Infiltrasi mononukleus terutama terdiri atas limfosit kecil, meskipun sel plasma dan eosinofil

kadang-kadang tampak. Kerusakan sel hati terdiri atas degenerasi sel hati, dan nekrosis, cell

dropout, sel balon, dan degenerasi asidofilik hepatosit, (membentuk badan Councilman).

Hepatosit besar dengan gambaran ground glass pada sitoplasma mungkin ditemukan pada

infeksi HBV kronik bukan akut: sel ini telah terbukti mengandung HBsAg dan dapat

diidentifikasi secara histokimia dengan orcein atau fuchsin aldehid.

Hepatitis B, tidak seperti hepatitis virus yang lain, merupakan virus nonsitopatis yang

mungkin menyebabkan cedera dengan mekanisme yang diperantarai imun. Langkah pertama

dalam proses hepatitis virus akut adalah infeksi hepatosit oleh HBV, menyebabkan

munculnya antigen virus pada permukaan sel. Yang paling penting dari antigen virus ini

mungkin adalah antigen nukleokapsid, HBcAg dan HbeAg, pecahan produk HBcAg,

Antigen-antigen ini, bersama dengan protein histokompatibilitas (MHC) mayor kelas I,

membuat sel suatu sasaran untuk melisis sel-T sitotoksis. (2)

Mekanisme perkembangan hepatitis kronis kurang dimengerti dengan baik. Untuk

memungkinkan hepatosit terus terinfeksi, protein core atau protein MHC kelas I tidak dapat

dikenali, limfosit sitotoksik tidak dapat diaktifkan, atau beberapa mekanisme lain yang belum

diketahui dapat mengganggu penghancuran hepatosit. Agar infeksi dari sel ke sel berlanjut,

beberapa hepatosit yang sedang mengandung virus harus bertahan hidup. (1)

9 | P a g e


Walaupun mekanisme cedera hati yang tepat pada infeksi HBV tetap tidak pasti dan

ini tetap harus dijelaskan, Pada pemeriksaan protein nukleokapsid dengan elektroforesis

didapatkan hasil bahwa protein nuleokapsid memancarkan cahaya pada toleransi imunologik

yang besar terhadap bayi HBV bayi yang lahir dari ibu dengan infeksi HBV kronik yang

sangat replikatif (HBeAg-positif). Pada tikus transgenik ditandai-HBeAg, pemajanan in utero

terhadap HBeAg, yang cukup kecil untuk melewati plasenta, menyebabkan toleransi sel T

untuk kedua protein nukleokapsid. Pada gilirannya hal ini menjelaskan kenapa, kapan infeksi

terjadi pertama kali dalam kehidupan, status imunologik tidak terjadi, dan diperpanjang,

infeksi kekal terjadi.

Mekanisme cedera hati akibat HBV tetap tidak pasti, kerusakan jaringan diperantarai

kompleks imun terjadi untuk memainkan peranan patogenesis utama dalam manifestasi

ekstrahepatik dari hepatitis B akut. Sindroma mirip penyakit serum prodormal yang diamati

pada hepatitis B akut tampak berhubungan dengan deposit dalam dinding pembuluh darah

jaringan dari kompleks imun yang bersirkulasi menyebabkan aktivasi sistem komplemen.

Akibat klinis adalah ruam urtikaria, angioderma, demam, dan artritis. Selama prodormal dini

infeksi HBV pada pasien ini, HBsAg titer tinggi dalam hubungannya dengan jumlah anti-

HBs yang sedikit menyebabkan pembentukan kompleks imun yang bersirkulasi dapat larut

(pada kelebihan antigen). Komponen komplemen dalam serum diturunkan selama fase artritis

penyakit tersebut dan juga dapat dideteksi dalam kompleks imun yang bersirkulasi. Selain

komponen komplemen, kompleks ini mengandung HbsAag, anti-HBs, IgG, IgM, IgA, dan

fibrin. Sesudah pasien pulih dari sindrome-mirip penyakit serum, kompleks imun ini hilang.

Mutasi HBV lebih sering daripada untuk virus DNA biasa dan sederetan strain mutan

telah dikenali. Yang paling penting adalah mutan yang menyebabkan kegagalan

10 | P a g e


mengekspresikan HBeAg dan telah dihubungkan dengan perkembangan hepatitis berat dan

mungkin eksaserbasi infeksi HBV kronis lebih berat.

2.d. Manifestasi Klinis

Infeksi virus Hepatitis B terdiri dari empat fase: imunotoleran, immune clearance, fase

non replikasi (karier inaktif), dan reaktivasi. Pasien yang sudah terinfeksi sejak lahir biasanya

mempunyai kadar DNA serum yang tinggi tanpa manifestasi hepatitis aktif. Fase ini disebut

fase imunotoleran. Fase immune clearance ditandai dengan menurunnya kadar DNA,

meningkatnya kadar ALT, aktivitas histologi, dan lisis hepatosit. Fase non replikasi

merupakan fase dimana terjadi serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe. Pada fase ini DNA

virus hanya dapat dideteksi dengan PCR, diikuti dengan normalisasi ALT, dan berkurangnya

nekroinflamasi. Pada fase reaktivasi, terjadi peningkatan DNA virus yang tinggi dengan atau

tan[a serokonversi HBeAg, disertai peningkatan ALT. Mutasi pada precore dan inti

menghambat produksi HBeAg.

Hepatitis B akut Masa inkubasi dari beberapa minggu sampai 6 bulan, tergantung

dari jumlah replikasi virus. Hanya 30% pasien yang disertai ikterus. Infeksi akut

biasanya ditandai dengan serum sickness pada 10-20% kasus, dengan demam,

artralgia, artritis, dan kemerahan pada kulit. Ikterus akan hilang dalam waktu 1-3

bulan, tetapi beberapa pasien mengalami kelelahan kronik meskipun kadar ALT telah

kembali normal. Pada umumnya kadar ALT dan HBsAg akan menurun dan hilang

bersamaan; 80% kasus HBsAg hilang dalam 12 minggu setelah sakit. Kadar

aminotransferase yang tinggi mencapai 1000-2000 IU/l sering terjadi, dimana ALT

lebih tinggi daripada AST. Hepatitis fulminan terjadi pada kurang dari 1% kasus,

biasanya terjadi dalam waktu 4-8 minggu setelah gejala, dan berhubungan dengan

ensefalopati dan kegagalan multiorgan. Mortalitas hepatitis B fulminan > 80%.

11 | P a g e


Hepatitis B kronik Gejala yang paling sering adalah kelelahan, anoreksia, dan

malaise. Kadang-kadang juga disertai nyeri ringan pada abdomen kanan atas.

Hepatitis B kronik dapat tidak bergejala. Bila terdapat sirosis hati, reaktivasi infeksi

dapat disertai dengan ikterus dan gagal hati. Selain itu dapat pula disertai manifestasi

klinis ekstrahepatik.

HBsAg muncul di serum 2-10 minggu setelah paparan virus dan sebelum muncul gejala,

atau peningkatan kadar aminotransferase serum. Hilangnya HBsAg setelah beberapa minggu

diikuti munculnya antibody anti-HBs. Anti-HBs dapat tidak terdeteksi selama periode jendela

selama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan setelah hilangnya HBsAg. Koeksistensi

HBsAg dan anti HBs dapat terjadi pada 10-25%.

Antibodi terhadap komponen inti (anti HBc) terdeteksi pada infeksi akut, kronik,

maupun eksaserbasi. Selama infeksi akut, IgM anti-HBc terdeteksi selama 4-6 bulan setelah

episode hepatitis akut dan jarang betahan sampai 2 tahun. Antigen e Hepatitis B (HBeAg)

ditemukan dalam serum selama infeksi akut. Reaktivitas HBeAg biasanya hilang setelah

enzim dalam serum mencapai kadar maksimal.

Infeksi virus Hepatitis B pada orang dewasa dengan sistem imun yang intak

menyebabkan infeksi akut, dengan 1-5% kasus menjadi kronik. Namun sebaliknya, 95%

neonatus yang terinfeksi akan menjadi Hepatitis B kronik. Pada orang dewasa, gagal hati

fulminan akibat Hepatitis B akut terjadi pada kurang dari 1% kasus. Survival spontan pada

gagal hati akut akibat Hepatitis B adalah sekitar 20%. Infeksi Hepatitis B dikatakan kronik

bila HBsAg dalam serum positif lebih dari 6 bulan. Sekitar 1/4-1/3 pasien dengan infeksi

Hepatitis B kronik akan mengalami penyakit hati yang progresif.

12 | P a g e


Infeksi pada bayi 90% akan cenderung menjadi hepatitis B kronik, sedangkan infeksi

pada anak usia 1-5 tahun 30-50% akan menjadi kronik. Hepatitis B kronik dapat menjadi

sirosis hati dan hepatoma. Dua puluh lima persen pasien dengan hepatitis B kronik akan

meninggal akibat sirosis hati maupun hepatoma.

Bukti klinis pertama infeksi HBV adalah kenaikan (ALT, SGPT), yang mulai naik

tepat sebelum perkembangan kelesuan (letargi), anoreksia dan malaise, sekitar 6-7 minggu

sesudah pemajanan. Penyakitnya mungkin didahului pada beberapa anak dengan prodormal

seperti penyakit serum termasuk artritis atau lesi kulit, termasuk urtikaria, ruam purpura,

makular atau makulopapular. Akrodermatitis papular, sindrom Gianotti-Crosti, juga dapat

terjadi. Keadaan-keadaan ekstrahepatik lain yang disertai dengan infeksi HBV termasuk

polioarteritis, glomerulonefritis, dan anemia aplastik. Pada perjalanan penyembuhan infeksi

HBV yang biasa, gejala-gejala muncul selama 6-8 minggu.

Pada pemeriksaan fisik, kulit dan membrana mukosa tampak ikterik, terutama sklera

dan mukosa di bawah lidah. Hepar biasanya membesar dan nyeri pada palpasi. Bila hati tidak

dapat teraba dibawah tepi kosta, nyeri dapat diperagakan dengan memukul iga dengan lembut

diatas hepar dengan tinju menggenggam. Sering ada splenomegali dan limfadenopati

3.e. Diagnosis

Dasar diagnosis hepatitis B adalah diagnosis klinis dan serologis. Pada saat awal

infeksi HBV terjadi toleransi imunologis, dimana virus masuk kedalam sel hati melalui lairan

darah dan dapat melakukan replikasi tanpa adanya kerusakan jaringan hati dan tanpa gejala

klinis. Pada saat ini DNA HBV, HBsAG, HBeAg, dan Anti –HBc terdeteksi dalam serum.

Keadaan ini berlangsung terus selama bertahun-tahun terutama pada neonates dan anakyang

dinamakan sebagai pengidap sehat. Pada tahap selanjutnya terjadi reaksi imunologis dengan

13 | P a g e


akibat kerusakan sel hati yang terinfeksi. Pada akhirnya penderita dapat sembuh atau

berkembang menjadi hepatitis kronis.

14 | P a g e


3.f. Diagnosis Banding

Kemungkinan penyebab hepatitis agak bervariasi menurut umur. Ikterus fisiologis,

penyakit hemolitik dan sepsis pada neonatus biasanya dibedakan dengan mudah dari

hepatitis. Segera sesudah masa neonatus, infeksi tetap merupakan penyebab penting

hiperbilirubinemia, tetapi penyebab metabolik dan anatomik (atresia biliaris, dan kista

koledokus) juga harus dipikirkan. Pemasukan sayuran berpigmen pada diet bayi dapat

menyebabkan karotenemia, yang dapat terancukan dengan ikterus.

Pada masa bayi dan anak selanjutnya, sindrom hemolitik-uremik pada mulanya dapat

terancukan dengan hepatitis. Sindrom Reye dan seperti-Reye datang dengan cara yang sama

dengan hepatitis fulminan yang akut. Ikterus juga dapat terjadi pada malaria, leptospirosis,

dan brusellosis dan pada infeksi berat pada anak yang lebih tua, terutama pada mereka yang

dengan gangguan malignan atau yang dengan imunodefesiensi. Batu empedu dapat

menyumbat drainase-empedu dan menimbulkan ikterus pada remaja serta pada anak dengan

15 | P a g e


proses hemolitik kronis. Hepatitis mungkin merupakan awal tanda penyakit Wilson, kistik

fibrosis, defisiensi a1-antitripsin, dan sakit muntah Jamaika. Hati mungkin dilibatkan pada

penyakit vaskuler kolagen termasuk lupus erimatosus sistemik.

Obat-obatan, termasuk overdosis asetaminofen, asam valproat, dan berbagai

hepatotoksin, dapat ditoleransi baik pada anak dengan penyakit tertentu.

3.g. Komplikasi

Hepatitis fulminan akut terjadi lebih sering pada HBV daripada pada virus hepatitis

lain, dan risiko hepatitis fulminan lebih lanjut naik bila ada infeksi bersama atau superinfeksi

dengan HBV. Mortalitas hepatitis fulminan lebih besar dari 30%. Transplantasi hati adalah

satu-satunya intervensi efektif; perawatan pendukung yang ditujukan untuk mempertahankan

penderita sementara memberi waktu yang dibutuhkan untuk regenerasi sel hati adalah satu-

satunya pilihan lain.

Infeksi HBV juga dapat menyebabkan hepatitis kronis, yang dapat menyebabkan

sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer. Glomerulonefritis membranosa dengan

pengendapan komplemen dan HbBeAg pada kapiler glomerolus merupakan komplikasi

infeksi HBV yang jarang.

3.h. Pengobatan

Tujuan utama terapi Hepatitis B adalah untuk mencapai supresi DNA virus. Jenis

terapi yang diberikan dapat berupa imunomodulator berupa interferon alfa, maupun analog

nukleosida seperti lamivudin, entecavir, telbivudin, adefovir, tenovovir).

16 | P a g e


Mengingat bahwa hepatitis virus B selain dapat menimbulkan tanda-tanda akut, sering

pula dapat menyebabkan kronis. Oleh karena itu pengelolaan penderita hepatitis virus B

dibagi atas akut dan kronis.

Pengelolaan Hepatitis Virus B Akut

a. Pada stadium akut

▪ Istirahat mutlak/tirah baring

Ini merupakan perawatan baku yang sudah lama dianjurkan kepada penderita dengan

hepatitis virus akut. Lamanya istirahat mutlak yang dianjurkan tergantung pada keadaan

umum penderita dan hasil tes faal hati, terutama terhadap kadar bilirubin serum.

▪ Diit

Pada prinsipnya penderita seharusnya mendapat diet cukup kalori. Pada stadium dini

persoalannya ialah bahwa penderita mengeluh mual, dan bahkan muntah, disamping hal yang

menganggu yaitu tidak nafsu makan. Dalam keadaan ini jika dianggap perlu pemberian

makanan dapat dibantu dengan pemberian infus cairan glukosa. Bilamana nafsu makan sudah

timbul, dan rasa mual sudah berkurang, makanan penderita sebaiknya diganti dengan makan

nasi dengan diit kaya protein. Pemberian protein sebaiknya dimulai dengan 50 mg/kg BB,

kemudian dinaikkan sedikit demi sedikit sampai mencapai 100 mg/kg BB, dengan maksud

untuk membantu memperbaiki sel-sel parenkim hati.

▪ Obat-obatan

Pada saat ini belum ada obat yang mempunyai khasiat memperbaiki

kematian/kerusakan sel hati dan memperpendek perjalanan penyakit hepatitis virus akut.

17 | P a g e


b. Pada Stadium Konvalesensi

Kegiatan fisik perlu dibatasi selama 3 bulan setelah HbsAg menjadi negatif, agar

jangan terlalu capai dan memberatkan fungsi hati

Diit yang tetap dibatasi yaitu terhadap makanan dan minuman yang mengandung alkohol.

Terapi medikamentosa tetap diberikan terutama obat-obatan hepatotropik. Dan

hendaknya berhati-hati memberikan obat lainnya yang dapat menimbulkan hepatotoksik.

Mengingat bahwa penderita ini menderita hepatitis virus B, yang tidak jarang terjadi

menjadi kronis, maka perlu sekali pemeriksaan HbsAg, Anti HBs, Anti-HBc sebulan sekali

dan sebaiknya dilakukan pemeriksaan AFP dan USG secara teratur misalnya tiap 4-6 bulan.

2. Pengelolaan Hepatitis B Kronik

Tujuan pengobatan tentu saja untuk mengharapkan penyembuhan total dari infeksi

virus hepatitis B, diharapkan bahwa virus tersebut dapat dihilangkan di dalam tubuh dan

terjadi penyembuhan penyakit hatinya. Hal ini ditandai dengan menghilangnya HBsAg, DNA

polymerase dan HBV DNA dan juga perubahan nilai SGOT dan SGPT (enzim hati) ke dalam

batas normal.

Obat Anti Virus

Interferon

Mempunyai aktivitas biologik sebagai antiviral, antiproliferatif dan khasiat

imunomodulasi. Dari penelitian-penelitian terdahulu memang dilihat adanya respons yang

kurang dan hal ini disebabkan karena dosis yang rendah dan pendeknya jangka waktu

18 | P a g e


pengobatan. Dengan telah ditemukan cara DNA rekombinant telah dapat dibuat alfa, beta dan

gamma interferon dalam jumlah yang besar dan sebagian problem diatas telah dapat diatasi.

Pemberian interferon (IF) lebih dari tiga minggu akan menyebabkan DNA polymerase

(DNA-p) dan core antigen menjadi negatif. Dosis yang diberikan untuk alfa-IF selama

minggu pertama 7 juta U/hari, selanjutnya 3,5 juta U/hari untuk dua minggu berikutnya yang

diberikan intramuskuler. Sedangkan dosis untuk beta-IF selama minggu pertama 6 juta

U/hari, dilanjutkan 3 juta U/hari untuk dua minggu berikutnya diberikan intravena. Ternyata

beta-IF lebih efektif daripada alfa-IF. Hal ini mungkin disebabkan cara pemberian yang

berbeda.

Sasaran utama dari interferon pada hepatitis kronis adalah menekan permanen replikasi

virus atau membasminya sehingga dapat mencapai keadaan remisi penyakitnya. Indikasi

pemberian interferon umumnya diberikan pada stadium replikasi (pembelahan virus) dan

perjalanan hepatitis kronik yang ditandai kenaikan enzim hati (transaminase), HbeAg dan

HBV DNA serum yang positif selama observasi 6 bulan.

Pemberian interferon sering disertai timbulnya efek samping yaitu menggigil, demam,

lemah, rambut rontok, berat badan turun, penekanan pada sumsum tulang, dan perubahan

lokal pada tempat suntikan.

Analog Nukleosida

Lamivudin, famsiklovir, dan adefovir adalah golongan nukleosida yang menghambat

replikasi HBV. Lamivudin efektif dan kurang menimbulkan efek samping daripada

interferon. Dosisnya 3mg/kgbb sekali sehari selama 52 minggu atau 1 tahun. Terjadi

perbaikan gambaran histologis pada 52%-67% kasus, sedangkan hilangnya HBeAg dan

timbulnya anti-Hbe sebesar 17-18%.

19 | P a g e


3.i. Pencegahan

Pencegahan penyakit adalah penting sekali. Mengingat negara kita penyakit HBV

merupakan penyakit endemis yang ditemukan sepanjang tahun, dengan insidensi tergolong

tinggi, maka perlu sekali digalakkan pencegahan penyakit ini untuk menurunkan angka

morbiditas dan mortalitas. Pencegahan umum yang mudah dilaksanakan oleh seluruh lapisan

masyarakat ialah dengan jalan meningkatkan kesehatan lingkungan, peningkatkan gizi, dan

lain-lain. Selain daripada itu dapat pula dengan pemberian kekebalan melalui imunisasi baik

imunisasi pasif maupun aktif.

1. Imunisasi pasif

Imunisasi pasif dilakukan dengan pemberian imunoglobulin. Diberikan baik sebelum

terjadinya paparan (preexposure) maupun setelah terjadinya paparan (postexposure). Dapat

dilakukan dengan memberikan IG/ISG (Immune Serum Globulin) atau HBIG (Hepatitis B

Immune Globulin).

Indikasi utama pemberian imunisasi pasif ini ialah,

a) Paparan dengan darah yang ternyata mengandung HBsAg, baik melalui kulit ataupun

mukosa.

b) Paparan seksual dengan pengidap HBsAg (+)

c) Paparan perinatal, ibu HBsAg (+). Imunisasi pasif harus segera diberikan sebelum 48

jam.

d) Dosis

o Pada kecelakaan jarum suntik: 0,06 ml/kg, dosis maksimal 5 ml,

intramuskuler, harus diberikan dalam jangka waktu 24 jam, diulangi 1 bulan

kemudian.

20 | P a g e


o Paparan seksual: dosis tunggal 0,06 ml/kg, intramuskuler, harus diberikan

dalam jangka waktu 2 minggu, dengan dosis maksimal 5 ml.

o Paparan perinatal: 0,5 ml intramuskular.

2. Imunisasi Aktif

Imunisasi aktif dapat diberikan dengan pemberian partikel HBsAg yang tidak infeksius.

Dikenal 3 jenis vaksin hepatitis B yaitu,

· Vaksin yang berasal dari plasma

· Vaksin yang dibuat dengan teknik rekombinan (rekayasa genetik)

· Vaksin polipeptida

a. Vaksin

Vaksin yang beredar di Indonesia :

1. Evvac-B (Aventis Pasteur), dosis dewasa 5ug, dosis anak 2,5 ug pada ibu HbeAg (+)

dosis 2 kali lipat.

2. Hepaccine (Cheil Sugar), dosis dewasa: 3 ug, dosis anak 1,5 ug

3. B-Hepavac II (MSD), dosis dewasa 10 ug, dosis anak 5 ug

4. Hepa-B (Korean Green Croos), dosis dewasa 20 ug, dosis anak 10 ug

5. Engerix-B (GSK), dosis dewasa 20 ug, dosis anak 10 ug

Penyutikan diberikan intramuskular, dilakukan di daerah deltoid atau paha anterolateral

(jangan di bokong).

21 | P a g e


3. Imunisasi gabung antara pasif dan aktif, yaitu pemberian HBIG, dan dilanjutkan dengan

vaksin hepatitis B.

Kebanyakan ahli menganjurkan memberikan vaksin tiga kali. Kedua suntikan pertama

dimaksudkan untuk memulai rangsangan pembentukan Anti HBs, sedang suntikan terakhir

dimaksudkan sebagai pemacu untuk merangsang kembali sel “memory”dan menaikkan titer

antibodi agar dapat bertahan lebih lama.

Vaksinasi awal (primer), diberikan 3 kali. Jarak antara suntikan I dan ke II 1-2 bulan,

sedangkan suntikan ke III diberikan 6 bulan dari suntikan I. Pemberian booster 5 tahun

kemudian masih belum ada kesepakatan. Pemeriksaan Anti-HBsAg pasca imunisasi

dianjurkan setelah 3 bulan dari suntikan terakhir.

3. HEPATITIS C

Etiologi hepatitis C

VHC termasuk famili flaviviridae yang terdiri dari untalan RNA tunggal dengan

diameter 30-60 mm, mempunyai evelop.

Cara Penularan

Virus hepatitis C (VHC) dapat ditularkan melalui beberapa cara, antara lain melalui

parenteral, kontak personal (intrafamilial), transmisi seksual dan transmisi perinatal (vertical).

Penularan secara parenteral, kecuali melalui transfusi, dapat terjadi melalui jarum suntik pada

pengguna obat-obatan dan petugas kesehatan. penularan secara parenteral merupakan

penularan yang utama, 80% pasien dengan hepatitis kronis pasca transfusi penyebabnya

adalah hepatitis C.

22 | P a g e


Hampir setiap anak yang mendapat transfusi darah atau produk darah dari donor yang

mengadung anti VHC, akan terinfeksi VHC. Risiko makin tinggi bila mendapat transfusi

berulang dari donor yang multiple (leukemia, talasemia) atau mendapat produk darah yang

diperoleh dari beberapa donor sekaligus (hemofilia). Meskipun infeksi VHC adalah penyebab

utama hepatitis akibat transfusi, cukup banyak penderita hepatitis C yang ternyata tidak

pernah memperoleh transfusi darah.

Penularan infeksi VHC dapat juga terjadi pada penderita yang mendapat hemodialisis

atau transplantasi organ. Penularan melalui hubungan seksual atau cairan tubuh sangat jarang

dilaporkan beberapa peneliti.

Transmisi intrafamilial adalah penularan yang terjadi dalam keluarga yang salah satu

anggota keluarganya menderita hepatitis C.

Transmisi perinatal dari ibu ke anak yang dilahirkan dilaporkan sangat jarang dan

dianggap tidak setinggi transmisi perinatal pada hepatitis virus B, pada bayi yang lahir dari

ibu dengan RNA VHC positif. Risiko penularan meningkat bila disertai adanya HIV (human

immunodeficiency virus). Transmisi vertical tidak terjadi bila titer RNA VHC kurang dari 10

copieslml. Sebaliknya transmisi terjadi pada 36% bayi bila kadar RNA-VHC > 10 copies/ml.

Penularan VHC melalui air susu ibu sangat jarana, karena pada ASI dari ibu pengidap

VHC yang dalam kolostrumnya mengandung RNA-VHC positif, tidak satupun bayinya

terinfeksi dengan VHC sampai bayi berumur 1 tahun.

Gejala Klinis hepatitis c pada anak

Masa inkubasi HVC sekitar 7 minggu (3-20 minggu). Manifestasi yang tidak spesifik

menyebabkan diagnostik hepatitis C akut sulit ditegakkan tanpa pemeriksaan serologis.

Seperti pada hepatitis akut yang lain, hanya 4-12% hepatitis C akut memberikan

gejala klinis berupa malaise, nausea, nyeri perut kuadran kanan atas yang diikuti dengan urin

23 | P a g e


berwarna tua dan ikterus. Pemeriksaan RNA VHC dapat terdeteksi dalam 1-2 minggu setelah

terpapar dengan titer 106-106 copies/ml.

Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin aminotransferase (ALT) meningkat

diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih dari 80%) terjadi

peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari 10 kali normal, tetapi hanya

1/3 nya yang terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala

subklinis. Lamanya sakit berlangsung 2-12 minggu, bila sembuh maka RNA VHC tidak

ditemukan lagi dalam beberapa minggu dan nilai ALT akan kembali normal.

Gambaran histopatologi yang ditemukan pada hepatitis C akut sama seperti gambaran

pada hepatitis akut yang lain, yaitu adanya pembengkakan atau nekrosis sel hati, infiltrasi sel

mononuclear atau terjadinya kolestasis.

Diagnosis Hepatitis C pada anak

Manifestasi klinis hepatitis C yang tidak spesifik dan seringkali asimtomatik,

menyebabkan sulit untuk menegakan diagnosis hepatitis C oleh karena itu dilakukan uji

diagnosis yang terdiri :

Uji serologi, untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap VHC

Uji molekuler, untuk mendeteksi adanya genom RNA VHC

24 | P a g e


Uji serologi dilakukan dengan cara enzyme immuno-assay (EIA) dan sebagai tes

konfirmasi dipakai cara recombinant immunoblot assay (RIBA) uji molekuler di pakai cara

polymerase chain reaction (PCR). Pemeriksaan yang sensitif adalah cara RIBA.

Laboratorium

Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin transferase (ALT) meningkat diikuti

dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih dari 80%) terjadi peningkatan

sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari 10x normal, tetapi hanya 1/3 yang

terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Pada

hepatitis C yang kronik didapatkan kadar ALT tetap tinggi atau berfluktuasi dan RNA VHC

masih ditemukan sedangkan anti VHC yang positif dapat terjadi baik pada infeksi akut

maupun kronis.

Komplikasi

Hepatitis kronik akibat infeksi HIV umumnya bersifat progresif, karena pada

pemeriksaan biopsi hati ditemukan gambaran histologi berupa hepatitis kronik aktif maupun

sirosis. Mekanisme terjadinya karsinoma sel hati diduga berkaitan dengan kerusakan sel hati

kronis dan nekrosis yang diikuti dengan regenerasi sel-sel hati secara terus menerus.

Penatalaksanaan

Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVC

25 | P a g e

http://1.bp.blogspot.com/-bh07K1wFnGw/T7duRL0sFlI/AAAAAAAABV0/GXZqxD4ZjgY/s1600/2012-05-19_060318.png


Pengobatan suportif yaitu istirahat dan diet yang baik. Untuk penderita kronik

hepatitis C dapat diberikan interferon alfa (3 juta u/m2 3 kali dalam 1 minggu selama 6

bulan) namun kekambuhan masih sering terjadi. Pengobatan dapat juga dilengkapi sampai

bulan 12-15. Respon pengobatan ini masih sangat rendah hanya sekitar 10-25%. RNH VHC

akan kembali muncul setelah terapi dihentikan.

Pencegahan

Vaksin untuk mencegah infeksi hepatitis C maupun immunoglobulin spesifik untuk

imunisasi pasif belum tersedia. Oleh karena itu pencegahan terhadap transmisi HCV

dilakukan dengan mencegah paparan terhadap virus tersebut, baik secara tidak langsung

dengan melakukan pemeriksaan penyaring terhadap darah dan donor organ atau secara

langsung dengan pencegahan kontak fisik paparan terhadap HCV.

4. HEPATITIS D

Etiologi Hepatitis D

Virus hepatitis D memiliki panjang partikel virus 36 nm dan terbungkus oleh protein

VHB (HBsAg). Virus Hepatitis D adalah suatu virus yang hidup dalam tubuh manusia. Virus

ini membutuhkan fungsi Helper dari virus Hepatitis B supaya mampu bertahan hidup dan

berkembang baik. Hepatitis D antigen (HDA2) membungkus genome RNA yang terjadi 1079

nukleotik. Sehingga untuk bisa terinfeksi hepatitis D diperlukan bantuan virus hepatitis B.

Jadi virus hepatitis D hanya dapat menginfeksi penderita hepatitis B.

Epidemiologi

Untuk bisa terinfeksi virus hepatitis D (VHD) diperlukan bantuan virus hepatitis B.

Transmisi melalui kontak di anggota keluarga atau berada di daerah yang memiliki angka

prevalensi yang tinggi khususnya di negara berkembang. Infeksi hepatitis D jarang terjadi

pada anak. Di Inggris infeksi virus hepatitis D banyak di temukan pada penyalahgunaan obat,

hemofili dan orang yang berimigrasi dari Italia Selatan, bagian Eropa Selatan, Amerika

Selatan, Afrika dan Timur Tengah. Masa inkubasi sekitar 2-8 minggu.

26 | P a g e


Pathogenesis

HDV yang menyebabkan cytopathic mechanisme tergantung beratnya penyakit dari

infeksi HBV yang berhubungan dengan koinfeksi dari HBV dan HDV. HDV super infeksi

menginfeksi pada seorang HBV kronik infeksi dari seorang karies HbsAg.

Gejala Klinis

Gejala klinik infeksi virus hepatitis D mirip dengan gejala hepatitis yang lainnya.

Infeksi virus hepatitis D dapat terjadi secara simultan dengan VHB (co-infection) maupun

sebagai infeksi tambahan terhadap infeksi VHB pada karier VHB (super infection).

Gejala infeksi hepatitis D biasanya lebih berat dari yang lain karena ada co-infection.

Sedangkan adanya super infection akan menyebabkan hepatitis kronik.

Diagnosis

Diagnosa hepatitis D dibuat berdasarkan adanya IgM antibodi VHD yang berkembang

sekitar 2-4 minggu setelah ko-infeksi dan sekitar 10 minggu sesudah super infeksi.

Komplikasi

Hepatitis fulminant

Penatalaksanaan dan Pencegahan

Pengobatan infeksi virus Hepatitis D seperti terapi pada Hepatitis B, sedangkan untuk

pencegahan sampai saat ini belum ada vaksin yang tersedia. Namun karena VHD tidak dapat

terjadi tanpa VHB, maka pencegahan VHB dapat dipakai untuk VHD.

27 | P a g e


Gambar skematik virus Hepatitis Delta

5. HEPATITIS E DAN HEPATITIS G PADA ANAK DAN BAYI

Etiologi atau Penyebab Hepatitis E

Genome virus hepatitis E berbentuk untaian tunggal positip RNA (single positive

standed RNA) sebesar 7,6 Kb yang berbentuk sphaeris, tidak mempunyai mantel virus dan

berdiameter antara 27-34 nm. Virus ini adalah anggota dari famili dari Calicivirus, tetapi

menunjukkan sifat yang sama dengan Picornaviridae dimana tergolong enterovirus type 72,

yaitu virus hepatitis A.

gambar stuktur hepatitis E

Epidemiologi

Menyebabkan hepatitis virus yang sporadis atau epidemik hebat di negara

berkembang. Di Indonesia pernah dilaporkan “outbreak” HEV di Kalimantan Barat dan Jabar

karena penggunaan air sumur yang tercemar.

Hepatitis virus E (VHE) adalah suatu hepatitis yang ditularkan lewat usus dan

menyebabkan suatu epidemik. Di Indonesia pernah dilaporkan adanya wabah hepatitis non A

non B yang akhirnya dikenal sebagai hepatitis E. Umur penderita berkisar antara 4-80 tahun

28 | P a g e

http://4.bp.blogspot.com/-hJwRJLVW9eA/T7dwGZwu2KI/AAAAAAAABV8/vIPfWw2ncj4/s1600/2012-05-19_060318.png

http://3.bp.blogspot.com/-e_O83tv2Vnk/T7dxOIp7HKI/AAAAAAAABWE/ajAgSYxfOyY/s1600/2012-05-19_060318.png


dan yang terbanyak pada kelompok umur 15-30 tahun. Penderita pria relatif lebih banyak

daripada wanita dengan perbandingan 1,5 : 1.

NANB endemik di tularkan lewat faeces oral, masa inkubasi sekitar 40 hari dan

jarang terjadi pada anak tapi sering terjadi pada dewasa muda. Pada wanita hamil yang

terkena VHE dapat meyebabkan timbulnya disseminated intravascular coagulation.

Gejala Klinis

Gejala klinik hepatitis E mirip dengan hepatitis A, namun kadang juga bisa lebih

berat. Hepatitis E tidak menyebabkan infeksi kronik.

Diagnosis

Diagnosis ditegakkan dengan ditemukannya anti bodi VHE . IgM anti VHE positif

sekitar 1 minggu sakit.

Penatalaksanaan Dan Pencegahan

Belum ada pengobatan yang efektif ataupun vaksin untuk mengobati infeksi VHE ini.

Yang dapat dilakukan adalah pengawasan terhadap hepatitis E tergantung pada kebersihan

masyarakat dan pembuangan kotoran.

HEPATITIS G

Virus ini termasuk jenis virus RNA dan virus ini tersebar di seluruh dunia dan

ditularkan melalui kontaminasi darah/produk darah. Penularan lain seperti infeksi dari ibu

anak, sexual kontak juga telah dilaporkan.

Gambaran klinis umumnya ringan tetapi dapat menjadi persisten atau menjadi

hepatitis kronis. Meskipun demikian kombinasi infeksi dengan virus hepatitis B/C tidak akan

memperberat keadaan penderita.

Diagnosa penyakit ini sampai sekarang dengan menggunakan uji serologi belum dapat

membantu karena hepatitis virus G tidak nampak pada deteksi uji serologi. Interferon dapat

digunakan sebagai pengobatan pada hepatitis G khususnya kombinasi infeksi hepatitis B dan

hepatitis C. Meskipun demikian hepatitis G menjadi sensitive oleh interferon. Banyak kasus

mengalami kekambuhan setelah dihentikan pengobatan dengan interferon

29 | P a g e


KESIMPULAN

Hepatitis adalah peradangan hepar yang dapat disebabkan oleh virus, bakteri, parasit,

jamur maupun bahan toksik lain. Saat ini hepatitis hampir senantiasa diartikan sebagai

peradangan karena virus terutama akibat virus hepatotropik, walaupun sebenarnya virus lain

dapat pula sebagai penyebab hepatitis.

Oleh karena itu, prinsip umum tatalaksana hepatitis virus adalah diagnosis dini, terapi

suportif dan pemantauan, deteksi dini komplikasi fulminan/kronisitas, mencegah penyebaran

serta memberikan terapi anti virus terhadap anak dengan hepatitis sesuai indikasi.

Terdapat tiga aspek penting yang terkait dengan hepatitis virus A-C. pertama,

permasalahan dimulai pada anak. Kedua, upaya pencegahan memegang peran utama dalam

mengurangi dampak medico psikososialnya. Ketiga, diperlukan tatalaksana tepat guna dalam

menangani anak dan hepatitis virus tersebut. kebijakan ini dibatasi oleh dimensi ruang dan

waktu sehingga memerlukan tinjauan ulang secara berkala, dari waktu ke waktu.

30 | P a g e


DAFTAR PUSTAKA

31 | P a g e

Hepatitis

Documents

Transcript of Hepatitis