hemolytic uremic syndrome reference

Hemolytic uremic syndrome (HUS)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Hemolytic uremic syndrome (HUS) adalah sekelompok gangguan heterogen dengan

gejala klinis yang beragam dan berat. Sindrom ini pertama kali dikenalkan oleh Gesser dkk

pada tahun 1955 dan merupakan penyebab gagal ginjal akut tersering pada anak. Sindrom ini

ditandai dengan tiga gejala klinis yaitu : anemia hemolitik mikroangiopati, trombositopeni

dan gagal ginjal akut. Pada fase akut merupakan penyakit yang serius dan memerlukan

penanganan yang intensif guna mencegah penderita terhindar dari bahaya kematian atau

kerusakan fungsi ginjal.1

HUS biasanya berhubungan dengan epidemi dan penyakit gastroenteritis (GE) diare

berdarah yang disebabkan oleh Shigella dysentriae sebagai penghasil toksin shiga dan E.coli

terutama yang tergolong jenis STEC, VTEC atau EHEC yang dapat menghasilkan verotoksin

atau shiga-like toksin. Di Amerika serikat sendiri, E.coli 0157:H7 adalah penghasil shiga-like

toksin yang paling dikenal,bahkan paling penting sebagai penyebab HUS.2 Di negara-negara

Asia dan Afrika yang masih berkembang, HUS biasanya disebabkan shiga-like toksin yang

dihasilkan Shigella dysentriae serotype.3

Organisme tersebut hidup dalam usus hewan ternak tanpa menimbulkan gejala.

Penularan antara manusia terjadi secara fekal – oral bila menyantap daging yang tidak

dimasak, air minum, buah buahan dan sayuran yang terkontaminasi, susu yang tidak

dipasteurisasi. Dalam saluran cerna toksin bakteri menghancurkan usus dan menghasilkan

diare lendir darah. Toksin dapat menyebar melalui pembuluh darah dan menyerang ginjal

sehingga menyebabkan kerusakan pada glomerulus dan menyebabkan gagal ginjal akut.1,2

HUS ditemukan di banyak negara, HUS dengan diare biasanya menyerang anak di

bawah usia lima tahun dengan insidensi yang sama pada kedua jenis kelamin dan semua ras.

Di Argentina, ditemukan kejadian HUS sekitar 30 kasus per 100.000 anak, sedang di

Amerika Serikat berkisar antara 0,3 – 10 kasus per 100.000 anak. Di Kanada rata - rata

insiden HUS pada anak di bawah usia 5 tahun adalah 3 per 100.000.3

Variasi musim dan pengelompokan geografis juga memegang peranan dalam prevalensi

HUS. Prevalensi HUS mencapai puncaknya pada musim panas atau musim gugur. Sedang

1


HUS tanpa diare dapat menyerang anak yang lebih besar, tanpa ada hubungan dengan musim

atau epidemi diare di negara tersebut.3,4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Hemolytic Uremic Syndrome

Hemolytic Uremic Syndrome adalah salah satu bentuk anemia

hemolitik mikroangiopatik. Sindrom ini pertama kali digunakan Gasser et al pada tahun 1955

untuk mendeksripsikan hubungan antara anemia hemolitik intravaskular akut dan gagal ginjal

pada bayi dan anak-anak. Sindrom ini merupakan mikroangiopati renal yang melibatkan

arteriole kecil dan kapiler glomerulus, dan destruksi trombosit yang menyebabkan

trombositopenia dalam berbagai derajat.2,5

2.2 Etiologi Hemolytic Uremic Syndrome

Sindrom ini terjadi secara predominan terjadi pada bayi-bayi yang sehat dan didahului

oleh diare berdarah yang disebabkan oleh berbagai serotipe Escherichia coli atau shigella

dysentriae serotype I. Organisme-organisme tersebut menyediakan kapasitas untuk

menghasilkan bentuk yang serupa dengan exotoxin, prototipe dari toxin Shiga yang

dihasilkan oleh S. Dysenteriae dan disandikan pada DNA tersebut. Shigalike toxins 1 (SLT-

1) dan 2 (SLT-2) berhubungan erat dengan exotoxin yang disandikan pada DNA dari

bakteriofag pada beberapa serotipe E.coli, yang paling banyak yaitu serotipe 0157:H7. SLT-1

bereaksi dengan toksin Shiga secara antigen dan dibedakan dengan satu asam pada subunit A.

SLT-2 secara antigen tidak bereaksi dengan SLT- 1 dan toksin Shiga, dan memperlihatkan

sedikit homologi struktur dengan toksin terakhir. Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) dapat

menghasilkan SLT-1, SLT-2, atau keduanya. EHEC terdapat pada sapi dan biasanya

ditularkan melalui daging mentah, susu yang tidak terpasteurisasi, atau makanan dan air yang

terkontaminasi kotoran sapi.2,6,7

2.3. Klasifikasi Hemolytic Uremic Syndrome

Berdasarkan etiologinya, Hemolytic Uremic Syndrome diklasifikasikan ke dalam 2

kelompok 2,7 :

1. HUS Klasik (HUS D+)

2


Pada jenis ini terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dengan diare tanpa atau

berdarah. Merupakan bentuk HUS yang paling sering dijumpai dan hampir 90 % HUS

didahului dengan fase prodromal gastroenteritis akut. HUS D+ berkaitan dengan infeksi

Shigella dysentriae yang menghasilkan toksin shiga atau E.coli serotype O157:H7 jenis

STEC, VTEC atau EHEC yang menghasilkan verotoksin atau shiga – like toksin. Jenis ini

biasanya mempunyai prognosis yang cukup baik dengan perbaikan fungsi ginjal dan biasanya

jarang terjadi relaps.

2. HUS Atipikal (HUS D-)

Pada jenis ini tidak terdapat fase prodromal gastroenteritis akut dan dapat menyerang

anak yang lebih besar, jenis ini jarang terjadi dan mempunyai pronosis yang lebih jelek.

Gambaran D+ HUS D- HUS

Patogenesis Shiga-like toxin, biasanya

berhubungan

dengan E.coli (0157:H7) dan

Shigella dysentriae

Infeksi Streptococcus pneumonia

Obat-obatan (siklosporin,tacrolimus)

Glomerulopati primer

Gejala prodromal BAB cair, disertai darah Tidak ada, dapat berupa

gejala pernafasan

Morbiditas Rendah (<5%) Tinggi (>25%)

Penyakit ginjal

tahap lanjut

Jarang (<10%) Sering (>30%)

Rekurensi Jarang Sering (>50%)

Tatalaksana Suportif, dialisis Suportif, dialisis, ± plasmaferesis

Prognosis Baik Jelek

Etiologi HUS

Etiologi HUS D+ :

Tipikal : E. Coli O157:H7 (penghasil VT-1, VT-2)

Shigella dysentriae (penghasil toksin shiga)

Agen infeksi lain penyebab diare (Tabel II)

Idiopatik

3


Etiologi HUS D- :

Infeksi Streptokokus pneumoniae

Agen infeksi lain :

o Faktor keturunan :

Autosomal dominan

Autosomal resesif

o Kehamilan

o Obat : Cyclosporin A, kontrasepsi oral, kemoterapi, mitomycin

o Post transplantasi

o Keganasan

o Idiopatik

Agen infeksi lain :

Salmonella typhii

Campylobacter jejuni

Yersinia sp

Pseudomonas sp

Portillo, virus Coxsachie, virus Influenza, virus Epstein Barr, Rota virus, HIV

Aeromonas hydrophila, Microtabiotes

2.4 Patologi Hemolytic Uremic Syndrome

Lesi utama terdapat pada ginjal, terutama pada glomerulus ginjal, dapat sebagian atau

seluruhnya pada keadaan yang lebih parah, kerusakan dapat ke pembuluh darah otak,

miokardium, dan organ-organ vital lainnya. Pada pemeriksaan bedah mayat, ginjal tampak

bengkak dan pucat, dengan banyak bintik-bintik hemoragik pada permukaannya.8

Gambar 1. Pewarnaan HE : penebalan difus dinding kapiler

4


glomerulus dan pembengkakan sel endotel. Penumpukan fibrin dan trombus serta

sel darah merah tampak di lumen (anak panah)

Gambar 2. Pewarnaan PAS : menunjukkan penebalan difus dinding kapiler

glomerulus dan pembengkakan sel endotel

Pada analisis mikroskopik, terdapat dua pola berbeda meskipun terkadang terjadi

“overlapping” pada beberapa kasus. Pola pertama yaitu pola glomerular, berlawanan dengan

mikroangiopati trombotik arteriolar, berhubungan dengan bentuk klasik HUS pada bayi. Pola

yang berbeda terdapat pada anak-anak yang lebih tua dan dewasa, dimana terjadi

mikroangiopati arterial dan arteriolar lebih dominan. Pola glomerular memiliki prognosis

yang lebih baik dan tahap pemulihan dapat lebih sempurna, berbeda dengan pola dimana

mikroangiopati arterial lebih dominan yang memiliki prognosis yang buruk.

Pada kebanyakan glomerulus yang terkena, lesi terdiri dari kongesti dan infark dengan

trombosis hialin pada kapiler. Pada beberapa kasus, glomerulus yang terkena menunjukkan

penebalan dinding kapiler dengan eosinofilik, sedikit materi hialin Schiff-positive asam

periodik di antara sel-sel endotel dan membran basalis. Hipertrofi dan proliferasi dari sel

endotel mesangial juga terlihat. Pada pemeriksaan mikroskopik elektron, tampak kerusakan

sel endotel, terutama pada kapiler glomerulus dan arteriole renalis, juga terdapat materi padat

elektrongranular atau fibrin di dalam sel-sel endotel dan di antara sel-sel endotel dan

membran basalis. Sejumlah besar platelet juga didapat di dalam kapiler glomerulus. Pada

studi immunofluoresensi didapatkan deposisi fibrin sepanjang dinding kapiler, di mesangium,

di subendotel dari kapiler, dan di dalam sel endotel. Terlihat juga adanya nekrosis fibrinoid

pada dinding arteriole glomerulus afferen dan terkadang arteri interlobaris yang terlibat.

Pelepasan dari endotelium dengan akumulasi deposit endotel yang halus terlihat pada

mikrosop elektron. Trombosis luminal lebih sering dibandingkan di glomerulus, dimana

5


terjadi formasi aneurisme yang mirip dengan yang terjadi pada TTP, yang secara khaster

dapat pada jalan masuk arteriole ke glomerulus. Nekrosis pada fokus atau korteks ginjal

sering terjadi pada sejumlah kasus yang cukup parah.2

2.5 Patofisiologi Hemolytic Uremic Syndrome

Kerusakan sel endotel vaskular merupakan patogenesis utama pada semua bentuk HUS,

dimana terjadi juga kerusakan pada sel tubular ginjal. Toksin Shiga yang

diproduksi Escherichia coli dan Shigella dysentriae adalah penyebab umum dari colitis hemoragik

dan merupakan salah satu penyebab HUS.

Dalam saluran cerna toksin bakteri menghancurkan sel usus dan menyebabkan diare

lendir darah. Toksin kemudian menyebar melalui pembuluh darah dan menyerang endotel

glomerulus ginjal sehingga terjadi penumpukan fibrin dan trombosit di tempat kerusakan.

Kerusakan sel endotel disebabkan oleh proses inflamasi dan non inflamasi. Proses inflamasi

ditandai dengan leukositosis yang terjadi pada fase awal penyakit, temuan infiltrasi leukosit

yang bersifat sementara pada glomeruli, dan aktivasi neutrofil. Toksin shiga menghasilkan

lipopolisakarida yang mengaktivasi neutrofil yang melepaskan TNF ɑ, IL1,elastase, dan

radikal bebas. Adhesi leukosit distimulasi oleh Toksin Shiga 1 (Stx1), dimana terjadi

interaksi antara leukosit dan endotelium in vitro dan meningkatkan adhesi leukosit melalui

regulasi protein yang bersifat adhesif pada permukaan sel endotel. TNF-ɑ atau LPS

menyebabkan apoptosis sel endotel yang terpapar toksin Shiga.

Proses non inflamasi terjadi karena peranan faktor-faktor koagulasi. Pada HUS, studi

koagulasi menunjukkan prothrombin dan waktu paruh tromboplastin yang normal, faktor V

dan VII dapat normal ataupun meningkat, turnover fibrinogen normal, dan peningkatan

produk pecahan fibrin. Trombositopenia terjadi karena peningkatan penggunaan dan

destruksi platelet. Usia platelet memendek dan berakhir pada tingkat degranulasi. Aktivasi

platelet dapat menurunkan fibrinolisis glomerular lokal melalui produksi PAI-1.

Fragmentasi eritrosit disebabkan oleh pelepasan radikal bebas oleh neutrofil yang

memediasi peroksidasi lipid pada membran sel darah merah. Akibatnya, membran sel darah

merah menjadi lebih kaku sehingga saat melewati kapiler glomerulus yang sempit akan

mengakibatkan sel darah merah menjadi lisis dan rusak sehingga terjadi anemia hemolitik

mikroangiopati dan penurunan laju filtrasi glomerulus serta insufisiensi ginjal.

6


Gambar 3. Kerusakan ginjal pasien dengan toksin Shiga

dari kondisi normal (atas) menjadi HUS (bawah).

Keterangan :

RTE : renal tubular epithelium; RBC : red blood cell; TNF : tumor necrosis factor;

Gb3 : globotriaosylceramide; GEC : glomerular endothelialcell

GepC : glomerular epithelial cell; PMN : polymorphonuclear cell

Gambar 4. Patofisologi HUS :

7


A. Kapiler glomerulus normal yang dilapisi sel endotel

B. Gambaran sel endotel normal yang terdiri dari kutub negatif dan PGI2 dalam jumlah

normal di endotel sehingga trombosit yang bersirkulasi dilumen kapiler tidak menempel

ke endotel.

C. Setelah kerusakan endotel terjadi, sel menjadi bengkak dan terjadi kehilangan kutub

negatif serta PGI2, menyebabkan penempelan trombosit dan fibrin ke dinding endotel

serta terjadi pemisahan sel endotel dari dinding pembuluh darah

D. Akibat penyempitan kapiler glomerulus oleh penumpukan fibrin dan trombus, maka

eritrosit yang melewati kapiler menjadi lisis dan rusak dan terjadi anemia hemolitik

mikroangiopati, penurunan laju filtrasi glomerulus, insufisiensi ginjal dan

trombositopeni.4

Beberapa serotype E. Coli yang berhubungan dengan HUS telah dapat diidentifikasi.

Karmali et al menemukan toksin E. Coli pada 75% pasien dengan HUS. Toksin dari E.coli ini

menyebabkan kematian terhadap sel Vero yaitu sel epitel ginjal monyet hijau sehingga

kemudian dinamai sebagai verotoksin. Salah satu dari verotoksin ini (VT-1) secara struktural

identik dengan toksin shiga yang dihasilkan oleh Shigella dysentriae dan jenis toksinlain VT-

2 mempunyai 55% - 60% asam amino yang mirip dengan toksin shiga. Verotoksin yang

dihasilkan oleh E.coli O157:H7 juga menyebabkan diare berdarah.Verotoksin terdiri dari sub

unit sentral (A) dan lima sub unit perifer (B). Sub unit perifer (B) membawa reseptor

glikoprotein permukaan sel. Ketika verotoksin berikatan dengan permukaan sel, terbentuk

endositosis dan subunit sentral (A) dilepaskan ke dalam sitosol, yang kemudian larut dalam

bentuk fragmen (A1). Sub unit A1 berikatan dengan ribosom 60S, menghambat transkripsi

RNA sehingga menyebabkan kematian sel.(Gambar 2).

8


Gambar 5. Verotoksin sub unit B melekat di permukaan sel dan verotoksin masuk ke dalam

sel melalui endositosis. Sub unit A kemudian dilepaskan ke dalam sel dan terpecah menjadi

fragmen A1. Sub unit A1 berikatan dengan ribosom 28S menghambat transkripsi RNA dan

mengganggu pembentukan sintesis protein menyebabkan kematian sel.4

Berdasarkan patofisologi ini, hipotesis perkembangan HUS klasik dapat disusun sebagai

berikut :

1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diare berdarah

2. Penyebaran toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksin ke endotel sel

glomerulus

3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dari verotoksin

mengakibatkan gangguan sintesis protein sehingga menyebabkan kematian dan kerusakan

sel endotel

4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak menghasilkan koagulasi

intravaskular lokal dan mikroangiopati

9


5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh trombus dan fibrin menyebabkan lisis dan

kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler. Sehingga menyebabkan anemia

hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasi glomerulus dan insufisiensi renal.

2.6 Manifestasi Klinis Hemolytic Uremic Syndrome

Bentuk klasik HUS pada bayi atau anak biasanya didahului oleh masa prodromal

muntah dan diare, dengan atau tanpa darah. Biasanya dapat disertai nyeri abdomen atau kram

hebat sehingga sering didiagnosis sebagai kolitis atau kegawatan abdomen. Fase prodromal

biasanya berlangsung 4 - 15 hari dengan rata rata 7 hari, kemudian muncul trias HUS.2,9

Ketika gejala HUS muncul, penderita tampak pucat, ikterik, kadang dapat timbul

kejang atau penurunan kesadaran. Namun manifestasi neurologik lebih sering terjadi pada

TTP. Edema, oligouria, hipertensi, kongesti vaskular dapat dijumpai oleh karena beratnya

proses penyakit atau kelebihan cairan akibat kurangnya pengawasan terhadap balance cairan

sedang anak biasanya menderita oligouria.2,9

Hepar dan limpa dapat teraba membesar. Pada kulit dapat dijumpai petekiae dan

purpura. Perdarahan kulit berupa hematom dan ekimosis sering juga dijumpai di tempat

bekas suntikan. Tekanan darah yang meningkat juga didapat pada sekitar separuh pasien yang

membantu membedakan sindrom ini dari penyebab gagal ginjal lainnya yang berhubungan

dengan diare, seperti dehidrasi dan renal vein thrombosis.3

Hemolisis dengan fragmentasi sel darah merah ditemukan pada pasien HUS,

pemeriksaan darah tepi perlu dilakukan untuk melihat adanya proses mikroangiopati.

Gambaran darah tepi pada pasien dengan HUS dijumpai schystocytes, sel helmet dan sel

burr. Hemolisis dapat cepat terjadi ditandai oleh menurunnya kadar hemoglobin dan

hematokrit secara drastis. Trombositopenia dibawah 40.000/mm3 biasanya berlangsung

sekitar 7 – 14 hari disusul dengan munculnya gejala klinis berupa petekiae, purpura dan

hematom di tempat bekas suntikan. Meningkatnya nilai trombosit menunjukkan pemulihan

proses mikroangiopati.2,3

Gagal ginjal akut dengan peningkatan serum urea nitrogen dan kreatinin serta

penurunan jumlah urin muncul seiring dengan terjadinya proses hemolisis dan anemia,

derajat insufisiensi ginjal bervariasi secara luas. Penyulit yang berhubungan dengan gagal

ginjal akut adalah gangguan elektrolit, hipertensi, edema, kongesti vaskular, asidosis

metabolik dan hiperurisemia. Gangguan sistem saraf pusat dapat terjadi berupa iritabilitas,

10


letargi, kejang atau koma. Keterlibatan SSP disebabkan proses multifaktorial dan

berhubungan dengan mikroangiopati yang terjadi di pembuluh darah otak. Dimana terjadi

pembentukan fibrin dan mikrotrombus yang menyebabkan iskemi serebral. Keterlibatan SSP

lebih sering terjadi pada Atipikal HUS (HUS D- ).

Gejala klinis HUS

Masa prodromal diare

Antara 4 – 15 hari

Dengan atau tanpa darah

Dapat disertai nyeri perut

Anemia

Muncul setelah fase prodromal diare mulai hilang

Berhubungan dengan penurunan hematokrit dan trombosit

Insufisiensi renal

Oligouria dapat muncul selama 4 – 12 hari

Sering terjadi edema, hipertensi dan edema pulmo bila balance cairan tidak dilakukan

Pemulihan

Peningkatan angka trombosit

Peningkatan urin output

Peningkatan hematokrit

2.7 Diagnosa (Laboratorium) Hemolytic Uremic Syndrome

Pada pemeriksaan darah tepi ditemukan kadar hemoglobin menurun berkisar antara 3 -

10 gram dan terdapat gambaran anemia hemolitik mikroangiopati (Coombs test negatif),

Gambaran apusan darah tepi menunjukkan bentuk abnormal dari sel eritrosit berupa

schystocytes, fragmentosit, sel topi, teardrops, burr sel (Gambar 6). Jumlah leukosit dapat

meningkat sampai 20.000/ mm3. Jumlah retikulosit dapat normal atau meningkat, jumlah

trombosit menurun berkisar antara 20.000 – 100.000/ mm3. Pada beberapa pasien nilai PT /

PTT biasanya normal dan terdapat peningkatan FDP.4,6

11


Gambar 6. Gambaran darah tepi terdapat : schystocytes / sel helmet dan trombositopenia

Kadar elektrolit bervariasi, biasanya kadar kalium rendah oleh karena adanya

kehilangan melalui gastrointestinal yang mengikuti prodromal diare. Tetapi bisa juga

meningkat oleh karena adanya penurunan laju filtrasi glomerulus dan gejala gagal ginjal akut.

Kadar natrium, kalsium, bikarbonat dan albumin serum dapat rendah. Kadar trigliserida,

kolesterol dan fosfolipid dapat meningkat, tetapi patogenesisnya belum diketahui. Kelainan

kimia darah yang sering dijumpai adalah peningkatan kadar ureum dan kreatinin serum.

Peningkatan kedua kadar ini dapat dimungkinkan oleh adanya gagal ginjal akut intrinsik atau

hipovolemi yang mengikuti prodromal diare.7

Pada pemeriksaan urin dijumpai oligouria, hematuria dan proteinuria ringan sampai

sedang. Secara mikroskopis urin dijumpai adanya dismorfik sel darah merah dan adanya cast

(seluler, granular, hyaline). Kultur feses perlu dilakukan pada setiap penderita dengan diare

berdarah untuk mencari penyebabnya. Biasanya kultur untuk E.coli O157:H7 ditumbuhkan

dalam media agar Mac Conkey Sorbitol. Anak-anak dengan diare HUS klasik dan dewasa

dengan HUS terkait obat memilki multimer faktor von Willebrand (ULVWF) besar yang

tidak biasa dalam plasma. Hal ini dapat disebabkan adanya pelepasan dari sel endotel yang

rusak atau terstimulasi dalam jumlah yang melebihi kapasitas sistem reduktase ULVWF

plasma, dimana secara normal mengurangi ukuran ULVWF menjadi multimer VWF yang

biasa. Sebagai tambahan, penurunan relatif dari multimer ULVWF terjadi saat hitung

trombosit rendah yang dapat disebabkan adanya ex vivoproteolysis. Platelet activating factor

(PAF) juga dilepaskan oleh sel endotel yang terkena, ditemukan dalam jumlah yang

meningkat pada urine penderita serangan HUS akut, sedangkan prostaglandin I2 yang seharusnya

menekan agregasi platelet malah menurun.2

12


Pemeriksaan Laboratorium HUS

Hematologi

Trombositopenia

Anemia hemolitik (coombs test negatif)

Leukosit

PMN meningkat

Retikulosit normal atau meningkat

PT/PPT dapat memanjang

FDP (fibrinogen degradation product) biasanya menurun, Faktor V, VIII, dan

fibrinogen plasma dapat normal atau meningkat, Plasminogen-activator inhibitor

(PAI) dapat meningkat, Fibronectin plasma dapat menurun atau meningkat,

Antithrombin III menurun.

Kimia darah

Peningkatan BUN

Peningkatan creatinin

Hipokalemi, Hiponatremi, Hiperurisemia

Penurunan serum protein

Peningkatan fungsi hati

Peningkatan asam urat

Urine

Proteinuria

Hemoglobinuria dan hemosiderinuria

Leukosit esterase positif

Bilirubin positif

Dijumpai cast atau granul

2.8 Penatalaksanaan Hemolytic Uremic Syndrome

Keberhasilan pengelolaan Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) dimulai dengan

pengenalan awal dari penyakit dan dukungan perawatan. Manajemen mencakup kontrol yang

baik dari hidrasi, kelainan elektrolit, hipertensi, dan anemia. Langkah-langkah perawatan

13


suportif berlaku untuk sindrom hemolitik uremik terkait diare (D+ HUS) dan sindrom

hemolitik uremik non-diare (D-HUS).

1. Terapi cairan

Hidrasi awal dan cukup dengan garam isotonik intravena dikaitkan dengan risiko

lebih rendah terhadap progresivitas oligoanuric hemolytic uremic syndrome pada

pasien dengan diare8. Studi terapi cairan pada pasien dengan hemolytic uremic

syndrome masih kurang, namun, berdasarkan data di atas, penulis merekomendasikan

pemberian garam isotonik intravena untuk mempertahankan keadaan euvolemic pada

pasien dengan hemolytic uremic syndrome.

Memonitor status hidrasi secara ketat dan sering. Ini mencakup pengukuran serial

terhadap berat badan, asupan cairan dan output, denyut jantung, dan tekanan darah.

Fungsi ginjal dapat turun secara cepat, sehingga hasil tes laboratorium yang diperoleh

di pagi hari mungkin tidak mencerminkan fungsi ginjal pasien atau status elektrolit di

kemudian hari. Pasien dapat mengalami kelebihan cairan atau hiperkalemia jika

tidak dikelola dengan hati-hati.

Memantau elektrolit. Tes kadar elektrolit mungkin perlu dilakukan sering pada tahap

awal penyakit atau saat dialisis. Pada fungsi ginjal stabil, pengujian dapat dilakukan

setiap hari.

Gunakan cairan bebas potasium sampai fungsi ginjal telah stabil. Hipokalemia ringan

ditoleransi dan lebih baik daripada hiperkalemia. Atasi hipokalemia berat atau

simptomaik dengan penggantian kalium secara hati-hati.

Setelah defisit cairan teratasi, tetap pantau asupan cairan2.

2. Pengelolaan gagal ginjal akut

Sekitar 50% pasien dengan D+ hemolytic uremic syndrome memerlukan dialisis.

Pertimbangkan dialisis dini jika pasien mengalami overload cairan, hiperkalemia,

asidosis, hiponatremia, atau oligoanuria yang tidak responsif terhadap diuretik.

Setiap jenis dialisis atau teknik terkait (misalnya : hemofiltration) dapat digunakan,

tergantung pada ketersediaan lokal dan faktor-faktor individu pasien. Teknik yang

sesuai meliputi dialisis peritoneal, hemodialisis, atau terapi penggantian ginjal

(continous renal replacement therapies - CRRT).

14


Dialisis peritoneal banyak digunakan untuk pasien anak. Dialisis peritoneal biasanya

ditoleransi dengan baik, dan secara teknis lebih mudah, terutama pada bayi kecil.

Hemodialisis juga cocok untuk anak-anak. Hemodialisis mungkin lebih disukai pada

pasien dengan nyeri perut yang berat.

Nyeri perut sulit di nilai pada pasien dengan kateter peritoneal baru. Nyeri bisa

disebabkan komplikasi terkait kateter, peritonitis terkait dialisis, atau komplikasi

hemolytic uremic syndrome seperti perforasi usus.

CRRT mungkin lebih dipilih untuk pasien dengan hemodinamik tidak stabil. CRRT

memungkinkan kontrol yang sangat tepat pada status volume.

Bukti-bukti dari pasien sakit kritis menunjukkan bahwa overload volume merupakan

penyumbang utama terhadap morbiditas dan mortalitas.9

Dialisis dimulai saat pasien mulai mengalami keadaan overload cairan.

Dialisis tidak mengubah perjalanan penyakit, hanya mendukung pasien sementara

menunggu resolusi penyakit. Dialisis dini sebagai tindakan preventif atau terapeutik

tidak dibenarkan. Data saat ini tidak mendukung teori sebelumnya bahwa dialisis

peritoneal dapat meningkatkan hasil dengan menghilangkan plasminogen aktivator

tipe inhibitor-1 (PAI-1). Namun, beberapa studi awal mendukung penggunaan dialisis

bila ada indikasi untuk mengoptimalkan cairan, elektrolit atau status gizi.

Pasien yang memerlukan dialisis biasanya perlu 5-7 hari terapi, meskipun angka ini

bervariasi secara luas.

3. Manajemen kelainan hematologi

Kebanyakan pasien dengan hemolytic uremic syndrome memerlukan transfusi PRC. PRC

dapat diberikan untuk anemia simptomatik (misalnya : takikardia, perubahan

ortostatik pada tekanan darah atau denyut jantung, gagal jantung kongestif) atau jika

hematokrit jatuh dengan cepat. Para penulis menyarankan untuk mempertahankan

hemoglobin sekitar 7 g / dL, atau jumlah terendah yang dibutuhkan untuk mencegah

anemia simtomatik. Mempertahankan keadaan anemia relatif untuk menjaga darah

tetap dalam viskositas yang rendah secara teoritis membantu mencegah pembentukan

trombus lebih lanjut.

Transfusi trombosit diperlukan jika pasien mengalami perdarahan aktif. Indikasi lain

untuk transfusi trombosit tetap kontroversial. Kebanyakan dokter mencoba untuk

menghindari transfusi trombosit karena dapat menyebabkan agregasi platelet dan

15


pembentukan trombus, memperburuk penyakit. Ambang batas umum digunakan

adalah dengan transfusi yang diperlukan untuk mempertahankan jumlah trombosit

dekat 20.000/mcL. Trombosit juga dapat diberikan sebelum prosedur bedah atau

penempatan kateter.

4. Pengelolaan hipertensi

Berbagai macam obat antihipertensi tersedia, dan pengobatan harus disesuaikan

dengan keadaan pasien.

Calcium channel blocker seperti amlodipine atau isradipine banyak digunakan di

pediatri.

ACE inhibitor sangat efektif namun harus digunakan dengan hati-hati pada individu

dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) atau dengan hiperkalemia.

5. Dukungan gizi

Menyediakan protein yang cukup dan asupan energi enteral atau parenteral adalah

penting untuk mencegah katabolisme dan memajukan penyembuhan.

Pasien mungkin memerlukan pemberian nutrisi intravena akibat diare

berkepanjangan, radang usus, sakit perut, ileus usus, atau anoreksia.

Pasien yang menerima CRRT mungkin memerlukan tambahan nutrisi karena

pengeluaran asam amino oleh CRRT. Pasien yang menerima hiperalimentasi dengan

CRRT memerlukan protein 3-4 g /kgBB. Konsultasikan dengan ahli gizi untuk

bantuan.

6. Manajemen nyeri

D+ hemolytic uremic syndrome menyebabkan kolitis yang intens, yang dapat sangat

menyakitkan. Nyeri perut dapat menyerupai akut abdomen. Nyeri berat atau

perubahan akut nyeri harus dievaluasi sebagai darurat bedah. Acetaminophen dapat

digunakan.

Hindari obat anti-inflammatory drugs (NSAID) karena bersifat nefrotoksik, yang

sangat berisiko.

Banyak pasien memerlukan obat-obatan opioid. Observasi tindakan pencegahan

khusus bila menggunakan opioid pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau gagal

16


ginjal. Mulailah dengan dosis rendah, titrasi untuk efek, dan amati dengan hati-hati

untuk tanda-tanda toksisitas.

o Fentanil tidak memiliki metabolit aktif dan merupakan pilihan yang sangat baik

untuk pasien dengan disfungsi ginjal. Fentail memiliki onset yang cepat dengan

durasi relatif singkat.

o Hydromorphone memiliki metabolit aktif tetapi tidak secara konsisten

menimbulkan gejala pada gangguan ginjal. Kebanyakan penulis menganggap

hydromorphone relatif aman pada pasien ginjal, dengan pemantauan hati-hati

untuk efek samping, paling sering neuro-eksitasi.

o Metadon memiliki metabolit yang diekskresi terutama melalui tinja. Methadone

adalah analgesik yang baik pada gangguan ginjal, namun onsetnya lebih lambat

dan waktu paruh yang panjang sehingga kurang cocok untuk nyeri akut. Jangan

menggunakan morfin, kodein, atau meperidin pada pasien dengan penurunan

fungsi ginjal. Di dalam tubuh, obat-obat ini dikonversi menjadi banyak metabolit

yang tidak memiliki fungsi analgesik tetapi menyebabkan banyak efek samping.

Pasien dengan gagal ginjal tidak dapat mengekskresikan metabolit ini, sehingga

terjadi akumulasi dan menyebabkan mual, muntah, perubahan status mental,

halusinasi, dan efek buruk lainnya.

7. Pertimbangan khusus untuk D- hemolytic uremic syndrome

Manajemen D-hemolitik uremik sindrom-sangat sulit dan masih kurang dipahami.

Hentikan penggunaan agen pada hemolytic uremic syndrome terkait obat.

Mengobati infeksi bakteri (misalnya : S pneumoniae) segera dan agresif.

Peran terapi plasma pada pneumococcal hemolytic uremic syndrome (P-HUS) atau

neuraminidase mediated hemolytic-uremic syndrome masih kontroversial. Plasma

mungkin berisi antibodi terhadap antigen T, yang dalam teori bisa memperburuk

proses hemolitik. Bergantian pertukaran plasma dapat menghapus neuraminidase dan

mengurangi jumlah sirkulasi antibodi anti-T. Beberapa penulis menganjurkan

pertukaran plasma menggunakan pengganti albumin.

Terapi plasma merupakan andalan pengobatan untuk sebagian besar bentuk D-

hemolytic uremic syndrome. Terapi ini menggunakan produk donor plasma untuk

menggantikan kekurangan faktor von Willebrand atau abnormal (vWF)

metaloproteinase atau faktor komplemen.

17


Tidak ada pengobatan yang lebih efektif daripada pertukaran plasma terapeutik /

therapeutic plasma exchange (TPE), yang juga disebut plasmaferesis.10

o TPE adalah terapi paling efektif untuk D- hemolytic uremic syndrome. TPE

menghilangkan plasma pasien dan menggantikan dengan plasma beku segar / fresh

frozen plasma (FFP) atau produk serupa. Albumin tidak boleh digunakan untuk

penggantian karena tidak mengandung vWF metaloproteinase atau faktor

pelengkap, kecuali dalam kasus P-hemolytic-uremic syndrome atau neuraminidase

mediated hemolytic uremic syndrome

o Tidak ada konsensus atau pedoman berbasis bukti mengenai panduan dosis terapi

atau jadwal. Kebanyakan dokter menggunakan jadwal tapering, dengan beberapa

sesi setiap hari diikuti dengan alternatif hari perawatan. Interval antara perawatan

yang diperpanjang berdasarkan respon pasien. Regimen individu bervariasi secara

luas. Beberapa penulis menganjurkan TPE dua kali sehari untuk kasus-kasus

refrakter tetapi perhatikan bahwa manfaat dari pendekatan ini tidak dapat

dikonfirmasi.

o TPE dapat menurunkan kreatinin serum karena menghilangkan serum pasien dan

menggantikan dengan serum dari donor dengan nilai kreatinin yang normal. Ini

tidak berarti fungsi ginjal pasien membaik. Jumlah trombosit adalah penanda

respon lebih handal.

o Dalam teori, FFP mungkin mengandung beberapa vWF multimers besar. Beberapa

penulis menganjurkan menggunakan cryoprecipitate reduced plasma. Namun,

beberapa TPE sesi dengan cryoprecipitate reduced plasma saja bisa menghabiskan

faktor koagulasi lain dan menempatkan pasien pada risiko untuk perdarahan.

8. Infus Plasma

Infus Plasma terdiri dari plasma donor, seperti FFP atau cryoprecipitate reduced

plasma.

Keuntungan infus plasma satu-satunya adalah karena dapat dilakukan difasilitas

medis hampir semua dan tidak memerlukan peralatan khusus, akses vena sentral, atau

staf khusus terlatih. Studi telah membuktikan hasil yang memuaskan dengan TPE.

Infus biasanya terdiri dari 20-30 mL FFP atau cryoprecipitate reduced plasma /kg.9

Overload Volume dapat mempersulit infus plasma, terutama pada pasien dengan

fungsi ginjal berkurang. Sebagai contoh, seorang anak 50-kg menerima 40 ml / kg

18


plasma akan membutuhkan infus 2000 ml, kira-kira sama dengan seluruh kebutuhan

cairan setiap hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. Risiko kelebihan volume

dapat membatasi volume dikelola, mengurangi efektivitas terapi.

Hyperproteinemia, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan total protein serum,

telah dilaporkan pada pasien yang menerima infus plasma kronis. Secara teori,

seseorang dapat menggunakan secara eksklusif kriopresipitat mengurangi plasma

untuk infus plasma karena faktor pasien sendiri koagulasi tidak dihapus.

Eculizumab (Soliris) adalah pengobatan pertama yang disetujui oleh Food and Drug

Administration (FDA) (September, 2011) untuk orang dewasa dan anak-anak dengan

sindrom uremik hemolitik atipikal (AHUS). Persetujuan ini berdasarkan pada data

dari orang dewasa dan anak-anak yang tahan atau toleran terhadap, atau menerima,

jangka panjang pertukaran plasma / infus. Data juga termasuk anak-anak (usia 2 bulan

sampai 17 tahun) yang menerima eculizumab dengan atau tanpa plasma sebelum

pertukaran / infus. Eculizumab menunjukkan peningkatan yang signifikan jumlah

trombosit dari baseline (P = .0001). Peristiwa microangiopathy trombotik berkurang,

dan fungsi ginjal yang terpelihara atau membaik juga dilaporkan.8,9,10

9. Pengelolaan stadium akhir penyakit ginjal / end-stage renal disease (ESRD)

Pasien yang mengalami gagal ginjal permanen karena D+ hemolytic uremic syndrome

memiliki risiko rendah kekambuhan dan dapat melanjutkan ke transplantasi ginjal

mirip dengan kebanyakan pasien dengan penyakit ginjal lainnya.

Transplantasi ginjal pada pasien dengan D- hemolytic uremic syndrome lebih sulit

karena risiko tinggi kambuh dan kehilangan allograft, dengan tingkat keberhasilan

hanya 18-33% .7 Resiko kekambuhan bervariasi dengan mutasi komplemen. Tes

semacam ini adalah penting untuk perencanaan dan konseling pasien tentang

pilihan transplantasi:

Mutasi Faktor H : rekurensi 80-100%

Mutasi Faktor I : 80 kekambuhan%

Mutasi Membran kofaktor protein : rekurensi 10-20%

Tidak ada mutasi teridentifikasi : rekurensi 30%

Kombinasi transplantasi hati-ginjal telah dilaporkan pada pasien dengan risiko tinggi

seperti faktor mutasi H. Transplantasi hati sendiri adalah suatu pilihan bagi pasien

tanpa gagal ginjal.10

19


2.9 Komplikasi Hemolytic Uremic Syndrome

Hemolytic Uremic Syndrome memiliki berbagai komplikasi yaitu anemia, asidosis,

hiperkalemia, kelebihan cairan, gagal jantung, hipertensi, dan uremia. Manifestasi ekstrarenal

meliputi sistem saraf pusat, saluran pencernaan, jantung, dan otot rangka mungkin

mengancam nyawa. Disfungsi sistem saraf pusat meliputi iritabilitas, kejang, infark dari

ganglion basal dan korteks serebral, kebutaan kortikal, dan koma. Manifestasi gastrointestinal

termasuk kolitis, perforasi usus, intususepsi, dan hepatitis. Nekrosis pankreas focal dapat

mengakibatkan intoleransi glukosa, insulin-dependent diabetes mellitus, dan kadar lipase

tinggi. Perikarditis, disfungsi miokard, dan aritmia dapat dilihat dalam kasus-kasus dengan

keterlibatan jantung. Komplikasi lain seperti nekrosis kulit, parotitis, disfungsi adrenal, dan

rhabdomyolysis jarang terlihat.2,8

2.10 Prognosis Hemolytic Uremic Syndrome

Pada umumnya prognosis HUS baik dan mortalitas pada fase akut turun secara drastis

dari 34% pada dekade terakhir menjadi 2,5% pada tiga dekade terakhir. Hal ini disebabkan

oleh fasilitas pengobatan yang lebih baik dan fasilitas ICU yang memadai. Prognosis HUS akan

lebih buruk pada beberapa keadaan tertentu.

Kematian pada fase akut biasanya berhubungan dengan gangguan metabolik yang terkait dengan

gagal ginjal akut, hipertensi berat, miokarditis dan gangguan sistem saraf pusat. Angka

kematian lebih tinggi terjadi pada HUS Atipikal.6,7

Prognosis HUS buruk pada :

HUS D- (Atipikal HUS)

Anuria atau oliguria persisten

Hipertensi berat

Kelainan SSP (koma, kejang, hemiparesis/ stroke)

Keterlibatan glomerular yang ekstensif (>80%)

Leukositosis > 20.000/mm3

20


BAB III

KESIMPULAN

Hemolytic Uremic syndrome (HUS) adalah kumpulan gejala meliputi anemia

hemolitik, trombositopenia, dan gagal ginjal akut. Sindrom ini disebabkan oleh adanya toksin

yang dihasilkan berbagai serotipe Escherichia coli atau shigella dysentriae serotype I.

Sindrom ini diklasifikasikan menjadi HUS klasik (D+ HUS) yang didahului dengan

gejala gastrointestinal berupa diare dan HUSAtipikal (D-HUS) dimana tidak terdapat gejala

gastrointestinal. Sindrom ini terjadi akibat toksin yang masuk melalui saluran cerna menyebar

melalui pembuluh darah dan menyerang endotel glomerulus ginjal, sehingga terjadi

penumpukan fibrin dan trombosit di tempat kerusakan. Hal ini menyebabkan penyempitan

kapiler dan mengakibatkan lisisnya sel darah merah, sehingga terjadi anemia hemolitik

mikroangiopati dan penurunan laju filtrasi glomerulus serta insufisiensi ginjal.

Pada HUS klasik, gejala prodromal berupa muntah dan diare, dengan atau tanpa darah,

dapat disertai nyeri abdomen atau kram. Fase prodromal biasanya berlangsung 4 sampai 15

hari dengan rata rata 7 hari, kemudian muncul trias HUS, yaitu anemia hemolitik,

trombositopenia, dan gagal ginjal akut. Hemolisis dapat cepat terjadi ditandai oleh

menurunnya kadar hemoglobin dan hematokrit secara drastis. Pada pemeriksaan darah tepi,

dijumpai schystocytes, sel helmet dansel burr. Trombositopenia dibawah 40.000/mm3

biasanya berlangsung sekitar 7 – 14 hari disusul dengan munculnya gejala klinis berupa

petekiae, purpura dan hematom di tempat bekas suntikan. Gagal ginjal akut dengan

peningkatan serum urea nitrogen dan kreatinin serta penurunan jumlah urin muncul seiring

dengan terjadinya proses hemolisis dan anemia, derajat insufisiensi ginjal bervariasi secara

luas.

Tatalaksana HUS meliputi kontrol yang baik dari hidrasi, kelainan elektrolit, hipertensi,

dan anemia. Pemberian antibiotik tidak dianjurkan karena memperberat keadaan penyakitnya.

Prognosis HUS bergantung jenis HUS, usia penderita, progresivitas penyakit, dan ketepatan

pemberian terapi.

21


DAFTAR PUSTAKA

1. Rinaldi, Ikhwan dan Sudoyo Aru W. Anemia Hemolitik non Imun. Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam Jilid II. Ed. V. 2009. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.

2. Kasper, Et Al. 16th Edition Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 2005. United

State Of America. Mcgraw-Hill Companies, Inc.

3. Beutler, et al.Williams Hematology 6 th edition. 2006. New York : McGraw-Hill Professional

4. [Best Evidence] Michael M, Elliott EJ, Craig JC, Ridley G, Hodson EM. Interventions for

hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura : a systematic review of

randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. Feb 2009 ; 53 (2) : 259 - 72.

5. Filler G, Radhakrishnan S, Strain L, Hill A, Knoll G, Goodship TH. Challenges in the

management of infantile factor H associated hemolyticuremic syndrome. Pediatr Nephrol. Aug 2006 ;

19 (8) : 908 - 11.

6. Soliris (eculizumab) [package insert]. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceutical ; 2011.

7. Loirat C, Babu S, Furman R, Sheerin N, Cohen D, Gaber O, et al. Eculizumab Efficacy

and Safety in Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Resistant to Plasma

Exchange / Infusion [poster]. Presented at the 16 th Congress of European Hematology Association

(EHA). 2011 ; London, UK.

8. Loirat C, Muus P, Legendre C, Douglas K, Hourmant M, Delmas Y, et al. A Phase II

Study of Eculizumab in Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Receiving

Chronic Plasma Exchange/Infusion [poster]. Presented at the 16 th Congress of European Hematology

Association(EHA). 2011 ; London, UK.

9. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al. Differential impact of

complement mutations on clinical characteristics inatypical hemolytic uremic syndrome . J Am

Soc Nephrol. Aug 2007 ; 18 (8) : 2392 - 400.

10. Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G. Liver-kidney transplantation tocure atypical

hemolytic uremic syndrome . J Am Soc Nephrol. May 2009 ; 20 (5) : 940 - 9.

22

hemolytic uremic syndrome reference

Documents

Transcript of hemolytic uremic syndrome reference