Gambar 7.3 Pengaruh usia pada transit melalui usus besar

bahwa pada wanita (83 ± 11 g. -H mean ± se) dan dapat dijelaskan sepenuhnya oleh perbedaan dalam perjalanan. Kenaikan berat badan tinja dengan serat secara signifikan berhubungan dengan dosis dengan sekitar 1 g non-tepung polisakarida (komponen utama dari serat makanan) meningkatkan berat tinja dalam 5 g per hari. Sedikitnya peningkatan berat tinja terlihat pada wanita, orang dengan awalnya rendah bangku bobot dan orang-orang kecil. PH feses lebih rendah pada pria dibandingkan pada wanita dan terkait dengan produksi metana. Produsen metana memiliki pH lebih tinggi feses dari non-produsen (7.06 dibandingkan dengan 6.65), berat tinja yang lebih rendah (93 ± 12 g. Hari 1 dibandingkan dengan 156 ± 13 g. Hari 1) dan transit lambat kali (84,6 ± 11,7 jam dibandingkan untuk 48,6 ± 6,6 jam). Studi-studi ini menunjukkan bahwa, ketika pada diet yang sama, perempuan memiliki jauh lebih rendah bobot tinja dan waktu transit lebih lambat dibandingkan pria. Anak-anak tampaknya memiliki waktu transit kolon mirip dengan orang dewasa, meskipun angkutan kolon secara signifikan tertunda pada orang tua (Gambar 7.3).

Pengaruh stres pada transit gastrointestinal masih kontroversial. motilitas kolon dapat ditingkatkan oleh stres emosional. Hal ini umumnya diakui bahwa meningkatnya sakit perut dan fungsi usus menjadi tidak teratur pada pasien

dengan sindrom iritasi usus di periode stres emosional, dan bahwa gejala sering meningkatkan akibat kewaspadaan berkurang.

jjMeskipun latihan sering direkomendasikan sebagai terapi untuk sembelit, hubungan antara angkutan gastrointestinal dan olahraga tidak jelas. Tentu imobilitas menyebabkan sembelit, namun peningkatan latihan di atas norma tampaknya tidak berpengaruh. Namun, satu studi melaporkan bahwa olahraga ringan mengurangi waktu keseluruhan usus transit dari rata-rata 51 jam untuk 37 jam saat berkendara dan 34 jam saat joging.

Pengaruh Diet

Seluruh waktu transit usus umumnya antara 24 dan 36 jam pada orang sehat, tetapi nilai-nilai mulai 0,4-5 hari telah dilaporkan dalam literatur. Transit melalui usus besar sangat dipengaruhi oleh pola aktivitas sehari-hari. Asupan kalori tertinggi di dunia barat terjadi di malam hari dan motilitas kolon menurun di malam hari.

Serat makanan dalam bentuk dedak dan roti gandum, buah dan sayuran, meningkatkan berat feses dengan bertindak sebagai substrat untuk metabolisme bakteri kolon. Peningkatan curah feses ini dikaitkan dengan berkurangnya waktu transit kolon, meskipun mekanismenya tidak pasti. Dalam usus besar yang sehat, tambahan 20 g per hari dari dedak meningkat berat feses dalam 127% dan mengurangi waktu transit rata-rata dari 73 ± 24 jam untuk 43 ± 7 jam. Tidak semua serat menghasilkan efek yang sama pada usus besar, karena jumlah serat yang sama dalam kubis, wortel atau apel menghasilkan efek yang lebih kecil. Efek yang berbeda dari serat tersedia baik sebagai bekatul atau dedak gandum juga ditunjukkan oleh peningkatan dua kali lipat dalam massa dan tinja feses frekuensi dengan bekatul lebih dedak gandum, meskipun efek mempercepat serupa di waktu transit dengan kedua jenis serat. Perbedaan-perbedaan ini hampir pasti bergantung pada perbedaan metabolisme serat oleh bakteri kolon.

Serat makanan adalah baik larut dan kental, yaitu tahan pati, gusi, Lendir dan pektin, yang berjumlah sekitar 30% dari serat dicerna, atau serat tidak larut seperti selulosa. Hubungan antara degradasi bakteri serat dan efek pada massa feses dan sepanjang waktu transit usus yang kompleks. Tiga polisakarida kental, guar gum, ispaghula dan xanthan bervariasi dalam respon mereka terhadap degradasi bakteri in vitro. Guar gum dengan cepat difermentasi in vitro oleh bakteri fekal dengan hilangnya seiring viskositas dan penurunan pH; ispaghula dipertahankan viskositas selama inkubasi, tetapi pH turun secara signifikan, dan incubations xanthan menunjukkan variasi individu yang cukup. Massa feses meningkat hanya dengan ispaghula. Whole-gut waktu transit berkurang makan

permen sampai batas signifikan lebih besar pada mata pelajaran yang bakteri fekal mengurangi viskositas karet itu, dibandingkan pada mereka pelajaran mana viskositas dipertahankan. Tingkat proksimal transit usus secara langsung dipengaruhi oleh kehadiran dan metabolisme polisakarida. Menggunakan model katarsis laktulosa diinduksi dipercepat angkutan kolon proksimal pada sukarelawan sehat, kulit ispaghula ditemukan secara signifikan menunda proksimal transit usus, sementara guar gum, yang lebih cepat terdegradasi oleh metabolisme bakteri, disebabkan transit kolon proksimal dipercepat (Gambar 7.4).

Gambar 7.4 Efek serat pada katarsis induksi laktulosa

Diet seseorang terkait erat dengan proliferasi mukosa kolon. Kekurangan makanan dan "diet unsur 'dapat mengakibatkan atrofi usus dan produksi sel menurun. Pemberian makanan tikus kelaparan dengan diet elemental bebas serat ditambah dengan serat difermentasi merangsang kolon dan proliferasi sel epitel usus kecil, sementara penambahan curah inert untuk diet elemental tersebut tidak berpengaruh. Ini efek proliferatif serat difermentasi pada epitel usus tidak diamati dalam kuman tikus bebas, menunjukkan bahwa proliferasi epitel dipengaruhi oleh produk fermentasi bakteri daripada kehadiran serat difermentasi.

Tekanan intraluminal kolon menurun setelah makan baik dedak gandum atau selulosa, bagaimanapun, karakteristik fisik dari serat makanan mungkin penting karena rendahnya konsumsi dedak menurunkan kolon motilitas sedangkan konsumsi dedak meningkatkan tekanan halus intrakolon.

Konstituen normal dari lumen kolon mencakup beberapa karbohidrat, protein dan garam empedu unmetabolised, tapi sangat sedikit lemak. Sejumlah besar pati memasuki usus berkontribusi substrat lebih lanjut untuk fermentasi bakteri. Fermentasi menghasilkan asam lemak rantai pendek (SCFA ini), terutama asetat, propionat dan butirat. SCFA ini, sementara menjadi konstituen normal usus besar, tidak ditemukan di ileum terminal kecuali dalam kondisi colo-ileum refluks. Pengaruh SCFA pada ileum adalah untuk merangsang motilitas pendorong, menyebabkan ileum untuk dikosongkan dan kembali berikutnya dari SCFA untuk usus besar yang tepat di mana mereka membantu penyerapan air. Refluks ini mungkin penting dalam mencegah pertumbuhan bakteri yang berlebihan di ileum terminal. Akumulasi SCFAs menyebabkan pH turun.

Asam lemak rantai panjang (LCFA ini) tidak biasanya harus mencapai lumen kolon dan umumnya hanya ditemukan pada pasien dengan malabsorpsi lemak. LCFA ini adalah katarsis, sebuah fakta yang selanjutnya dapat berkontribusi pada kurangnya metabolisme lemak, dan telah ditunjukkan untuk merangsang pola motorik yang tidak biasa; emulsi asam oleat dimasukkan ke dalam usus naik dipercepat transit usus oleh induksi amplitudo tinggi, berkepanjangan, menyebarkan gelombang tekanan yang berasal dekat persimpangan ileocaecal. Ini dikaitkan dengan penyempitan usus besar naik dengan fungsi waduk berkurang dan mungkin mekanisme yang diare diproduksi pada pasien dengan malabsorpsi lemak.

Kopi yang dihasilkan peningkatan motilitas usus distal dalam waktu empat menit konsumsi baik kopi biasa dan tanpa kafein di 8 responden, tapi tidak dalam 6 tidak menanggapi. Peningkatan motilitas rectosigmoid berlangsung setidaknya 30 menit.

Pengaruh Obat-Obatan

Meskipun sembelit terkait dengan transit lambat melalui usus yang tersisa di sebagian besar pasien, usus kanan transit dasarnya normal. Sebaliknya, dipercepat angkutan kolon proksimal adalah fitur umum dari banyak penyakit dan pengobatan sering dirancang untuk mengurangi tingkat transit memungkinkan penyerapan nutrisi yang cukup dan elektrolit. Peningkatan waktu transit usus dikaitkan dengan berat tinja menurun dan massa bakteri.

Kodein fosfat atau loperamide umumnya digunakan untuk menghasilkan pengurangan volume tinja dan koreksi dipercepat transit usus pada pasien dengan diare. Obat ini mengerahkan efek anti diare mereka melalui perubahan dalam fungsi motorik pencernaan, yang menyebabkan kapasitansi meningkat dari usus proksimal, dan keterlambatan dalam bagian cairan melalui saluran pencernaan.

Penundaan morfin transit di sekum dan kolon atas, meningkatkan kolon kapasitansi dan mengurangi gerakan usus pada manusia. Potensi opiat mungkin karena aksi mereka untuk memodulasi kontrol saraf yang normal melalui neuron enkephalinergic dalam usus besar. Kemungkinan peran opioid endogen telah dieksplorasi menggunakan nalokson, suatu antagonis reseptor opiat. Ini telah terbukti menyebabkan transit dipercepat melalui usus besar pada kucing dan manusia, namun tanpa meningkatkan jumlah buang air besar.

Loxiglumide adalah antagonis reseptor CCK-spesifik dan sangat ampuh dalam menghambat konstraksi kandungan empedu postprandial dan menyebabkan pengosongan lambung dipercepat. Efek antagonis CCK-reseptor di usus besar tidak pasti sejak loxiglumide memperpendek waktu transit kolon dalam kontrol sehat, tapi memperpanjang waktu transit kolon pada pasien dengan percepatan transit usus.

Penyerapan Obat Dari Usus Besar

Jalur transportasi dari usus besar memungkinkan transportasi bi-directional aktif yang cepat dan spesifik ion di lapisan epitel. Berbeda dengan usus kecil, tidak ada transporter aktif didokumentasikan untuk nutrisi organik di organ matang dan, oleh karena itu, tidak ada peluang untuk molekul obat yang akan diserap secara piggy-back. Jelas kurangnya transporter nutrisi organik dapat membatasi potensi desain obat sehubungan dengan pembawa dimediasi transportasi di usus besar, maka penyerapan obat merupakan konsekuensi dari sifat umum dan fitur dari usus besar. Ini termasuk transmucosal dan membran perbedaan potensi dan penyerapan air curah yang dapat memungkinkan penyerapan obat melalui pergeseran pelarut osmotik.

Model hewan menunjukkan bahwa gula seperti sukrosa dan glukosa, dan asam amino, yang kurang diserap dari usus dewasa, tetapi relevansi dengan manusia harus ditunjukkan, karena diet memiliki efek besar pada fisiologi kolon dan studi ini dilakukan di tikus dan kuda. Sebuah studi in vitro permeabilitas tikus mukosa kolon menunjukkan bahwa usus tidak termasuk molekul berdasarkan ukuran dan biaya. Telah dihitung bahwa ukuran pori 2.3 Å dalam usus manusia dibandingkan dengan 8 Å di jejunum dan 4 Å di ileum.

Disosiasi obat di lokasi penyerapan akan tergantung pada pH iklim mikro di dinding mukosa dan bukan pH fase massal. Diperkirakan bahwa iklim mikro bergerak dekat dinding mukosa memiliki ketebalan atau luasnya sekitar 840 m. Konsentrasi K+ lebih rendah dalam iklim mikro dari isi luminal, dan itu adalah independen dari curah K+ konsentrasi.

Fluiditas usus besar sekal dan naik secara bertahap dikurangi air yang diserap. Penurunan kadar air berarti bahwa ada kurang pencampuran dalam fase massal dan akses karena itu kurang ke permukaan mukosa, bersama dengan sedikit air yang tersedia untuk pembubaran obat. Gelembung gas hadir dalam usus besar juga akan mengurangi kontak obat dengan mukosa.

Beberapa serat makanan larut kental dapat meningkatkan ketebalan lapisan air bergerak dengan mengurangi pencampuran intraluminal. Serat makanan seperti pektin dan kitosan memiliki sifat kation-tukar yang dapat mengikat molekul obat. Semua faktor-faktor fisik akan bertindak untuk memperlambat penyerapan obat di usus besar, dengan meningkatkan pengaruh hilangnya cairan dan sifat transportasi massa feses berkurang.

PENGANTAR OBAT

Berbagai macam waktu transit kolon harus dipertimbangkan selama desain sistem pengiriman obat. Percepatan transit akan memungkinkan sedikit waktu untuk obat yang akan dirilis sebelum bentuk sediaan diekskresikan, sementara tinggal kolon berkepanjangan dapat menyebabkan akumulasi obat dari beberapa dosis.

Setelah lentur hati, konsolidasi materi fekal secara bertahap meningkatkan viskositas isi luminal. Hal ini menyebabkan meningkatnya kesulitan difusi obat pada membran menyerap. Hanya kolon atas cukup cairan untuk menyajikan lingkungan yang menguntungkan bagi penyerapan obat. Penyerapan yang bahkan obat yang paling larut dalam air berkurang setelah kolon pertengahan melintang, karena kurangnya air. Misalnya, ciprofloxacin menunjukkan penurunan yang jelas dalam penyerapan obat dengan pengiriman yang lebih distal. Pada kesempatan langka, penyerapan obat dapat dilihat dari daerah distal karena obat yang mempengaruhi fluiditas isi melintang dan usus berkurang.

Gambar 7.5 Plasma profil konsentrasi-waktu untuk oxprenolol disampaikan dari Oros® perangkat dalam individu dengan singkat (atas diagram) dan panjang

(diagram bawah) waktu transit usus

Pengetahuan saat ini menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk mengoptimalkan sistem pengiriman untuk rilis topikal obat untuk usus besar, karena transit melalui usus kecil relatif diprediksi dan independen dari diet. Masalah utama bagi penyerapan usus berkurang luas permukaan, lumen yang lebih luas, gerakan lamban, rendahnya volume cairan pembubaran tersedia dan mengurangi permeabilitas epitel kolon untuk senyawa polar. Dengan demikian diharapkan bahwa penyerapan paling obat dari usus besar akan lebih lambat dari dari usus kecil. Ini seimbang dengan angkutan lambat melalui usus besar. Potensi usus besar sebagai daerah untuk penyerapan obat diilustrasikan dalam Gambar 7.5, yang menunjukkan profil konsentrasi-waktu plasma oxprenolol disampaikan dalam perangkat Oros® untuk dua orang dengan berbeda waktu transit kolon. Efek dari usus tinggal diperpanjang pada konsentrasi obat plasma digambarkan dengan jelas. Keuntungan tambahan untuk pengiriman kolon mungkin terletak pada aktivitas yang jauh lebih rendah dari proteinase di usus besar, yang

merupakan 20-60 kali lipat kurang dari dalam usus kecil, menunjukkan bahwa penyerapan peptida labil mungkin mungkin. Mencapai dosis terapi yang relevan dari protein dan peptida bila diberikan melalui usus besar masih tetap menjadi tantangan utama.

Transit

Data yang tersedia mengenai pergerakan material melalui usus besar sebelumnya terbatas pada pengukuran sepanjang waktu usus transit, Namun, gamma scintigraphy sekarang memungkinkan angkutan yang harus diikuti dalam setiap bagian dari usus besar (Tabel 7.3).