Gangguan Mental pada Hipotiroidisme dan Tatalaksananya

1. Pendahuluan

Hipotiroidisme merupakan gangguan tiroid yang paling sering terjadi

pada populasi orang dewasa. Orang-orang yang menderita hipotiroidisme

memiliki produksi hormon tiroid yang tidak adekuat. Orang-orang yang

mengalami hipotiroidisme memiliki laju metabolisme yang lambat, mudah

lelah, kekurangan energi, dan pertambahan berat badan. Rambutnya menjadi

kering, kasar, dan tipis serta suaranya menjadi lemah, bernada rendah, dan

kasar. Respon emosi dapat menurun dan proses mental melambat. Orang-

orang yang menderita hipotiroidisme berat dapat mengalami psikosis, diserta

dengan gejala paranoid dan delusi. (1)

Hubungan antara disfungsi tiroid dengan gangguan mood telah

diketahui dengan baik. Prevalensi gangguan mood dan anxietas lebih tinggi

pada pasien yang menderita disfungsi tiroid, status tiroid dapat memprediksi

respon terapi pada depresi berat dan gangguan bipolar, pemberian hormon

tiroid memiliki efek terapeutik pada depresi yang resisten terhadap terapi, dan

selain itu reseptor hormon tiroid terlokalisasi di struktur limbik sehingga

berperan pada regulasi mood. Beberapa penelitian telah melaporkan adanya

prevalensi disfungsi tiroid yang tinggi diantara pasien yang menderita

skizofrenia. (2)

Hormon tiroid memiliki peranan penting dalam pembentukan neuron,

khususnya pada neurogenesis, myelinasi, proliferasi sinaps, dan pembentukan

sinaps. (2)

Tabel 1. Sindrom psikiatri pada kelainan tiroid dan paratiroid : prevalensi

dan relevansi klinis (3)

Hipertiroidisme Hipotiroidisme Hiper-paratiroidisme

Hipo-paratiroidisme

Semua kelainan 53% - 100% 23% - 66%

Depresi ++30% - 70% ++ ++

16% - 36% +

Apati “Hipertiroidisme + +

apatik”Delirium + + ++

2% - 5% ++

Gangguan Kognisi ++ +++

Kretinisme++

3% - 12% +

Demensia Faktor resiko DAT? ++ + +/-

Lainnya Overaktifitas Iritabilitas Kepribadian

organik pada orang tua

Melambat / lethagi

Mania (diakibatkan oleh terapi)

Kelelahan Perilaku

kasar

Withdrawal sosial

Perilaku “neurotik”

2. Metabolisme Hormon Tiroid di Otak

Aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid merupakan sebuah interaksi

kompleks antara beberapa faktor : hormon tiroid, enzim deiodinase, protein

transpor, dan reseptor. Sekresi hormon tiroid diregulasi oleh pituitary

thyrotropin (TSH) yang distimulasi oleh hypothalamic thyrotropin-releasing

hormone (TRH) dan mengalami downregulate oleh hormon serum tiroid. (4)

Kelenjar tiroid menghasilkan 2 hormon utama : tiroksin (T4) yang

biasanya dianggap sebagai sebuah pro-hormon, dan triiodotironin (T3) yang

bersifat lebih aktif dan berperan pada kebanyakan efek metabolisme. Kelenjar

tiroid umumnya mensekresikan T4, dan T4 tidak memiliki sumber lainnya.

Hanya 20% T3 yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid. 80% nya dihasilkan dari

konversi T4 lokal melalui deiodinasi. Kebanyakan T4 memasuki otak melalui

sejumlah transporter seperti transthyretin (TTR), sebuah protein transport

hormon tiroid yang disintesis oleh pleksus choroideus dan disekresikan

kedalam cairan serebrospinal. (4)

Di otak, reseptor hormon tiroid paling banyak terletak di daerah yang

mengatur kognisi dan mood. Pengaturan keseimbangan hormon tiroid pada

daerah spesifik di otak dilakukan oleh regulasi temporal dan spasial dari

sistem transport dan sistem deiodinase, serta ekspresi oleh reseptor hormon

tiroid. (5)

Hormon tiroid penting untuk perkembangan otak selama proses

kehamilan dan pada awal periode postnatal. Faktor lingkungan (misalnya

defisiensi iodin), disfungsi tiroid maternal, dan malformasi tiroid neonatus

dapat menyebabkan defisit neurologis permanen serta retardasi mental berat

dan juga kretinisme. (5)

Faktor genetik, seperti mutasi pada gen MCT8 dapat menyebabkan

terjadinya hipotiroidisme neuronal selektif dengan konsentrasi serum T3 yang

normal atau bahkan meningkat. Mutasi pada gen MCT8 menyebabkan

terjadinya isolated brain hypothyroidism dengan cara memblok transport T3

kedalam neuron. Hipotiroidisme intraneuronal, hampir sama dengan

hipotiroidisme sistemik pada saat janin, mengakibatkan terjadinya retardasi

metal berat, hipotonia, dan hilangnya kemampuan bicara. Mutasi tersebut

menjadi dasar molekular terjadinya sindrom Allan – Herndon – Dudley. (4, 5)

3. Hormon Tiroid dan Perkembangan Otak

Hormon tiroid berperan penting pada pertumbuhan normal. Kurangnya

hormon tiroid mengakibatkan pertumbuhan abnormal pada hampir semua

sistem organ, khususnya di otak. Defisiensi hormon tiroid akan

mengakibatkan gangguan pada otak berupa : defisit fungsional seperti

retardasi mental, ataksia, spastisitas, dan tuli. Pada sebuah percobaan,

defisiensi hormon tiroid menyebabkan perubahan morfologis multiple pada

otak janin tikus. Sel-sel pada kortek lebih kecil dari ukuran normal, karena

penurunan perkembangan aksonal dan proses dendritik. Densitas akson

menurun dan kemungkinan axo-dendritic interaction berkurang sebanyak

80%. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi adanya perubahan spesifik

pada morfologi dendritik dari berbagai tipe sel, misalnya : sel piramidal pada

korteks serebral (menurunnya jumlah dendritic spine), sel piramidal pada

korteks visual (menurunnya jumlah dan perubahan distribusi dendritic spine),

neuron basal kolinergik pada forebrain (penurunan jumlah dendritik primer

dan jumlah dendritik cabang), sel Purkinje (penurunan jumlah dan ukuran

dendritic spine), serta granul dan sel piramidal pada hippocampus (penurunan

cabang apikal dan dendritik basalis). (6)

Defisiensi hormon tiroid juga menyebabkan defek spesifik pada

migrasi dan diferensiasi sel. Pada cerebellum, terjadi gangguan migrasi dan

diferensiasi sel granul. Selama proses perkembangan cerebellum, sel

berproliferasi dari external granular layer (EGL) dan kemudian bermigrasi ke

arah dalam, berdiferensiasi dan kemudian berhubungan dengan sel Purkinje.

Pada hari ke 21 postnatal, EGL menghilang dan sel granul matur mengisi

internal granule cell layer (IGL). Pada otak yang mengalami hipotiroid, EGL

bertahan lebih lama karena adanya keterlambatan migrasi dan/atau diferensiasi

sel EGL sehingga mengakibatkan penurunan jumlah dan densitas hubungan

sinaps antara sel granul dengan sel Purkinje. Defek lain pada otak neonatus

yang mengalami hipotiroid adalah penurunan myelinasi. Myelin merupakan

membran multilamellar yang dihasilkan oleh oligodendrosit yang mengelilingi

dan melindungi akson, membantu konduksi impuls saraf dan mendukung

kehidupan akson. Sehingga, penurunan myelinasi mengakibatkan gangguan

pada konektifitas dan jaringan neuronal. (6)

4. Etiologi Hipotiroidisme

Ada berbagai macam penyebab terjadinya gangguan tiroid, baik

hipertiroid atau hipotiroid. Orang-orang dari segala usia dan ras dapat

mengalami penyakit tiroid. Beberapa bayi dilahirkan dengan kelenjar tiroid

yang tidak berfungsi normal dan dapat menderita penyakit tiroid sejak lahir.

Wanita 5 hingga 8 kali lebih rentan untuk mengalami masalah tiroid.

Beberapa penyebab hipotiroidisme adalah : (7)

a. Tiroiditis, inflamasi pada kelenjar tiroid yang dapat mempengaruhi kadar

dan produksi hormon tiroid.

b. Tiroiditis Hashimoto, sebuah penyakit sistem imun herediter, tidak nyeri.

c. Tiroiditis postpartum, yang terjadi pada 5 hingga 9% wanita yang

melahirkan. Biasanya bersifat temporer.

d. Defisiensi iodium

Hampir 1/3 dari populasi di dunia tinggal di daerah yang

mengalami defisiensi iodium. Pada area dimana intake iodium harian

kurang dari 50 µg, biasanya akan terjadi goiter endemik. Dan jika intake

harian kurang dari 25 µg maka akan terjadi hipotiroidisme. (8)

Rekomendasi intake iodium harian menurut UNICEF, ICCID, dan

WHO adalah sebagai berikut : (9)

90 µg untuk anak-anak sebelum usia sekolah (0-59 bulan);

120 µg untuk anak-anak usia sekolah (6-12 tahun);

150 µg untuk remaja dan dewasa (diatas 12 tahun);

250 µg untuk wanita hamil dan menyusui.

e. Kretinisme Endemik

Kretinisme endemik merupakan akibat paling berat dari defisiensi

iodin. Kretinisme endemik dibagi menjadi 2 tipe klinis : kretinisme

neurologis dan miksedematous. Kretinisme neurologis dikarakteristikkan

dengan adanya defisiensi mental berat, tuli-mutisme, diplegia serebral,

tetapi secara klinis eutiroidisme. Sebaliknya, kretinisme miksedematous

mengalami gangguan mental yang lebih ringan tetapi dengan gangguan

pertumbuhan berat dan tanda-tanda hipotiroidisme lainnya. Kretinisme

miksedematous umumnya ditemukan di Nepal, Afrika tengah, dan China

bagian barat, sedangkan kretinisme neurologis lebih tersebar merata. (10)

Pada kretinisme endemik, defisiensi iodin maternal menyebabkan

terjadinya hipotiroidisme otak janin selama masa gestasi. Hipotiroidisme

fetal dini, sebelum kelenjar tiroid janin aktif, mengakibatkan terjadinya

retardasi mental berat dan irreversible, tuli-mutisme, spastik, dan ataksik,

walaupun fungsi tiroid nantinya akan kembali normal setelah janin lahir.

Kretinisme endemik dapat dicegah dengan pemberian iodin yang dimulai

pada trimester pertama kehamilan. Walaupun telah ada pengetahuan

mengenai pengobatan sederhana tersebut, defisiensi iodin masih menjadi

penyebab utama retardasi mental di seluruh dunia. (5)

f. Hipotiroidisme Kongenital

Hipotiroidisme kongenital disebakan oleh produksi tiroid yang

tidak adekuat. Insidennya sekitar 1 dari 3500 hingga 1 dari 4500 kelahiran.

Insidens tersebut lebih rendah pada populasi Afrika Amerika, dan dapat

mencapai setinggi 1 dari 1600 kelahiran pada populasi Hispanik. 85% dari

kasus hipotiroidisme kongenital tersebut terjadi karena defek pembentukan

kelenjar tiroid (disgenesis tiroid), seperti keterlambatan migrasi sel

embrionik tiroid (ektopik tiroid) atau tidak terbentuknya jaringan tiroid

(athyrosis). Sisa 15% nya berupa defek dishormogenesis tiroid karena

gangguan autosom resesif. (8, 11)

Pada hipotiroidisme kongenital, hipofungsi kelenjar tiroid pada

janin dikompensasi oleh sekresi hormon tiroid maternal. Bayi yang

mengalami hipotiroidisme dan tidak ditangani dengan segera akan

mengalami banyak masalah yang dulunya disebut sebagai cretins.

Kretinisme akan menunjukkan gejala-gejala hipotiroidisme dan juga

retardasi pertumbuhan disertai dengan retardasi mental berat, bentuk

wajah yang kasar, spastisitas, ketulian, abnormalitas neurologis, defisit

bahasa, lethargi, dan puffy appearance. Namun, defisit neurologis pada

hipotiroidisme kongenital lebih ringan daripada kretinisme endemik.

Gejala-gejala tersebut dapat diringankan dengan pemberian terapi

pengganti tiroksin seumur hidup. Penggantian hormon tiroid secara dini

dapat mencegah terjadinya gejala neurologis pada bayi penderita

hipotiroidisme, walaupun dapat tetap ada defisit fungsi kognitif ringan. (5,

11, 12)

g. Juga dapat terjadi sebagai efek samping obat tertentu, misalnya lithium

dan amiodarone.

5. Diagnosis

Tanda dan Gejala Psikiatri pada Hipotiroidisme

Diagnosis hipotiroidisme sering dikomplikasikan oleh tumpang

tindihnya gejala dengan gangguan psikiatri. Gejala psikiatri sering menjadi

keluhan utama, dan hipotiroidisme sering dihubungkan dengan mood

dismorfik dan dapat disalahdiagnosiskan sebagai depresi (lihat Tabel dibawah

ini). Oleh karena itu, sangat dibutuhkan data laboratorium untuk menghindari

terjadinya salah diagnosis. (13)

Hubungan antara depresi dan hipotiroidisme merupakan hal yang

kompleks. Namun, kelainan tersebut bukanlah kelainan yang berdiri sendiri;

hipotiroidisme dapat menyebabkan terjadinya gejala-gejala depresi, dan pasien

yang menderita depresi primer yang eutiroid mungkin saja mengalami

perubahan fungsi tiroid ringan. (13) 1 hingga 4% pasien yang mengalami

gangguan afektif ditemukan juga mengalami hipotiroidisme berat, sedangkan

hipotiroidisme subklinis dapat terjadi pada 4% hingga 40% dari pasien

gangguan afektif tersebut. (4)

Tabel 2. Tanda dan Gejala pada Hipotiroidisme dan Depresi (13)

Hipotiroidisme saja Depresi saja Hipotiroidisme dan Depresi

Intoleransi dinginHiperlipidemiaRambut kasar dan keringKerontokan alisKulit kering dan menebalBradikardiRefleks lambatMiksedemaPenurunan laju metabolisme basalAnemiaMenoragiGoiter

Penurunan berat badanGangguan tidurPenurunan nafsu makan

Mood depresifApatiEmosi labilPenambahan berat badanPenurunan nafsu makanPeningkatan tidurKelelahan, anergiaKonsentrasi burukGangguan memoriKeterlambatan mentalKehilangan libidoKeinginan bunuh diriDelusi

Defisit Kognitif dan Nonkognitif

Defisit kognitif pada hipotiroidisme bervariasi dari kehilangan

perhatian ringan hingga demensia berat atau psikosis florid. Perubahan pada

kesadaran dan koma miksedema jarang terjadi. Perubahan non-kognitif berupa

penambahan berat badan, intoleransi dingin, rambut / kulit menjadi kasar, dan

relaksasi otot melambat pada pemeriksaan refleks ekstremitas. (14)

Anamnesis

Tanda-tanda hipotiroidisme dari anamnesis adalah : (15)

1. Kelelahan, letargi

2. Penurunan nafsu makan

3. Intoleransi dingin

4. Mengantuk

5. Nyeri otot, nyeri sendi, kelemahan pada ekstremitas

6. Depresi

7. Emosi labil, gangguan mental

8. Mudah lupa, gangguan memori, ketidakmampuan untuk berkonsentrasi

9. Konstipasi

10. Gangguan menstruasi, gangguan fertilitas

11. Penurunan perspirasi

12. Rasa penuh di tenggorokan, serak

Pemeriksaan Fisis

Tanda-tanda hipotiroidisme dari pemeriksaan fisis adalah : (15)

1. Pertambahan berat badan

2. Kulit kering

3. Rambut rontok, kasar seperti jerami disertai dengan kerontokan pada

daerah lain seperti aksilla, pubis

4. Ekspresi wajah datar

5. Parestesis, sindrom entrapment nervus

6. Penglihatan kabur

7. Penurunan pendengaran

8. Bicara dan pergerakan melambat

9. Jaundice

10. Pucat

11. Periorbital puffiness

12. Makroglosia

13. Goiter (simpel atau nodular)

14. Penurunan tekanan darah sistolik dan peningkatan tekanan darah diastolik

15. Bradikardi

16. Efusi perikard

17. Distensi abdomen, ascites (jarang terjadi)

18. Hipotermia (hanya pada kasus hipotiroid berat)

19. Non pitting edema (miksedema)

20. Pitting edema pada ekstremitas bawah

21. Hiporefleks dengan keterlambatan relaksasi, ataksia, atau keduanya

Pemeriksaan Penunjang

- Tes Fungsi Tiroid

Baik hipotiroidisme atau hipertiroidisme dapat memberikan gejala

yang menyerupai gangguan psikiatri. Oleh karena itu tes fungsi tiroid

diindikasikan pada kasus kelainan mental berat yang baru terjadi. Selain

itu, tes fungsi tiroid juga selalu dilakukan sebelum memulai terapi lithium

karena lithium dapat menyebabkan terjadinya hipotiroidisme. (16)

Abnormalitas yang paling sering ditemukan pada gangguan tiroid

yang menyebabkan gejala depresi berupa : peningkatan kadar T4,

penurunan kadar T3, peningkatan rT3, penurunan respon TSH terhadap

TRH, antibodi anti-tiroid positif, dan peningkatan konsentrasi TRH dalam

CSF. (4)

6. Terapi Hipotiroid

Tujuan terapi hipotiroidisme adalah untuk memperbaiki defisiensi

hormon tiroid. Sehingga, terapi primernya berupa terapi penggantian hormon.

Pada hipotiroidisme, terapi penggantian hormon dengan T4 sintetik /

levotiroksin (Synthroid, Unithroid, Levoxyl, Levothroid) masih menjadi terapi

pilihan dan dapat memperbaiki kebanyakan tanda dan gejala fisik serta

psikologis pada pasien. Bisa juga dengan menggunakan T3 / triiodotironin

sintetik (Cytomel). Kadang-kadang juga digunakan kombinasi levotiroksin

dan triiodotironin yang diresepkan dalam 2 tablet yang berbeda atau dalam

tablet tunggal yang disebut sebagai Iiotrix (merk dagang Thyrolar). (1, 7)

Tiroksin diberikan sebanyak 10-18 µg/kgBB/hari. Bentuk standarnya

berupa tablet, tersedia dalam dosis 25, 50, dan 75 µg. Kadar serum T4 dan

TSH diukur secara rutin pada saat 2 minggu, kemudian tiap 1 bulan selama 2

bulan pertama; tiap 2 bulan hingga mencapai waktu 6 bulan; tiap 3 bulan

hingga 2 tahun, dan kemudian tiap 6 bulan selama masa kanak-kanak. (11)

Namun, sejumlah pasien tidak merasa lebih baik walaupun dosis T4 yang

diberikan biasanya sudah adekuat. Mungkin perlu waktu selama kurang lebih

3 bulan hingga kadar serum tiroid kembali normal. (5, 13) Selain itu,

suplementasi hormon tiroid nampaknya dapat mempercepat dan meningkatkan

respon klinis terhadap obat-obatan antidepresan. (4)

7. Prognosis

Prognosisnya bergantung pada kelainan endokrin spesifiknya, tetapi

secara umum gangguan fisik biasanya hilang setelah terapi kelainan

endokrinnya berhasil dilakukan. Sebaliknya, manifestasi psikiatri cenderung

lebih resisten terhadap terapi dan dapat bertahan bahkan hingga kadar

biokimia telah kembali normal. Kesimpulan definitif mengenai apakah akan

ada residu gangguan psikis tidak dapat dibuat hingga beberapa bulan karena

perbaikan fungsi mental dapat terlambat bahkan setelah keberhasilan terapi

kelainan endokrin tersebut. (17)

Prognosis jangka panjang dari hipotiroid kongenital yang didiagnosis

dan diterapi secara dini adalah baik. Penelitian yang mengukur prognosis

intelektual pada anak-anak yang menderita penyakit tersebut menyimpulkan

bahwa diagnosis dini merupakan faktor utama yang menentukan prognosis. (11)

Contoh : pasien hipotiroid yang mengalami delirium jika didiagnosis dan

diterapi dengan cepat memiliki tingkat penyembuhan yang tinggi (80%).

Sebaliknya, pasien hipotiroid yang telah mengalami gejala selama lebih dari 2

tahun jarang menunjukkan adanya perbaikan fungsi mental. (17)

DAFTAR PUSTAKA

1. Falvo D. Chapter 9 - Endocrin Conditions. In: Falvo D. Medical and Psychosocial Aspects of Chronic Illness and Disability Third Edition. Sudbury, Massachusetts, USA: Jones and Bartlett Publishers, Inc; 2005. p. 288.

2. Radhakrishnan R, et al. Thyroid dysfunction in major psychiatric disorders in a hospital based sample. Indian J Med Res. December 2013;138:888-93.

3. Lobo-Escolar A, et al. Thyroid and Parathyroid Diseases and Psychiatric Disturbance. Thyroid and Parathyroid Diseases – New Insights into Some Old and Some New Issues. 2012:239-58.

4. Hage MP, Azar ST. The Link between Thyroid Function and Depression. Journal of Thyroid Research. 2012:1-8.

5. Bunevičius R, Prange AJ. Thyroid Disease and Mental Disorders: Cause and Effect or Only comorbidity? Curr Opin Psychiatry. 2010;23(4):363-68.

6. Thompson CC, Potter GB. Thyroid Hormone Action in Neural Development. Cerebral Cortex. 2000;10:939-45.

7. Depression, the Thyroid, and Hormones [Internet]. WebMD. [cited June 2015]. Available from: http://www.webmd.com/depression/guide/depression-the-thyroid-and-hormones?page=2.

8. Smyth PP. Epidemiology of Thyroid Dysfunction – Hypothyroidism and Hyperthyroidism. Iodine Deficiency Disorders: Silent Pandemic. Thyroid International. 2009;2:1-12.

9. Assessment of iodine defiiency disorders and monitoring their elimination - A Guide for Programme Managers Third Edition. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2007.

10. Rajatanavin R, et al. Endemic cretinism in Thailand: a multidisciplinary survey. European Journal of Endocrinology. 1997;137:349-55.

11. Russell WE. Congenital Hypothyroidism.

12. Gill D. Chapter 19 - Learning Disability. In: Gill D. Hughes’ Outline of Modern Psychiatry Fifth Edition. England: John Wiley & Sons, Ltd; 2007. p. 277.

13. Tremont G, et al. Neurobehavioral Functioning in Thyroid Disorders. Medicine and Health. 10 October 2003;86.

14. Heidebrink JL. Chapter 8 - Neurologic Aspects of Nondegenerative, Nonvascular Dementias. In: Lichtenberg PA, Murman DL, Mellow AM. Handbook of Dementia : Psychological, Neurological, and Psychiatric Perspectives. New Jersey, USA: John Wiley & Sons; 2003. p. 230.

15. Hypothyroidism Clinical Presentation [Internet]. Medscape. February 2015. [cited June 2015]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/122393/.

16. Chapter 19 - Clinical Evaluation and Treatment Planning : A Multimodal Approach. In: Kay J, Tasman A. Essentials of Psychiatry. West Sussex, England: John Wiley & Sons, Ltd; 2006. p. 231.

17. Farber NB, Black KJ. Chapter 27 - Psychiatric Disorders Associated with General Medical Conditions. In: Rubin EH, Zorumski CF. Blackwell's Neurology and Psychiatry Access Series : Adult Psychiatry Second Edition. USA: Blackwell Publishing; 2005. p. 415.