Floating Drug Delivery System

7/13/2019 Floating Drug Delivery System

1/23

FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM

Pendahuluan

Ada beberapa metode yang digunakan untuk membuat sediaan obat lepas lambat,

salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal di dalam lambung. Bentuk

sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung disebut Gastro Retentive Drug

Delivery System (GRDDS). GRDDS memiliki beberapa euntungan diantaranya adalah

mampu meningkatkan bioavailabilitas, dapat mengurangi obat yang terbuang dengan sia!

sia, dapat meningkatkan kelarutan obat yang kurang larut pada lingkungan p" yang tinggi.

GRDDS #uga dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki #endela

terapeutik sempit, dan absorbsinya yang baik di lambung.

Ada beberapa hal yang dapat meningkatkan $aktu tinggal di lambung yaitu meliputi%

sistem penghantaran bioadhesive yang melekat pada permukaan mukosa, sistem

penghantaran yang dapat meningkatkan ukuran obat sehingga tertahan karena tidak dapat

mele$atipylorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas termasuk floating

system dalam cairan lambung (Gohel, &ehta, Dave, ' Bariya, *).

Floating System, sistem ini pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun +-,

merupakan suatu sistem dengan densitas yang kecil, memiliki kemampuan mengambang

kemudian mengapung dan tinggal di dalam lambung, obat dilepaskan perlahan dengan

kecepatan yang dapat ditentukan. "asil yang diperoleh adalah peningkatan GR/ (Gastro

Retentive Time) dan pengurangan 0luktuasi konsentrasi obat di dalam plasma(1ha$la,

2).

Defenisi floating drug delivery system.

Floating drug delivery systems (3DDS) merupakan 0ormulasi sediaan obat yang

memiliki berat #enis lebih kecil dibandingkan dengan cairan lambung. Sistem ini dapat

mengapung dalam #angka $aktu yang lama (2!* 4am) di perut tanpa mempengaruhi tingkat

pengosongan lambung. 5bat akan mengapung di dalam lambung sehingga $aktu

retensinya di dalam lambung akan semakin lama. 5bat akan dilepaskan secara perlahan!

lahan di dalam lambung. Akibatnya GR/ meningkat dan 0luktuasi konsentrasi obat plasma

dapat dikontrol lebih baik (&aheta, 6atel, 6atel, ' 6atel, +*).


2/23

Gambar . 1lassi0ication o0 gastroretentive drug delivery systems (1ha$la, 2).

Mekanisme Floating System

6ada saat sistem mengambang di isi lambung ter#adi, maka obat dilepaskan

perlahan pada tingkat yang diinginkan dari sistem. Setelah pelepasan obat, sistem residual

dikosongkan dari lambung. 7amun, selain kandungan lambung minimal yang diperlukan

untuk memungkinkan pencapaian yang tepat dari prinsip retensi apung, tingkat gaya apung

minimal #uga diperlukan untuk men#aga bentuk sediaan apung di permukaan makanan.

8ntuk mengukur kinetika gaya apung, dibutuhkan

sebuah alat untuk penentuan bobot yang dihasilkan.

Alat tersebut beroperasi dengan mengukur secara

terus menerus gaya yang ekevalen dengan 3 sebagai

0ungsi dari $aktu yang dibutuhkan untuk men#aga

benda9obat sampai benar!benar tenggelam kedalam

cairan (&aheta et al., +*), (/immermans ' &o:s,

+).

Secara skematis alat tersebut beker#a Seperti

ditun#ukkan dalam Gambar. Dimana pada bagian (+)

melakukan 0ungsi ganda men#aga benda u#i () di

dalam media cairan yang dipilih (2) transmisi gaya 3

yang beker#a9bereaksi, baik ke atas atau ke ba$ah

(*), menu#u ke modul pengukuran elektromagnetik (;)

yang terhubung di bagian ba$ahnya(/immermans '

&o:s, +).

Gambar. skematis dari alat linear 0orcetransmitter device (3/D) (/immermans '

&o:s, +).


3/23

3 < 3 buoyancy ! 3 gravity < (D0 ! Ds) gv

Dimana =

3 < total vertical 0orce 9total gaya vertikalD0 < 0luid densit 9 densitas cairan

Ds < ob#ect density 9 densitas ob#ek (obat)v < volume dan,g < acceleration due to gravity

Gambar. &ekanisme Floating System(&aheta et al., +*).

Pendekatan Untuk Desain e!"a#ai entuk Sedian Fl$atin#

8ntuk merancang sediaan floatingada dua pendekatan yang dapat digunakan. >ang

pertama adalah pendekatan sistem bentuk sediaan tunggal (seperti tablet atau kapsul),

sedangkan yang kedua adalah pendekatan sistem bentuk sediaan #amak (seperti granul

atau mikros0er).

entuk Sediaan Tun##al

Sistem yang seimbang secara hidrodinamis (Hydrodynamically Balance Systems

< "BS) yang dapat berupa tablet atau kapsul, dirancang untuk memperpan#ang $aktu

tinggal sediaan di dalam saluran cerna (dalam hal ini di lambung) dan meningkatkan

absorpsi. Sistem dibuat dengan menambahkan !?;@ b9b hidrokoloid tunggal atau

campuran ke dalam 0ormula tablet atau kapsul. 6ada sistem ini akan dicampurkan

bahan akti0 obat, hidrokoloid (!?;@ dari bobot tablet) dan bahan bahan pembantu lain

yang diperlukan (pada umumnya proses pencampuran ini diikuti dengan proses

granulasi), selan#utnya granul dicetak men#adi tablet atau diisikan ke dalam kapsul.

Setelah dikonsumsi, di dalam lambung, hidrokoloid dalam tablet atau kapsul

berkontak dengan cairan lambung dan men#adi mengembang. arena #umlahnya

hidrokoloidnya banyak (sampai ?;@) dan mengembang maka berat #enisnya akan lebih

kecil dari berat #enis cairan lambung. Akibatnya sistem tersebut men#adi mengapung di


4/23

dalam lambung. arena mengapung sistem tersebut akan bertahan di dalam lambung,

tidak mudah masuk ke dalam pylorus dan terus ke usus. "idrokoloid yang mengembang

akan men#adi gel penghalang yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke dalam

sistem dan berkontak dengan bahan akti0 obat, sekaligus akan mengatur pelepasan bahan

akti0 obat dari system terapung itu ke dalam cairan lambung.

Sistem "BS paling baik diterapkan pada obat yang memiliki kelarutan yang lebih

baik dalam lingkungan asam dan obat yang memiliki tempat absorpsi.

khusus di daerah usus bagian atas. 8ntuk dapat bertahan dalam lambung untuk

$aktu yang lebih lama maka bentuk sediaan harus memiliki bobot #enis kurang dari satu.

Sediaan tersebut harus bertahan dalam lambung, integritas strukturnya ter#aga dan

melepaskan obat secara konstan dari bentuk sediaan.

Sistem "BS ini telah berhasil dikembangkan pada klordiaepoksid hidroklorida. 5bat

ini merupakan contoh klasik obat yang memiliki masalah kelarutan. 6ada p" 2 kelarutannya

* kali lebih besar dibandingkan pada p" -. apsul klordiaepoksid hidroklorida yang

dibuat dengan sistem "BS memiliki kadar dalam darah yang setara dengan kadar dalam

darah dari 2+ mg kapsul klordiaepoksid hidroklorida komersial biasa.

Beberapa polimer dan kombinasi polimer dengan teknik pembuatan granulasi basah

telah digunakan untuk menghasilkan tablet yang dapat mengapung. 6ada "BS dapat

ditambahkan komponen pembentuk gas, seperti golongan garam karbonat. Garam karbonatbila berkontak dengan cairan lambung yang asam akan melepaskan gas karbondioksida

yang akan terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang. "al ini akan mempercepat

$aktu mulai mengapung. 6ada "BS yang ditambahkan komponen pembentuk gas maka

komposisi hidrokoloidnya dapat dikurangi hingga tinggal +!@.

Sistem "BS ini dapat dikembangkan dalam bentuk tablet lapis tunggal , tablet lapis

dua atau tiga. >ang et. al., telah mengembangkan tablet tiga lapis tidak simetris yang

memiliki kemampuan mengapung untuk memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung

dari tiga #enis obat yaitu tetrasiklin, metronidaol dan garam bismut untuk menangani tukak

lambung yang disebabkan oleh "elicobacter pylori. Sebagai polimer yang mengatur

kecepatan pelepasan obat digunakan "6&1 dan polietilenoksid.

Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang dari tablet

tiga lapis itu. Sistem ini dapat di#elaskan sebagai berikut. /ablet dibuat men#adi 2 lapis

(seperti tablet Decolgen yang ada di pasaran). Capis pertama berisi garam bismut yang

di0ormulasikan untuk pelepasan segera. /etrasiklin dan metronidaol berada di lapis kedua,

dimasukkan sebagai komponen tablet inti.


5/23

yang pelepasannya dikendalikan oleh matriks. Capis ketiga berisi komponen

pembentuk gas. 0ek mengapung disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang terdiri

dari natrium bikarbonat % kalsium karbonat (+%). Saat berkontak dengan cairan lambung,

karbonat pada komponen pembentuk gas bereaksi dengan asam lambung membentuk

karbondioksida. arena di0ormulasikan untuk pelepasan segera, lapis pertama akan

segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera terlepas dari sediaan tablet itu.

Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan mengembang. Adanya karbondioksida

yang terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang menyebabkan sistem men#adi

mengapung. Dan hidrokoloid yang mengembang itu akan men#adi gel penghalang

pelepasan tetrasiklin dan metronidaol ke dalam cairan lambung, sehingga

pelepasannya dikatakan diperlambat.

"asil pengu#ian in vitro menun#ukkan pelepasan diperlambat dari tetrasiklin dan

metronidaol dapat dicapai dalam -! #am dan selama itu tablet tetap berada dalam

keadaan terapung. emampuan memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung ini

meningkatkan e0ektivitas tetrasiklin dan metronidaol.

3ormulasi sediaan tunggal mengalami masalah seperti saling menempel atau

terhambat dalam saluran cerna yang mungkin memiliki potensi bahaya yang dapat

mengiritasi saluran cerna. Sistem ini tidak layak dan irreproducible dan memperlambat

$aktu tinggal dalam lambung #ika diberikan secara oral.

entuk Sediaan %amak

Adapun tu#uan merancang bentuk sediaan #amak adalah untuk mengembangkan

suatu 0ormulasi yang handal yang memiliki semua keuntungan dan mengurangi kerugian

dari bentuk sediaan tunggal

Sediaan #amak ini dapat berupa granul atau mikros0er yang mengandung komponen

polimer yang dapat mengembang saat berkontak dengan cairan lambung sehingga

membentuk koloid penghalang yang mengendalikan kecepatan penetrasi cairan ke dalam

sistem dan kecepatan pelepasan obat dari sistem sediaan. Adanya udara yang

terperangkap dalam polimer yang mengembang akan menurunkan bobot #enis sehingga

mikros0er dapat mengapung.

Bentuk sediaan #amak yang sudah dikembangkan saat ini adalah mikros0er yang

menggunakan resin akrilat, udragit, polietilenoksid, dan selulosa asetat. Selain itu #uga

sudah dikembangkan cangkang polistiren, balon polikarbonat dan granul menggunakan

Gelucire

Sistem ini prospekti0 diterapkan, tetapi belum adanya industri yang membuatnya

(bahkan di luar negeri). Salah satu kemungkinan yang besar adalah karena penelitian ini


6/23

pada umumnya dipatenkan. Dan masa paten itu umumnya +;! tahun. 4adi sebelum masa

paten itu kadaluarsa, sistem yang dipatentkan itu tidak boleh ditiru.

Sistem ini merupakan pilihan yang baik karena dapat mengurangi variabilitas pada

absorbsi dan mengurangi kemungkinan dosis dumping (konsentrasi obat meningkat

sehingga menghasilkan toksisitas obat).

ahan tam"ahan &an# di#unakan untuk f$!mulasi FDDS

6olimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk 0ormulasi 3DDS adalah sebagai

berikut%

+. "idrokoloid (@ ! ?;@) % dapat berupa sintetik, anionik atau non!ionik seperti gom

hidro0ilik, modi0ikasi derivat selulosa. &isalnya % Akasia, pektin, kitosan, agar, kasein,

bentonit, veegum, "6&1 (*&, +& dan +;&), gom gellan (GelriteE), 7a 1&1,

&1, "61.

Bahan matriks yang paling sering digunakan adalah hydroypropyl methylcellulose

("6&1) merupakan turunan selulosa yang bersi0at hidro0ilik yang dapat

mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya ke dalam medium pelarut.

"6&1 dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental di sekeliling sediaan

setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang 0isik

lepasnya obat dari matriks. 6roses pelepasan obat dari matriks penghalang dapat

ter#adi dengan mekanisme erosi dan di0usi.

. Bahan Cemak inert (;@ ! ?;@)% dible, bahan lemak inert memiliki berat #enis kurang

dari + dapat digunakan untuk mengurangi si0at hidro0ilik dari 0ormulasi dan sebaliknya

dapat meningkatkan keterapungan. &isalnya % Bees$a (1era), asam lemak,

lemak alkohol rantai pan#ang, GeluciresE 29+ dan *29+.

2. Bahan e00ervescent % 7a"152, asam sitrat, asam tartrat, di7atrium Glisin arbonat,

Sitroglisin.

*. &eningkatkan kecepatan pelepasan (;@ ! -@) % laktosa, manitol

;. &emperlambat kecepatan pelepasan (;@ ! -@) &isalnya % Dikalsium phospat, talk,

magnesium stearat

-. Bahan meningkatkan keterapungan (di atas @), misalnya etil selulosa

?. Bahan densitas rendah % serbuk busa polypropilen (Accurel &6 +E).


7/23

Pen#a!uh e!a#am F$!mulasi Pada Sifat Floating

Banyak hal yang mempengaruhi si0at mengapungnya sediaan 3DDS karena

adanya variasi bahan tambahan yang digunakan. Fariasi rasio "6&1 9 carbopol dan

penambahan &g Stearat menentukan si0at 0loating. 6enambahan &g Stearat dapat

meningkatkan si0at 0loating secara sign0ikan. 7amun #umlah hidroksi propil metilselulosa

yang tinggi tidak mempengaruhi kemampuan mengapung secara signi0ikan. Rasio "6&1 %

1arbopol lebih tinggi menun#ukkan si0at 0loating lebih baik.

3ormulasi 0loating menggunakan polimer yang mengembang seperti "6&1 dan

"61 tidak menun#ukkan reprodusibiltas pada pelepasan dan $aktu tinggal karena

pembengkakan sangat bergantung pada isi lambung dan osmolaritas medium dan

0ormulasi tertentu diamati akan tenggelam pada medium disolusi setelah $aktu tertentu. Cag

time 0loating pada 0ormulasi tersebut < 2 menit. emampuan pembentukan gel dan

kekuatan gel polisakarida bervariasi dari batch ke batch karena variasi pada pan#ang rantai

dan tingkat substitusi dan situasi ini diperburuk pada 0ormulasi e00ervescent dengan

gangguan dari struktur gel melalui evolusi 15( . 6embentuk gel bereaksi sangat

sensiti0 terhadap perbedaan osmolaritas media pelepasan, dengan peningkatan pelepasan.

Suatu studi men#elaskan pengaruh tiga bahan pengisi yaitu &ikrokristalin selulosa

(&11), dikalsium pospat dan laktosa pada si0at 0loating dari tablet bersalut. /ablet yang

mengandung laktosa mengapung lebih cepat daripada tablet yang mengandung kalsium

pospat (pengisi anorganik). "al ini dapat di#elaskan karena tablet yang mengandung laktosa

memiliki densitas lebih rendah (+ g9cm2

pada kekerasan 2 7), sedangkan tablet yang

mengandung dikalsium pospat memiliki densitas lebih tinggi (+, g9cm2

pada kekerasan 2

7).

Caktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menun#ukkan aktivitas osmotik

dan uptake dari medium lebih cepat pada inti tablet selama penyalutan. &11, pengisi yang

tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi dan kemampuan desintegrasi,

mengakibatkan robeknya penyalutan dan desintegrasi tablet, 15 tidak berakumulasi

pada penyalutan dan lepas melalui lapisan 0ilm yang robek, sehingga floating tidak ter#adi.


8/23

'lasifikasi Floating Drug Delivery System

lasi0ikasi floating drug delivery system dapat diklasi0ikasikan men#adi dua kelompok

yaitu system Non-effervescent Floating dan effervescent system system Non-effervescent

Floating, pada sistem ini dibagi men#adi * subtipe yaitu sedangkan effervescent

system ini dibagi lagi men#adi system yaitu gas generating system dan volatile li!uid

containing system

Gambar. Skema klasi0ikasi floating drug delivery system

Sistem Effe!(es)ent

Gambar . Sistem 00ervescent. sediaan oral dari 3DDS (A),prinsip ker#a dari 3DDS secara effervescent (B).

Sistem ini menggunakan matrik dari polimer yang mengembang seperti metilselulosadan polisakarida seperti kitosan. Bahan e00ervescent yaitu% 7a"152, asam tartrat dan


9/23

asam sitrat. &atriks yang mengandung air yang berubah men#adi gas pada suhu tubuh.

Di0ormulasikan sedemikian rupa sehingga ketika matriks kontak dengan isi asam lambung,

15 dilepaskan dan gas diperangkap dalam hidrokoloid gel yang mengembang yang

menyebabkan bentuk sediaan akan terapung. Capisan e00ervescent dibagi dalam lapisan

untuk mencegah kontak langsung antara 7a"152 (lapisan dalam) dan asam tartrat

(lapisan luar). Saat sistem dimasukkan dalam larutan bu00er pada suhu 2? o1, mulanya akan

tenggelam dalam larutan kemudian membentuk pil yang mengembang seperti balon

(densitas, + g9ml).

a* V$latile li+uid )$ntainin# s&stems,

Gastro Retentive Timedari sistem penghantaran obat dapat dipertahankan dengan

menambahkan9membuat suatu inflatable chamber, yang berisi cairan (seperti eter,

siklopentana), yang bersi0at gasifiespada suhu tubuh sehingga menyebabkan peradangan

ruangan di perut. 6erangkat ini #uga dapat terdiri dari plug bio-erodible terdiri dari 6FA,

6olyethylene, dan lain!lain, yang larut secara bertahap dan menyebabkan inflatable

chamberuntuk melepaskan gas dan hancur setelah pada $aktu yang telah ditetapkan untuk

sehingga memungkinkan pembuangan secara spontan inflatable systems dari perut.

Int!a#ast!i) fl$atin# #ast!$intestinal d!u# deli(e!& s&stem

Sistem ini dapat dibuat mengapung di perut, karena ruang mengambang, dibuat

vacum atau di isi dengan udara atau gas (harmless gas), sementara reservoir obat

dikemas dalam kompartemen berpori mikro.

Inflata"le #ast!$intestinal deli(e!& s&stem

Dalam sistem ini dibuat sebuah inflatable chamber, yang berisi eter cair yang

gasifies pada suhu tubuh menyebabkan chamberuntuk inflatabledi perut. Sistem ini

dibuat dengan memuat ruangan dengan reservoir obat, yang dapat membuat obat

diresapi matriks polimer, dari encapsulated gelatin. Setelah pemberian oral, kapsul

larut sehingga melepaskan reservoir obat bersama!sama dengan inflatable chamber.

inflatable chamber otomatis mengembang dan mempertahankan reservoir obat didalam cairan lambung.

"* Gas #ene!atin# s&stems

Dalam reaksi e00ervescent sistem ini ter#adi antara garam karbonat 9 bikarbonat

dengan asam sitrat 9 tartrat sehingga menghasilkan gas15, yang akan

terperangkap dalam matriks gel dari sistem. Sehingga menurunkan berat #enis dan

membuatnya mengapung di atas cairan lambung.

+) Fl$atin# -ills.

Sistem ini terdiri dari dua lapisan, lapisan bagian dalam yang berisi e00ervescent

sodium bikarbonat dan asam tartrat, dibagian luar merupakan membran polimer


10/23

s"ellable. Capisan dalam ini dibagi lagi men#adi dua sub lapisan untuk

menghindari kontak 0isik antara natrium bikarbonat dan asam tartaric. Bila pil ini

direndam dalam larutan bu00er pada suhu 2? H1, itu akan settles do"n(turun) di

bagian ba$ah dan larutan bu00er masuk ke dalam lapisan e00ervescent melalui

membran s"ellable luar. 6il akan membengkak atau balon, ini ter#adi karena

dihasikannya karbon dioksida, akibat reaksi antara antara natrium bikarbonat dan

asam tartaric. arbon dioksida yang dihasilkan terperangkap dalam sistem

penghantaran sehingga membuat sistem ini mengambang. Sistem ini dapat

mengapung sepenuhnya dalam $aktu + menit dan memiliki kemampuan 0loating

independen terhadap p", viskositas menengah dan obat dilepaskan secara

terkendali.

) Fl$atin# )a-sules.

3loating kapsul9kapsul mengambang disusun dengan mengisi campuran natrium

alginat dan natrium bikarbonat, pengapungan dapat ter#adi karena karbon

dioksida yang dihasilkan ter#ebak dalam #aringan gel hidrat yang terpapar dengan

lingkungan asam.

2) Fl$atin# s&stems /ith i$n e0)han#e !esins.

Sistem ini di0ormulasikan dengan menggunakan resin penukar ion yang sarat

bikarbonat. >aitu campuran beads9manik!manik dengan larutan natrium

bikarbonat. beads # butiran!butiran dimuat dan dilapisi dengan membran semi

permeabel untuk menghindari kehilangan karbon dioksida secara tiba!tiba.

Setelah ter#adi kontak dengan isi lambung, kemudia ter#adi pertukaran ion klorida

dan bikarbonat yang akan menghasilkan karbon dioksida sehingga memba$a

beads# butiran!butiran ke arah atas dari isi lambung dan memproduksi floating

layer9lapisan yang mengambang dari resin beards, yang akan melepaskan obat

pada $aktu yang telah ditentukan.

*) Ta"let.

a* Int!a#ast!i) sin#le la&e! fl$atin# ta"lets $! 1&d!$d&nami)all& alan)eds&stem

3ormulasi ini memiliki densiti massal yang lebih rendah dari cairan lambung

dan dengan demikian akan mengapung di perut, yang dapat meningkatkan

tingkat pengosongan lambung dalam $aktu lama. 3ormulasi sistem ini erat

kaitannya dengan pencampuran gas (15) yang dihasilkan oleh agen dan

obat dalam tablet matriks. 5bat akan dilepaskan secara perlahan sesuai

dengan rate yang diinginkan dari floating system dan residual dikosongkan

dari perut setelah rilis lengkap obat. "al ini menyebabkan peningkatan $aktu

tinggal lambung dan kontrol yang lebih baik.


11/23

"* i2la&e! ta"let

/ablet bilayer #uga dapat dibuat dengan satu lapisan matriks pembentuk gas

dan lapisan kedua dengan obat untuk e0ek rilis berkelan#utan nya.

)* T!i-le la&e! ta"let

/ablet lapisan triple #uga memiliki lapisan pertama s$ellable yang mengapung,

lapisan kedua lapisan yang dapat pelepasan berkelan#utan dua obat dan

lapisan ketiga, lapisan yang dapat melarutkan dengan cepat.

System Non-effervescent Floating

System ini menggunakan pembentuk gel atau selulosa yang mengembang tipehidrokoloid, polisakarida dan polimer pembentuk matrik seperti% polikarbonat, poliakrilat,

polimetakrilat dan polistiren. &etode 0ormulasi yaitu pencampuran obat dengan hidrokoloid

pembentuk gel. Setelah pemberian oral bentuk sediaan ini mengembang saat kontak

dengan cairan lambung dan mempertahankan bentuk integritas relati0 dan densitas tetap

I + dalam permukaan luar barier gelatin. 8dara yang terperangkap dalam polimer yang

mengembang menyebabkan bentuk sediaan mengapung. Selain itu, struktur gel bertindak

sebagai reservoir untuk pelepasan obat berkelan#utan (Sustained release) karena obat

secara perlahan dilepaskan oleh di0usi terkontrol melalui penghalang (barier) gelatin.

Sistem 7on!e00ervescent ini dapat dibagi dalam * sub!type %

3. Sistem a!ie! Gel '$l$id

Sistem mengandung obat dengan hidrokoloid pembentuk gel yang dimaksudkan

untuk mempertahankan keterapungan sediaan dalam isi lambung. Sistem ini

memperpan#ang GR/ dan memaksimalkan #umlah obat yang mencapai tapak absorbsinya

dalam bentuk larutan yang siap diabsorbsi.

Sistem ini menggabungkan satu atau lebih selulosa tipe hidrokoloid

pembentuk gel yg sangat larut seperti hidroksipropil selulosa, hidroksietil selulosa,

hidroksipropilmetilselulosa ("6&1), polisakarida dan polimer pembentuk matriks seperti

policarbo0il, poliakrilat dan polistiren. Saat kontak dengan cairan lambung, hidrokoloid pada

sistem berhidrasi dan membentuk barier gel koloid disekitar permukaannya.


12/23

Gambar 2.+ 6elepasan dengan sistem hidrokoloid

4. Sistem '$m-a!tment Mik!$-$!i

Gambar. Gas filled floatation chamber

/eknologi ini berdasarkan pada enkapsulasi reservoir obat di dalam kompartment

mikropori dengan pori disepan#ang dinding atas dan ba$ah. Dinding disekeliling

kompartment reservoir obat sepenuhnya ditutup untuk mencegah adanya kontak langsung

permukaan lambung dengan obat yang tak terlarut.

6ada lambung, floatation chamber mengandung udara yang terperangkap

menyebabkan sistem mengapung di atas isi lambung. 1airan lambung masuk melalui celah,

melarutkan obat dan memba$a obat yang larut untuk melan#utkan transport obat di usus

untuk diabsorbsi.


13/23

5. uti!an Al#inat 6Al#inate eads*

Bentuk sediaan floating unit ganda telah dikembangkan dari kalsium alginat

beku kering. /etesan bulat dengan diameter ,; mm dapat dibuat dengan cara meneteskan

larutan 7atrium Alginat ke dalam larutan alsium lorida encer, menyebabkan

pengendapan alsium Alginat.

/etesan kemudian dipisahkan, membeku cepat pada nitrogen cair dan

dibekukeringkan pa !* o1 selama * #am, menyebabkan pembentukan sistem pori,

yang dapat mempertahankan kekuatan mengapung selama + #am. /etesan 0loating ini

memberikan $aktu tinggal yg lebih pan#ang lebih dari ;,; #am. Dibandingkan dengan 7on!

0loating beads memiliki $aktu tinggal dalam lambung lebih singkat dengan onset $aktu

pengosongan lambung sekitar + #am.

7. Mik!$sfe! e!$n##a 61$ll$/ mi)!$s-he!es 8Mi)!$"al$$ns)

Gambar . 6embuatan floating microspheres

&ikros0er berongga diisi dengan obat pada bagian polimer luar dibuat dengan cara

metode baru di0usi pelarut emulsi. Carutan obat dengan etanol9 diklorometan dan polimer

akrilik enterik dituangkan ke dalam larutan agitasi (teraduk konstan) 6olivinilalkohol (6FA),

dimana suhunya diatur *o

1.

3ase gas dihasilkan pada tetesan9 droplet polimer yang terdispersi oleh evaporasi

dari pembentukan diklorometan dan rongga dalam pada mikros0er polimer dengan obat.

&ikrobaloon mengapung secara kontinyu pada permukaan media disolusi asam yang

mengandung sur0aktan selama lebih dari + #am.


14/23

E(aluasi Fl$atin# D!u# Deli(e!& S&stem

Berbagai parameter yang perlu dievaluasi pengaruhnya terhadap 0ormulasi

gastroretensive 0loating terutama dapat dikategorikan ke dalam kelas yang berbeda

sebagai berikut %

+. 6arameter 0isik % ukuran diameter, 0leibilitas dan B4

. 6arameter kontrol % Jaktu 0loating, dissolusi, speci0ic gravity, keseragaman

kandungan dan kekerasan dan 0riabilitas (#ika tablet).

2. 6arameter geometrik % Bentuk

*. 6arameter 0isiologi % 8sia, #enis kelamin, postur tubuh dan makanan

;. /es keterapungan dan pelepasan obat secara invitro dilakukan pada cairan lambung

dan usus buatan, suhu konstan pada 2?o1. 6ada prakteknya $aktu 0loating

ditentukan oleh alat disentrigator 8S6 mengandung ml ,+ 7 "1l sebagai

medium percobaan dipertahankan suhu pada 2?o1. Jaktu yang dibutuhkan sediaan

"BS untuk mengapung disebut 0loatation time.

-. 8#i disolusi dilakukan dengan menggunakan alat disolusi 8S6. Sampel diambil

secara periodik dari medium disolusi, diisi ulang dengan medium baru volume yang

sama setiap kali, dan dianalisa isi obatnya setelah pengenceran yang tepat.

-.+. 8#i disolusi modi0ikasi menurut B6 (+2) 9 8S6 (+)

Dayung diletakkan pada permukaan medium disolusi. "asil yang diperoleh

menun#ukkan pro0il pelepasan disolusi biphasic reproduciblesaat kecepatan

dayung ditingkatkan dari ? men#adi + rpm dan p" medium disolusi

bervariasi dari -, ,.

-.. 8#i Disolusi modi0ikasi menurut Gohel (*)

8#i disolusi yang dilakukan untuk evaluasi bentuk sediaan 0loating system

berbeda dengan sediaan konvensional, baik dari segi alat maupun lamanya

proses disolusi. Salah satu metode disolusi untuk sediaan 0loating yang

sangat baik, seperti yang dipublikasikan oleh Gohel et al., *. Dalam u#i

disolusi 0loating ini, digunakan gelas beker yang dimodi0ikasi denganmenambahkan suatu saluran tempat sampling yang menempel pada dasar

bekerglass. &edium yang digunakan disesuaikan dengan keadaan dilambung

baik p", #umlah cairan maupun kecepatan motilitas lambung (Gohel et al.,

*).


15/23

Gambar Desain alat disolusi untuk 0loating (Gohel et al., *).

1ara ker#a u#i disolusi menurut Gohel adalah sebagai berikut %

/ablet dimasukkan ke dalam Bekerglass (dimodi0ikasi untuk disolusi seperti pada

Gambar *.+), yang berisi media disolusi larutan "1l p" 2, sebanyak + mC suhu

diatur pada 2?K,;.L1.

Stirrer di#alankan dengan kecepatan pengadukan ; rpm selama ; #am.

Carutan disampling sebanyak ;, mC pada $aktu tertentu.

adar ditetapkan dengan metode spektro0otometri.

?. 8#i 3loating

6engamatan si0at mengembang dan mengapung dilakukan secara visual, dengan

cara tablet dimasukkan dalam beker gelas + mC yang berisi larutan "1l p" 2,

kemudian diamati si0at pengembangan dan pengapungannya selama ; #am.

Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!


16/23

Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!2

Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!;

6ada a$al pengu#ian, tablet ke empat 0ormula belum mengapung

(tenggelam) karena baru ter#adi proses penetrasi air ke dalam tablet,yang

selan#utnya matriks akan mengembang. Bersamaan dengan pengembangan

matriks, #uga ter#adi gas yang dihasilkan dari reaksi asam sitrat dan natrium karbonat

yang akan membantu proses pengapungan tablet.

6ada #am ke tiga terlihat tablet pada semua mengembang dan mengapung. Sampai

#am ke ; (; #am pengamatan), tablet dari 0ormula M dan MM kembali tenggelam,

hal ini kemungkinan karena #umlah matriksnya kurang sehingga proses

pengapungan tidak dapat berlangsung lebih lama.

. Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating

Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating digunakan keran#ang stainless

steel dihubungkan dengan tali logam dan digantungkan pada neraca elektronik

asartorius. Benda yang mengapung dimasukkan pada a00ied penangas air yang

ditutup untuk mencegah penguapan air. Gaya mengapung ke atas diukur dengan

neraca dan data ditransmisikan pada 61 melalui inter0ase RS21 menggunakan

program sarto $edge.

&edium u#i untuk mengukur kinetika 0loating menggunakan cairan lambung buatan

(p" +,) ml suhu dipertahankan pada 2?o1, data diambil pada interval $aktu 2


17/23

detik= baseline dicatat dan dibagi dari tiap pengukuran. eran#ang disolusi memiliki

penyangga pada bagian dasarnya untuk mengukur gaya ke ba$ah.

. Berat #enis 3DDS

Berat #enis 3DDS dapat ditentukan dengan metode pemindahan menggunakan

benen analitik sebagai media pengganti. B4 a$al (Bentuk kering) dari sediaan dan

perubahan kekuatan 0loating dengan $aktu harus ditandai sebelum

perbandingan in vivo antara 8nit 3loating (3) dan unit non 0loating (73). Selan#utnya

optimalisasi 0ormulasi 0loating harus segera direalisasi dalam hal stabilitas dan daya

tahan kekuatan 0loating yang dihasilkan, sehingga menghindari variasi dalam

kemampuan 0loating yang mungkin ter#adi selama studi in vivo.

+. 8#i berat resultanAlat ukur in vitro telah disusun untuk menentukan kemampuan 0loating yang

sebenarnya dari sediaan yg mengapung sebagai 0ungsi dari $aktu. 8#i ini mengukur

gaya ekivalen dengan gaya 3 yang dibutuhkan untuk men#aga ob#ek benar!benar

tenggelam dalam cairan. Gaya ini menentukan berat resultan dari ob#ek ketika

tenggelam dan dapat digunakan untuk mengukur kemampuan mengapungnya

atau tak!mengapung.

Besar dan arah gaya dan berat resultan sesuai dengan #umlah vektorial dari

keterapungan (3 apung) dan gaya gravitasi (3 grav) yang beker#a pada ob#ek seperti

pada persamaan %

3 < 3 apung 3 grav

3 < d 0 g F d s g F < ( d 0 d s ) gF

3 < (d 0 & 9 F) gF

Dimana=3 < gaya vertikal total (berat resultan ob#ek)g < percepatan gravitasi d 0 < densitas 0luida

d s < densitas ob#ek& < massa ob#ekF < Folume ob#ek


18/23

Gambar. 6engaruh berat resultan selama proses pengapungan pada sediaan 3DDS.

Berat resultan (N) menandakan bah$a gaya 3 diberikan ke atas dan ob#ek itu

mampu mengambang. Sedangkan berat resultan (!) berarti bah$a gaya 3 ke ba$ah

dan benda tenggelam.

6ersimpangan dari garis dasar nol oleh kurva berat resultan dari (N) terhadap nilai!

nilai (!) menun#ukkan transisi dari bentuk sediaan dari kondisi 0loating ke non

0loating. 6erpotongan garis pada sumbu $aktu sesuai dengan $aktu 0loating bentuk

sediaan.

++. &etode O! Scintigraphy

6ada studi invivo sediaan 0loating yang tertahan di lambung biasanya ditentukan

dengan gamma scntigraphy atau roentgenography. 6enelitian dilakukan pada

sub#ek manusia muda dan sehat, baik dilakukan pada kondisi berpuasa atau tidak

menggunakan sediaan 0loating dan non!0loating (kontrol). O! Scintigraphy merupakan

metode evaluasi 3DDS yang modern untuk mengevaluasi 0ormulasi

gastroretentive pada sukarela$an sehat. misi O radioisotop dicampurkan ke

dalam 1R!D3s (1athoda Ray direction 3inder). Se#umlah isotop stabil mis. +;

Sm dicampurkan ke dalam D3 selama pembuatan. &etode ini digunakan untuk

membantu memantau lokasi bentuk sediaan dalam GM/ dan dapat memprediksi dan

menghubungkan $aktu pengosongan lambung dan lintasan bentuk sediaan pada

GM/.

elemahan dari metode ini dapat berupa pasien terkena radiasi pengion, terbatasnya

in0ormasi topogra0i, teknik resolusi rendah, pemakaiannya sulit dan persiapan

radio0armasinya mahal.


19/23

+. Radiology

&etode ini sebagai evaluasi preklinis dari gastroretentivity. Cebih unggul

dibandingkan O! Scintigraphy karena lebih sederhana dan lebih murah. Bahan

pengkontras biasanya digunakan Barium sul0at.

+2. Gastroscopy

ndoskopi oral menggunakan 0iberoptic dan video. Digunakan untuk memeriksa

secara visual e0ek memperlambat $aktu tinggal 3DDS dalam lambung.

+*. 8ltrasonography (8SG)

Gelombang ultrasonik mere0leksikan secara substansial perbedaan suara melalui

permukaan dan menampilkan organ perut. arakterisasi meliputi penilaian

lokasi intragastrik dari hidrogel, penetrasi pelarut ke dalam gel dan interaksi antara

dinding lambung dan 3DDS selama peristalsis.

+;. &agnetic Resonance Mmaging (&RM)

6eralatan yang bernilai pada penelitian GM/ untuk menganalisis pengosongan

lambung, motilitas dan distribusi intragastrik bahan makanan dan model obat.

euntungan alat ini dapat berupa kontras #aringan lunak tinggi, resolusi spasial dan

temporal yang tinggi, dan tidak menimbulkan radiasi

APLI'ASI FDDS

3DDS mena$arkan aplikasi untuk obat yang memiliki bioavalabilitas rendah karena

sempitnya daerah absorbsi pada bagian atas GM/. 3DDS mempertahankan bentuk sediaan

pada tapak absorbsi dan #uga meningkatkan bioavailabilitas. Dapat diringkas sebagai berikut

%

3. Sustained d!u# deli(e!&

Sistem "BS tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya dapat

melepaskan obat dalam #angka $aktu lama. &asalah $aktu tinggal di lambung yang singkat

dihadapi dengan 0ormulasi 1R oral maka dapat diatasi dengan sistem ini. Sistem ini memiliki

bulk density I + , sehingga sistem ini dapat mengapung pada isi lambung. Sistem ini

ukurannya relati0 besar sehingga tidak dapat mele$ati pilorus.

&isalnya kapsul 0loating SR nikardipin hidroklorida dikembangkan dan dievaluasi

secara in vivo. 3ormulasi dibandingkan dengan sediaan kapsul &M1ARD yg tersedia di

pasaran dengan menggunakan kelinci. urva konsentrasi plasma dengan $aktu pada

pemberian kapsul 0loating SR menun#ukkan durasi yang lebh lama (+- 4am) dibandingkan

dengan kapsul &M1ARD konvensional (

4am).


20/23

4. Pen&am-aian O"at Pada Ta-ak 'husus

Sistem ini sangat menguntungkan untuk obat yang khusus diabsorbsi dari lambung

atau bagian proksimal usus halus, seperti Ribo0lavin dan 0urosemid.

&isalnya 0urosemid terutama diabsorbsi dari lambung diikuti oleh duodenum. /elah

dilaporkan bah$a sediaan 0loating monolitik dengan $aktu tinggal di lambung yg lama

dikembangkan dan bioavailabilitas meningkat. 6ada sediaan tablet 0loating A81 diperoleh

sekitar +, daripada tablet 0urosemid konvensional.

5. Penin#katan A"s$!"si

5bat yang memiliki bioavailablitas rendah karena tapak absorbsi khusus dari bagian

atas GM/ adalah kandidat potensial untuk di0ormulasikan sebagai 3DDS sehingga

memaksimalkan absorbsinya.

&isalnya pada bentuk sediaan 0loating dapat dicapai peningkatan bioavailabilitas yg

signi0ikan (*,@) dibandingkan dengan sediaan tablet CASMP yang tersedia di pasaran

(22,*@) dan produk salut enterik CASMP!long (,;@).

'euntun#an FDDS

+. Sistem Gastroretentive menguntungkan untuk obat yang diabsorbsi di

lambung &isal % Garam 3ero, Antasida

. 3ormulasi "BS berguna untuk at asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang

dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.

2. 6emberian sediaan 0loating seperti tablet atau kapsul yang dapat

memperpan#ang pelepasan obat akan mengakibatkan disolusi obat pada cairan

lambung. Sediaan tersebut melarut dalam cairan lambung sesuai untuk

absorbsi pada usus halus setelah pengosongan isi lambung. Sehingga diharapkan

obat akan sepenuhnya diabsorbsi dari sediaan 0loating #ika tetap dalam bentuk

larutan bahkan pada p" basa dari usus.

*. etika ada gerakan usus yang kuat dan $aktu tinggal obat yang singkat seperti

keadaan diare, absorbsi obat yang sedikit diharapkan. 6ada keadaan seperti ini

mungkin menguntungkan untuk men#aga obat dalam kondisi mengapung pada

lambung untuk mendapatkan respon yang lebih baik.

'elemahan FDDS ,

+. Sistem 3loating tidak layak untuk obat!obatan yang memiliki masalah dalam

kelarutan atau stabilitas pada GM/.

. Sistem ini membutuhkan cairan level tinggi pada lambung untuk penyampaian obat

mengapung dan tersalut dengan baik.


21/23

2. 5bat yang diserap secara signi0ikan di seluruh GM/, hanya yang mengalami

metabolisme lintas pertama kandidat yang diinginkan.

*. Beberapa obat yang termasuk pada sistem 0loating menyebabkan iritasi pada

mukosa lambung.

Sediaan FDDS

/abel + 5bat yang digunakan pada 0ormulasi sediaan 3DDS berdasarkan tipe bentuksediaan

Ti-e entuk

Sediaan O"at &an# di#unakan -ada f$!mulasi sediaan FDDS

/ablet 1hlorpheniramine maleate, /heophylline, 3urosemide,

1ipro0loacin, 1aptopril, Acetylsalicylic acid, 7imodipine,

Amoycillin trihydrate, Ferapamil "1M, Msosorbide di nitrate,

Sotalol, Msosorbide mononitrate, Acetaminophen, Ampicillin,

1innaraine, Diltiaem, 3lorouracil, 6iretanide,

Qapsul 7icardipine, C!Dopa dan benseraide, chlordiepoide "1M,

3urosemide, &isoprostol, Diaepam, 6ropanolol, Asam

8rodeoksikolat

&ikros0er Ferapamil, Aspirin, Griseo0ulvin, and p!nitroanilline,

etopro0en, /ranilast, Mbupro0en, /er0enadine

Granul Mndomethacin, Diclo0enac sodium, 6rednisolone

3ilm 1innariine

/abel . Sediaan 3DDS yang ada di pasaran

Nama O"at Ti-e entuk Sediaan 8 Isi 'ete!an#an

&adopar"BSE(6ropal"BS)

3loating capsule 9Cevodopa dan benseraid

3loating 1R capsules

FalreleaseE 3loating capsule, Diaepam 3loating 1apsules

/opalkanE 3loating Antacid, aluminumdan magnesium miture

00ervescent 0loating liuidAlginate preparation

Amalgate 3loat1oatE

3loating antacid 3loatinggel

3loating dosage 0orm

1onviron 3errous Sulphate 1olloidal gel 0orming 3DDS

1i0ran 5DE 1ipro0loacine (+ gm) Gas generating 0loating 0orm

1ytotechE &isoprostol (+ mcg9 &isoprostol (+ mcg9 mcg)

CiuidGavisconeE 1ampuran alginat &enekan gastro esophagealre0lu dan meringankan hati


22/23

'ESIMPULAN

Dari uraian mengenai Floating $rug $elivery System maka dapat

disimpulkan bah$a 3DDS merupakan sediaan yang potensial untuk menahan retensi

lambung, hal ini disebabkan karena floating system merupakan sistem dengan

densitas yang kecil, yang memiliki kemampuan mengembang kemudian mengapung dan

tinggal di lambung untuk beberapa $aktu sehingga menyebabkan antara lain%

+. Sistem ini tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya

dapat melepaskan obat dalam #angka $aktu lama.

. Dapat memaksimalkan absorbsi obat yang memiliki bioavailabilitas yang

rendah.

2. &enguntungkan untuk obat yang dimaksudkan untuk aksi lokal ataupun obat

yang diabsorbsi di lambung seperti antasida.

*. &enguntungkan untuk at asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang

dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.


23/23

Refe!ensi

1ha$la, G. (2). A means to address regional variability in intestinal drug absorption.%harm tech,&', ;-.

Gohel, &. 1., &ehta, 6. R., Dave, R. ., ' Bariya, 7. ". (*). A &ore Relevant Dissolution&ethod 0or valuation o0 a 3loating Drug Delivery System. dissolutiontech, ((, -.

&aheta, "., 6atel, &., 6atel, ., ' 6atel, &. (+*). Revie$% An 5vervie$ on 3loating DrugDelivery System. %harmaTutor,&(2), -+?+.

/immermans, 4., ' &o:s, A. 4. (+). "o$ $ell do 0loating dosage 0orms 0loat)nternational *ournal of %harmaceutics, +&(2), ?+-. doi%+.++-92?!;+?2()2*!8

Floating Drug Delivery System

Documents

Transcript of Floating Drug Delivery System