SISTEM PENGHANTARA OBATPER ORAL

Dr. Heni Rachmawati – Pharmacy ITB

RONGGA MULUT INTRAORALLAMBUNG

USUS HALUSUSUS BESAR

SASARAN LOKALISASI/PELEPASAN OBAT

ORAL

TUJUAN TERAPI

LOKALSISTEMIK

INTRAORAL DELIVERY SYSTEM – RONGGA MULUT

PREGASTRIC ROUTES

DISADVANTAGES OF INTRAORAL

PRODUK MARKET

Main driver of market growth ethical fast dissolve OTC

PRODUK DI PASAR YANG MENERAPKAN INTRA ORAL DELIVERY

SYSTEM

ANATOMI RONGGA MULUT

Terdiri dari 4 jenis jaringan unik:

Palatal jaringan sekeliling gigi Gingival langit2 mulut Sublingual di bawah lidah Mukosa bukal bagian dalam pipi, bagian dalam atas dan bawah bibir

Mulut secara kontinu terbasuk oleh air ludah yang bertujuan untuk membantu proses penelanan, pencernaan makanan, dan pembersihan mulut dari bakteri turnover produksi saliva yang tinggi

Output saliva tiap hari: 750-1000 ml pH: 5,8 – 7,6 Mucus-coating barrier

Mulut secara kontinu terbasuk oleh air ludah yang bertujuan untuk membantu proses penelanan, pencernaan makanan, dan pembersihan mulut dari bakteri turnover produksi saliva yang tinggi

Output saliva tiap hari: 750-1000 ml pH: 5,8 – 7,6 Mucus-coating barrier

TANTANGAN DESIGN INTRAORAL DELIVERY UNTUK PROLONGED ACTION obat harus tertahan lama di rongga mulut

KEUNTUNGAN INTRA ORAL DELIVERY

Lebih nyaman Untuk beberapa obat memberikan aksi lebih cepat Terhindar dari 1st pass metabolism Absorpsi lebih baik dengan ketersediaan hayati yang meningkat Memungkinkan lokalisasi sediaan obat dengan dosis tepat Memungkinkan melakukan modifikasi permeabilitas jaringan secara langsung Terhindar dari aktivitas protease atau menekan respon imun dari obat

Lebih nyaman Untuk beberapa obat memberikan aksi lebih cepat Terhindar dari 1st pass metabolism Absorpsi lebih baik dengan ketersediaan hayati yang meningkat Memungkinkan lokalisasi sediaan obat dengan dosis tepat Memungkinkan melakukan modifikasi permeabilitas jaringan secara langsung Terhindar dari aktivitas protease atau menekan respon imun dari obat

SISI TARGET PEMBERIAN OBAT DENGAN BERBAGAI BENTUK SEDIAAN UNTUK EFEK LOKAL DAN SISTEMIK

PENGHANTARAN INTRA ORAL

Sublingual pemberian obat melalui mukosa sublingual (membran permukaan ventral lidah dan dasar lidah untuk tujuan sistemik Permeabel, membolehkan terjadinya absorpsi sistemik yang cepat, nyaman, aksesible dan target yang ideal untuk penghantaran obat

Bukal pemberian obat melalui mukosa bukal (daerah pipi dan antara gusi dan bagian atas bibir) untuk tujuan sistemik Kurang permeabel dan absorpsi sistemik kurang vs sublingual

Periodontal, gingival dan odontal pengobatan lokal untuk terapi dalam rongga mulut: infeksi rongga mulut penyakit periodontal , sakit gigi, aftous ulser, stomatitis gigi

ABSORPSI OBAT INTRAORAL

Luas permukaan absorpsi bukal: 0,01 m2

Lower enzymatic activity Kondisi lingkungan yang lebih lunak Stabilitas obat termasuk protein dan peptida lebih baik Suplai pembuluh darah tinggi

JARINGAN EPITEL BUKAL

Fungsi mukosa bukal: melindungi jaringan dan organ sekelilingnya dari zat asing

Permukaan mukosa bukal terdiri dari epitel squamosa yang dipisahkan dari jaringan penghubung (lamina propria dan submukosa) oleh membran basal.

Epitel squamosa terdiri dari lapisan-lapisan terdiferensiasi dari sel (keratinosit)

Ada 40-50 lapisan sel yang membentuk jaringan dengan ketebalan 500-600 um

Lapisan epitel berperan sebagai barier mekanik, terdapat suplai pembuluh darah dan syaraf

1. Epitelium tersusun oleh 40-50 lapisan sel skuamosa tanpa jaringan keratin, ketebalan 500-800 um

2. Lamina propria terdiri dari serat kolagen yang mendukung lapisan jaringan konektif, pembuluh darah dan otot halus. Strukturnya tidak rapat dan bukan bertindak sebagai barier penetrasi obat. Mengandung matrik terhidrasi yang memfasilitasi permeasi senyawa hidrofilik dan makromolekul

3. Submukosa, merupakan jaringan konektif yang relatif rapat, mengandung kelenjar saliva,

Anatomi rongga mulut

Sublingual dan bukal paling banyak

Barier sistem penghantaran obat melalui bukal

Lokasi barier permeabilitas: 1/3-1/4 bagian atas dari epitel bukal

Karakteristik barier permeabilitas: bervariasi tiap bagian tergantung sifat senyawa lipid yang terkandung:

Lapisan epitel nonkeratin mengandung fosfolipid polar, kolesterol, dan glikokeramid

Daerah antar sel nonkeratin terdiri dari lipid polar

Lapisal saliva, lapisan mukosa, membran dasar dan barier metabolik

Lapisan saliva dan mukosa

Sekresi saliva dihasilkan oleh kelenjar saliva: submandibular, parotid dan sublingual

Ketebalan lapisan saliva: 70-100 um

Lapisan saliva berperan sebagai barier antara permukaan epitel dan lingkungan eksternal barier penghantaran obat

Membran dasar

Berperan sebagai barier untuk transport senyawa makromolekul: imun kompleks dan protein

Peranannya sebagai barier penghantaran obat < jaringan epitel permukaanBarier metabolik

Walaupun penghantaran bukal dapat menghindarkan 1st pass metabolism, namun dalam rongga mulut masih memungkinkan terjadi biotransformasi, terutama untuk protein dan peptida oleh aktivitas enzim proteolitik (peptidase/aminopeptidase)

Enzim-enzim lain yang berperan sebagai barier metabolik dihasilkan oleh sel epitel:

esterase, oksidase, reduktase, fosfatase, karbohidrase

FISIOLOGI DAN LINGKUNGAN RONGGA MULUT

Rongga mulut berfungsi sebagai protektor jaringan gingival dan pata terhadap abrasi bahan makanan Merupakan tuan rumah berbagai mikroorganisme Berperan penting sebagai barier absorpsi toksin yang diproduksi oleh mikroorganisme Saliva yang diproduksi oleh kelenjar sublingual dan submandibular sebanyak 2 L/hari, distimulasi oleh pikiran, bau, rasa makanan. pH saliva : 6.2-7.4 Adanya bakteri dan hasil metabolisme karbohidrat dapat menurunkan pH sampai 3-4 Saliva tersusun oleh air, mukus, protein, garam mineral dan enzim amilase dan ptalin, antibodi dan lisosim untuk membunuh bakteri dalam mulut Mukus mengandung glikoprotein (mucin)

MEKANISME ABSORPSI INTRA ORAL

Difusi Pasif Mekanisme absorpsi utama untuk senyawa obat nonionik

Carrier mediated transport Bersifat jenuh dan stereospesific (struktur molekul)

Misalnya absorpsi senyawa polisakarida, vitamin, antibiotik

Ada 2 jalur dimana transpor pasif terjadi:

Transeluler Paraseluler

Obat dapat melintasi kedua jalur secara bersamaanJalur yang lebih dipilih obat ditentukan oleh fisikokimia molekul obat:

Bobot molekul Polaritas Permeabilitas Potensial ikatan hidrogen Muatan Konformasi

Obat dapat melintasi kedua jalur secara bersamaanJalur yang lebih dipilih obat ditentukan oleh fisikokimia molekul obat:

Bobot molekul Polaritas Permeabilitas Potensial ikatan hidrogen Muatan Konformasi

JALUR TRANSELULER

Permeasi obat melalui sel epitel melibatkan transport melintasi membran sel apikal, ruang antar sel dan membran basolateral

Disebut juga jalur intra sel secara transport pasif molekul kecil (difusi, partisi pH) atau transport aktif (difusi terfasilitasi atau termediasi karier) dari senyawa ionik dan polar, dan endositosis dan transitosis makromolekul

Transport melalui jalur transeluler adalah fenomena kompleks bergantung pada parameter fisikokimia obat

Untuk transport senyawa lipofilik dan hidrofobik kecil

Karena membran sel bersifat lipofilik, maka senyawa hidrofilik sulit berpenetrasi karena mempunyai koefisien partisi yang kecil

Molekul kecil larut air (asam amino, ion dan gula) transport melalui pori2 berair dalam membran sel

Pasif transport senyawa hidrofilik (protein,peptida) dapat ditingkatkan dengan eksipien yang meningkatkan absorpsi melaui peningkatan interaksi bilayer fosfolipid dan protein

KINETIKA MEKANISME TRANSPORT TRANSELULER

JALUR PARASELULER

Permeasi obat melalui sel epitel juga melibatkan transport melalui lipid atau diantara sel-sel epitel Disebut juga jalur antar sel Transport untuk senyawa hidrofobik melalui bilayer lipid dan senyawa hidrofilik melalui daerah berair yang berdekatan dengan gugus polar bilayer lipid Turtuositas dan jarak antar sel berperan terhadap permeabilitas obat Obat yang larut baik dalam air dan lipid akan mengalami transport trans dan para seluler Jalur paraseluler sangat baik untuk protein dan peptida karena daerah antar sel tidak mengandung peptidase

KINETIKA MEKANISME TRANSPORT PARASELULER

SISTEM TRANSPORT AKTIF (CARRIER-MEDIATED)

Terutama untuk senyawa kecil (monosakarida dan asam amino)

Selektivitas transport berdasarkan stereoisomer asam amino dan gula

ABSORPSI OBAT INTRAORAL DAN JALUR TRANSPORT

Jalur transport suatu molekul obat dapat berubah karena perubahan bentuk kimianya oleh lingkungan daerah absorpsi (pH dsb)

Transport pasif non selektif melalui jalur berpori biasanya dialami oleh spesi bermuatan

Molekul yang sangat hidrofilik (mis dekstran) berpermeasi melalui jalur paraseluler

Solubilisasi antar matrik lipid antar sel dapat mengubah transformasi dari paraseluler ke transeluler

PERMEABILITAS MUKOSA BUKAL

Total area rongga mulut: 100cm2

Menunjukkan struktur, ketebalan dan aliran darah yang bervariasi bergantung pada lokasi anatominya dalam rongga mulut

Mukosa oral merupakan jaringan yang kompleks dengan serangkaian lapisan yang berbeda permeabilitasnya

Mukus ada pada lapisan epitel mempunyai muatan positif dan negatif bertindak sebagai barier untuk peptida

PENINGKATAN TRANSPORT MUKOSA

1. Kimia Menggunakan penetration enhancer

Aman Non toksik Inert Non iritan Non alergenik

Garam empedu, surfaktan, asam lemak dan turunannya, pengkelat, siklodekstrin, kitosan, inhibitor enzim

MEKANISME PENETRATION ENHANCER

Oral sublingual mukosa absorpsi cepat ke vena retikular transport melalui vena muka, vena jugular internal vena brasiosepalik sirkulasi darah

x1st pass hepatic metabolism1st pass hepatic metabolism

KLASIFIKASI BENTUK SEDIAAN INTRA ORAL

Berdasarkan kecepatan disolusi dan disintegrasi:

Quick dissolution (QD): detik – 1 min Slow dissolving (SD): 1 – 10 min Non dissolving (ND): > 10 min

QUICK DISSOLVING DELIVERY SYSTEM

Disolusi/disintegrasi sediaan terjadi di saliva dalam beberapa detik – 1 menit

Pelepasan zat aktif terjadi di rongga mulut

KLASIFIKASI QD:

1.Liophilized wafer: Proses melibatkan liofilisasi yang menghasilkan tablet menyerupai wafer dan porous

2. Orally Disintegrating Tablet Dibuat dengan in situ molding atau operasi tableting konvensional dengan kecepatan tinggi

Tablet yang dihasilkan lebih keras dibandingkan lyophilized wafer

3. Thin Film and Strips

Film akan terlarut dengan cepat (dalam orde detik) untuk melepaskan zat aktifnya, tapi juga dapat dimodifikasi lebih lambat dengan mengatur ketebalan film dan jenis polimer yang digunakan

Film atau strip dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan yang menggunakan polimer larut air (hidrokoloid, bioadesif) yang menyebabkan sediaan terhidrasi, melekat dan terlarut cepat ketika diletakkan di atas lidah atau dalam rongga mulut (bukal, palatal,gingival,lingual atau sublingual) untuk segera menghantarkan obat baik terapi lokal maupun sistemik

Pelepasan obat dapat cepat (detik) atau lambat (menit) bergantung pada kecepatan disolusi film

Film merupakan matrik monolitik dan melepaskan zat aktifnya secara multidireksional ketika sediaan berada dalam rongga mulut

4. Quick dissolve

Terlarut cepat ketika berada dalam rongga mulut

CONTOH PRODUK QD

This is a quick-dissolution system (10-60 seconds) which is appropriate for pre-gastric oral, gastric oral, locally oral or sublingual (under the tongue) administration

Speedy dissolution makes this system ideal for administering medicine to manage:

Angina                                                  Pain Asthma Migraine Erectile dysfunction Local anesthesia Gastro-esophageal reflux Prevention of nausea and vomiting Common flu symptoms

SLOW DISSOLVING DELIVERY SYSTEM

Lozenge Tablet sublingual Tablet mukoadesif Tablet hisap

This is a slow dissolution system which is ideal for medication which requires steady, gradual release of chemical agents. Dissolution time for such products may vary depending on administration needs and could range from a few minutes to up to six hours.

This system is ideal for pharmaceutical drugs administered for:

Pain management Hormone administration Local anesthesia Mouth infections General transmucosal administration Peptide and protein administration

GASTRIC DELIVERY SYSTEM

ENTERIC DELIVERY SYSTEM

COLONIC DELIVERY SYSTEM