Farmakologi Klinik Anestesi Inhalasi

Nitrous Oksida (N2O)

Merupakan gas yang tidak berbau, tidak berwarna, tidak berasa, lebih berat

dari udara, serta tidak mudah terbakar dan meledak (kecuali jika dikombinasikan

dengan zat anestetik yang mudah terbakar seperti eter). Gas ini dapat disimpan

dalam bentuk cair dalam tekanan tertentu, serta relatif lebih murah dibanding

agen anestetik inhalasi lain.

Efek terhadap Sistem Organ

Efek terhadap kardiovaskular dapat dijelaskan melalui tendensinya dalam

menstimulasi sistem simpatis. Meski secara in vitro gas ini mendepresikan

kontraktilitas otot jantung, namun secara in vivo tekanan darah arteri, curah

jantung, serta frekuensi nadi tidak mengalami perubahan atau hanya terjadi

sedikit peningkatan karena adanya stimulasi katekolamin, sehingga peredaran

darah tidak terganggu (kecuali pada pasien dengan penyakit jantung koroner atau

hipovolemik berat).

Efek terhadap respirasi dari gas ini adalah peningkatan laju napas

(takipnea) dan penurunan volume tidal akibat stimulasi Sistem Saraf Pusat (SSP).

N2O dapat menyebabkan berkurangnya respons pernapasan terhadap CO2 meski

hanya diberikan dalam jumlah kecil, sehingga dapat berdampak serius di ruang

pemulihan (pasien jadi lebih lama dalam keadaan tidak sadar).

Efek terhadap SSP adalah peningkatan aliran darah serebral yang berakibat

pada sedikit peningkatan tekanan intrakranial (TIK). N2O juga meningkatkan

konsumsi oksigen serebral. Efek terhadap neuromuskular tidak seperti agen

anestetik inhalasi lain, di mana N2O tidak menghasilkan efek relaksasi otot,

malah dalam konsentrasi tinggi pada ruangan hiperbarik, N2O menyebabkan

rigiditas otot skeletal.

Efek terhadap ginjal adalah penurunan aliran darah renal (dengan

meningkatkan resistensi vaskular renal) yang berujung pada penurunan laju

filtrasi glomerulus dan jumlah urin. Efek terhadap hepar adalah penurunan aliran

darah hepatik (namun dalam jumlah yang lebih ringan dibandingkan dengan agen

inhalasi lain). Efek terhadap gastrointestinal adalah adalanya mual muntah

pascaoperasi, yang diduga akibat aktivasi dari chemoreceptor trigger zone dan

pusat muntah di medula. Efek ini dapat muncul pada anestesi yang lama.

Biotransformasi dan Toksisitas

N2O sukar larut dalam darah, dan merupakan anestetik yang kurang kuat

sehingga kini hanya dipakai sebagai adjuvan atau pembawa anestetik inhalasi lain

karena kesukarlarutannya ini berguna dalam meningkatkan tekanan parsial

sehingga induksi dapat lebih cepat (setelah induksi dicapai, tekanan parsial

diturunkan untuk mempertahankan anestesia). Dengan perbandingan N2O:O2 =

85:15, induksi cepat dicapai tapi tidak boleh terlalu lama karena bisa

mengakibatkan hipoksia (bisa dicegah dengan pemberian O2 100% setelah N2O

dihentikan). Efek relaksasi otot yang dihasilkan kurang baik sehingga dibutuhkan

obat pelumpuh otot. N2O dieksresikan dalam bentuk utuh melalui paru-[aru dan

sebagian kecil melalui kulit.

Dengan secara ireversibel mengoksidasi atom kobalt pada vitamin B12, N2O

menginhibisi enzim yang tergantung pada vitamin B12, seperti metionin sintetase

yang penting untuk pembentukan myelin, serta thimidilar sintetase yang penting

untuk sintesis DNA. Pemberian yang lama dari gas ini akan menghasilkan depresi

sumsum tulang (anemia megaloblastik) bahkan defisiensi neurologis (neuropati

perifer). Oleh karena efek teratogeniknya, N2O tidak diberikan untuk pasien yang

sedang hamil (terbukti pada hewan coba, belum diketahui efeknya pada manusia).

Interaksi Obat

Kombinasinya dengan agen anestetik inhalasi lain dapat menurunkan MAC

agen inhalasi tersebut sampai 50%, contohnya halotan dari 0,75% menjadi 0,29%

atau enfluran dari 1,68% menjadi 0,6%.

Halotan

Merupakan alkana terhalogenisasi dengan ikatan karbon-florida sehingga

bersifat tidak mudah terbakar atau meledak (meski dicampur oksigen). Halotan

berbentuk cairan tidak berwarna dan berbau enak. Botol berwarna amber dan

pengawet timol berguna untuk menghambat dekomposisi oksidatif spontan.

Halotan merupakan anestetik kuat dengan efek analgesia lemah, di mana induksi

dan tahapan anestesia dilalui dengan mulus, bahkan pasien akan segera bangun

setelah anestetik dihentikan. Gas ini merupakan agen anestestik inhalasi paling

murah, dan karena keamanannya hingga kini tetap digunakan di dunia.

Efek terhadap Sistem Organ

2 MAC dari halotan menghasilkan 50% penurunan tekanan darah dan curah

jantung. Halotan dapat secara langsung menghambat otot jantung dan otot polos

pembuluh darah serta menurunkan aktivitas saraf simpatis. Penurunan tekanan

darah terjadi akibat depresi langsung pada miokard dan penghambatan refleks

baroreseptor terhadap hipotensi, meski respons simpatoadrenal tidak dihambat

oleh halotan (sehingga peningkatan PCO2 atau rangsangan pembedahan tetap

memicu respons simpatis). Makin dalam anestesia, makin jelas turunnya

kontraksi miokard, curah jantung, tekanan darah, dan resistensi perifer. Efek

bradikardi disebabkan aktivitas vagal yang meningkat. Automatisitas miokard

akibat halotan diperkuat oleh pemberian agonis adrenergik (epinefrin) yang

menyebabkan aritmia jantung. Efek vasodilatasi yang dihasilkan pada pembuluh

darah otot rangka dan otak dapat meningkatkan aliran darah.

Efek terhadap respirasi adalah pernapasan cepat dan dangkal. Peningkatan

laju napas ini tidak cukup untuk mengimbangi penurunan volume tidal, sehingga

ventilasi alveolar turun dan PaCO2. Depresi napas ini diduga akibat depresi

medula (sentral) dan disfungsi otot interkostal (perifer). Halotan diduga juga

sebagai bronkodilator poten, di mana dapat mencegah bronkospasme pada asma,

menghambat salivasi dan fungsi mukosiliar, dengan relaksasi otot maseter yang

cukup baik (sehingga intubasi mudah dilakukan), namun dapat mengakibatkan

hipoksia pascaoperasi dan atelektasis. Efek bronkodilatasi ini bahkan tidak

dihambat oleh propanolol.

Dengan mendilatasi pembuluh darah serebral, halotan menurunkan

resistensi vaskular serebral dan meningkatkan aliran darah otak, sehingga ICP

meningkat, namun aktivitas serebrum berkurang (gambaran EEG melambat dan

kebutuhan O2 yang berkurang). Efek terhadap neuromuskular adalah relaksasi

otot skeletal dan meningkatkan kemampuan agen pelumpuh otot nondepolarisasi,

serta memicu hipertermia malignan.

Efek terhadap ginjal adalah menurunkan aliran darah renal, laju filtrasi

glomerulus, dan jumlah urin, semua ini diakibatkan oleh penurunan tekanan

darah arteri dan curah jantung. Efek terhadap hati adalah penurunan aliran darah

hepatik, bahkan dapat menyebabkan vasospasme arteri hepatik. Selain itu,

metabolisme dan klirens dari beberapa obat (fentanil, fenitoin, verapamil) jadi

terganggu.

Biotransformasi dan Toksisitas

Eksresi halotan utamanya melalui paru, hanya 20% yang dimetabolisme

dalam tubuh untuk dibuang melalui urin dalam bentuk asam trifluoroasetat,

trifluoroetanol, dan bromida. Halotan dioksidasi di hati oleh isozim sitokrom P-

450 menjadi metabolit utamanya, asam trifluoroasetat. Metabolisme ini dapat

dihambat dengan pemberian disulfiram. Bromida, metabolit oksidatif lain, diduga

menjadi penyebab perubahan status mental pascaanestesi. Disfungsi hepatik

pascaoperasi dapat disebabkan oleh: hepatitis viral, perfusi hepatik yang

terganggu, penyakit hati yang mendasari, hipoksia hepatosit, dan sebagainya.

Penggunaan berulang dari halotan dapat menyebabkan nekrosis hati sentrolobular

dengan gejala anoreksia, mual muntah, kadang kemerahan pada kulit disertai

eosinofilia.

Kontraindikasi dan Interaksi Obat

Halotan dikontraindikasikan pada pasien dengan disfungsi hati, atau pernah

mendapat halotan sebelumnya. Halotan sebaiknya digunakan secara hati-hati

pada pasien dengan massa intrakranial (kemungkinan adanya peningkatan TIK).

Efek depresi miokard oleh halotan dapat dieksaserbasi oleh agen penghambat

adrenergik (seperti propanolol) dan agen penghambat kanal ion kalsium (seperti

verapamil). Penggunaannya bersama dengan antidepresan dan inhibitor

monoamin oksidase (MAO-I) dihubungkan dengan fluktuasi tekanan darah dan

aritmia. Kombinasi halotan dan aminofilin berakibat aritmia ventrikel.

Isofluran

Merupakan eter berhalogen yang tidak mudah terbakar. Memiliki struktur

kimia yang mirip dengan enfluran, isofluran berbeda secara farmakologis dengan

enfluran. Isofluran berbau tajam, kadar obat yang tinggi dalam udara inspirasi

menyebabkan pasien menahan napas dan batuk. Setelah premedikasi, induksi

dicapai dalam kurang dari 10 menit, di mana umumnya digunakan barbiturat

intravena untuk mempercepat induksi. Tanda untuk mengamati kedalaman

anestesia adalah penurunan tekanan darah, volume dan frekuensi napas, serta

peningkatan frekuensi denyut jantung.

Efek terhadap Sistem Organ

Secara in vivo, isofluran menyebabkan depresi kardiak minimal, curah

jantung dijaga dengan peningkatan frekuensi nadi. Stimulasi adrenergik

meningkatkan aliran darah otot, menurunkan resistensi vaskular sistemik,dan

menurunkan tekanan darah arteri (karena vasodilatasi). Dilatasi juga terjadi pada

pembuluh darah koroner sehingga dipandang lebih aman untuk pasien dengan

penyakit jantung (dibanding halotan atau enfluran), namun ternyata dapat

menyebabkan iskemia miokard akibat coronary steal (pemindahan aliran darah

dari area dengan perfusi buruk ke area yang perfusinya baik).

Efek terhadap respirasi serupa dengan semua agen anestetik inhalasi lain,

yakni depresi napas dan menekan respons ventilasi terhadap hipoksia, selain itu

juga berperan sebagai bronkodilator. Isofluran juga memicu refleks saluran napas

yang menyebabkan hipersekresi, batuk, dan spasme laring yang lebih kuat

dibanding enfluran. Isofluran juga mengganggu fungsi mukosilia sehingga

dengan anestesi lama dapat menyebabkan penumpukan mukus di saluran napas.

Efek terhadap SSP adalah saat konsentrasi lebih besar dari 1 MAC,

isofluran dapat meningkatkan TIK, namun menurunkan kebutuhan oksigen. Efek

terhadap neuromuskular adalah merelaksasi otot skeletal serta meningkatkan efek

pelumpuh otot depolarisasi maupun nondepolarisasi lebih baik dibandingkan

enfluran. Efek terhadap ginjal adalah menurunkan aliran darah renal, laju filtrasi

glomerulus, dan jumlah urin. Efek terhadap hati adalah menurunkan aliran darah

hepatik total (arteri hepatik dan vena porta), fungsi hati tidak terganggu.

Biotransformasi dan Toksisitas

Isofluran dimetabolisme menjadi asam trifluoroasetat, dan meski kadar

fluorida serum meningkat, kadarnya masih di bawah batas yang merusak sel.

Belum pernah dilaporkan adanya gangguan fungsi ginjal dan hati sesudah

penggunaan isofluran. Penggunaannya tidak dianjurkan untuk wanita hamil

karena dapat merelaksasi otot polos uterus (perdarahan persalinan). Penurunan

kewaspadaan mental terjadi 2-3 jam sesudah anestesia, tapi tidak terjadi mual

muntah pascaoperasi.

Desfluran

Merupakan cairan yang mudah terbakar tapi tidak mudah meledak, bersifat

absorben dan tidak korosif untuk logam. Karena sukar menguap, dibutuhkan

vaporiser khusus untuk desfluran. Dengan struktur yang mirip isofluran, hanya

saja atom klorin pada isofluran diganti oleh fluorin pada desfluran, sehingga

kelarutan desfluran lebih rendah (mendekati N2O) dengan potensi yang juga lebih

rendah sehingga memberikan induksi dan pemulihan yang lebih cepat

dibandingkan isofluran (5-10 menit setelah obat dihentikan, pasien sudah respons

terhadap rangsang verbal). Desfluran lebih digunakan untuk prosedur bedah

singkat atau bedah rawat jalan. Desfluran bersifat iritatif sehingga menimbulkan

batuk, spasme laring, sesak napas, sehingga tidak digunakan untuk induksi.

Desfluran bersifat ¼ kali lebih poten dibanding agen anestetik inhalasi lain, tapi

17 kali lebih poten dibanding N2O.

Efek terhadap Sistem Organ

Efek terhadap kardiovaskular desfluran mirip dengan isofluran, hanya saja

tidak seperti isofluran, desfluran tidak meningkatkan aliran darah arteri koroner.

Efek terhadap respirasi adalah penurunan volume tidak dan peningkatan laju

napas. Secara keseluruhan terdapat penurunan ventilasi alveolar sehingga terjadi

peningkatan PaCO2. Efek terhadap SSP adalah vasodilatasi pembuluh darah

serebral, sehingga terjadi peningkatan TIK, serta penurunan konsumsi oksigen

oleh otak. Tidak ada laporan nefrotoksik akibat desfluran, begitu juga dengan

fungsi hati.

Kontraindikasi dan Interaksi Obat

Desfluran memiliki kontraindikasi berupa hipovolemik berat, hipertermia

malignan, dan hipertensi intrakranial. Desfluran juga dapat meningkatkan kerja

obat pelumpuh otot nondepolarisasi sama halnya seperti isofluran.

Sevofluran

Sama halnya dengan desfluran, sevofluran terhalogenisasi dengan fluorin.

Peningkatan kadar alveolar yang cepat membuatnya menajdi pilihan yang tepat

untuk induksi inhalasi yang cepat dan mulus untuk pasien anak maupun dewasa.

Induksi inhalasi 4-8% sevofluran dalam 50% kombinasi N2O dan oksigen dapat

dicapai dalam 1-3 menit.

Efek terhadap Sistem Organ

Sevofluran dapat menurunkan kontraktilitas miokard, namun bersifat

ringan. Resistensi vaskular sistemik dan tekanan darah arterial secara ringan juga

mengalami penurunan, namun lebih sedikit dibandingkan isofluran atau

desfluran. Belum ada laporan mengenai coronary steal oleh karena sevofluran.

Agen inhalasi ini dapat mengakibatkan depresi napas, serta bersifat

bronkodilator. Efek terhadap SSP adalah peningkatan TIK, meski beberapa riset

menunjukkan adanya penurunan aliran darah serebral. Kebutuhan otak akan

oksigen juga mengalami penurunan. Efeknya terhadap neuromuskular adalah

relaksasi otot yang adekuat sehingga membantu dilakukannya intubasi pada anak

setelah induksi inhalasi. Terhadap ginjal, sevofluran menurunkan aliran darah

renal dalam jumlah sedikit, sedangkan terhadap hati, sevofluran menurunkan

aliran vena porta tapi meningkatkan aliran arteri hepatik, sehingga menjaga aliran

darah dan oksigen untuk hati.

Biotransformasi dan Toksisitas

Enzim P-450 memetabolisme sevofluran. Soda lime dapat mendegradasi

sevofluran menjadi produk akhir yang nefrotoksik. Meski kebanyakan riset tidak

menghubungkan sevofluran dengan gangguan fungsi ginjal pascaoperasi,

beberapa ahli tidak menyarankan pemberian sevofluran pada pasien dengan

disfungsi ginjal. Sevofluran juga dapat didegradasi menjadi hidrogen fluorida

oleh logam pada peralatan pabrik, proses pemaketannya dalam botol kaca, dan

faktor lingkungan, di mana hidrogen fluorida ini dapat menyebabkan luka bakar

akibat asam jika terkontak dengan mukosa respiratori. Untuk meminimalisasi hal

ini, ditambahkan air dalam proses pengolahan sevofluran dan pemaketannya

menggunakan kontainer plastik khusus.

Kontraindikasi dan Interaksi Obat

Sevofluran dikontraindikasikan pada hipovolemik berat, hipertermia

maligna, dan hipertensi intrakranial. Sevofluran juga sama seperti agen anestetik

inhalasi lainnya, dapat meningkatkan kerja pelumpuh otot.