Farmakologi Dasar

1. 1 SAINAL EDI KAMAL, S.Si., M.Kes., Apt.

2. PENDAHULUAN Farmakologi : Pharmacon (Obat) & Logos (Ilmu Pengetahuan) Ilmu yang mempelajari obat dan cara kerjanya pada sistem biologi. Obat : bahan atau sediaan yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau kondisi patologi dalam rangka penetapan diagnosi, pencegahan, penyembuhan, pemulihan dari sakit, gejala sakit atau penyakit untuk meningkatkan kesehatan dan kontrasepsi.

3. Sejarah Farmakologi Sejak saman dahulu obat-obatan telah digunakan untuk mengobati penyakit pada manusia dan hewan Clandius Galen (129-200 M) : Para empiris mengatakan bahwa semua ditemukan oleh pengalaman. Bagaimanapun kami , berpendapat bahwa hal ituditemukan sebagian oleh pengalaman , sebagian olehTeori. Baik pengalaman maupun teori saja sangat tepat untuk menemukan semua.

4. Theophrastus von Hohenheim (1493-1541 M), disebut Paracelsus : Segala hal adalah racun, tidak ada yang tanpa racun; dosis saja menyebabkan hal tidak menjadi racun. Johann JakobWepfer (1620-1695) adalah orang pertama yang memverifikasi dengan hewan percobaan pernyataan tentang tindakan farmakologis atau toksikologi.

5. Rudolf Buchheim (1820-1879) mendirikan lembaga pertama farmakologi diUniversitas Dorpat (Tartu, Estonia) pada tahun 1847, mengantarkan farmakologi sebagaidisiplin ilmiah independen • Oswald Schmiedeberg (1838-1921), Konsep dasar seperti hubungan aktivitas struktur, reseptor obat, dan toksisitas selektif muncul dari kerja

6. John J. Abel (1857-1938) adalah salah satu orang pertama Amerika yang melatih di Schmiedeberg itu laboratorium dan pendiri

Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics (diterbitkan dari 1909 sampai sekarang).

7. Akhir abad 19 : obat-obatan berasal dari produk alam berupa tanaman segar atau kering Untuk pengamanan produk medis, maka dikeringkan atau direndam dalam alkohol atau minyak tumbuhan Sintesis obat, isolasi dari tanaman Uji preklinik, uji klinik, tosisitas

8. Raw Opium Preparation of opium tincture Morphine Codeine Narcotine Papaverine, etc

9. Peranan Farmakologi • Pekerjaan Kefarmasian : pembuatan (pengendalian mutu sediaan farmasi, pengadaan, penyimpanan dan distribusi obat, pengolahan obat, pelayanan obat atas resep dokter, pelayanan informasi obat serta pengembangan obat, bahan obat dan obat tradisional • Peran Farmakologi : sebagai bagian dari kontrol kualitas serta pengembangan obat tahap praklinik dan klinik

10. Kerja Obat Efek obat terjadi karna interaksi fisiko- kimiawi antara obat atau metabolit aktif dengan reseptor atau bagian tertentu dari tubuh. Untuk mencapai tempat kerjanya maka obat harus melalui 3 proses : 1. Fase Farmasetik 2. Fase Farmakokinetik 3. Fase Farmakodinamik

11. Fase Farmasetika Fase yang dipengaruhi antara lain oleh cara pembuatan obat, bentuk sediaan obat dan zat tambahan yang digunakan. Tablet terdegradasi granul Partikel kecil pelepasan zat aktif Zat aktif terdisolusi absorpsi Larutan ˃ suspensi ˃ serbuk ˃ kapsul ˃ tablet ˃ tablet salut

12. . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ...... .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... .. . .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. . . . . . TABLET DISINTEGRASI DISOLUSI

13. Fase Farmakokinetik Mempelajari absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat dari dalam tubuh atau mempelajari pengaruh tubuh terhadap obat

14. 1. Absorpsi Adalah proses masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik. a. Kelarutan Kecepatan melarut dari suatu obat akan menentukan kecepatan absorpsi obat

15. Lipid bilayer

16. b. pH : derajat keasaman atau kebasahan Obat yang bersifat asam lemah akan mudah menembus membran sel pada suasana asam atau obat relatif tidak terionisasi. Aspirin mudah menembus membran lambung dari pada membran usus Obat yang bersifat basa lemah akan mudah diabsorpsi di usus halus

17. c. Tempat Absorpsi Obat dapat diabsorpsi pada kulit, membran mukosa, lambung dan usus halus. Absorpsi obat menembus lapisan sel tunggal seperti pada ephitelium intestinal akan lebih cepat dibandingkan membran kulit yang berlapis-lapis

18. d. Sirkulasi Darah Obat baiknya diberikan pada daerah yang kaya akan sirkulasi darah. Pemberian melalui sublingual lebih cepat diabsorpsi dari sub kutan (sirkulasi darah kurang)

19. MEMBRAN Pasif Aktif Pinositosis Usus Sel

20. 2. Distribusi Merupakan proses dimana obat berada dalam cairan tubuh dan jaringan tubuh. Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh aliran darah, afinitas obat pada jaringan dan protein. Faktor lain yang mempengaruhi distribusi obat adalah fungsi kardiovaskuler.

21. PERSENTASI PENGIKATAN DENGAN PROTEIN DAN WAKTU PARUH OBAT TERTENTU OBAT % Terikat t1/2, jam Furosemida 95 1,5 Aspirin 49 0.25-2 Digoxin 25 36 Eritromisin 70 3 Lorazepam 92 15 Quinidin 70 6 Rifampisin 89 2 Teofilin 60 9

22. Organ (jantung, ginjal, hati) yang mendapat suplai darah lebih banyak atau cepat akan menerima obat lebih banyak dan cepat dari organ lain (tulang, abses). Pada saat obat masuk ke sirkulasi sistemik , sebagian besar akan terikat oleh protein plasma (albumin), ikatan ini membentuk molekul besar sehingga tdk dapat menembus membran.

23. Hanya obat bebas yg mencapai sasaran dan mengalami metabolisme sehingga mudah diekskresikan. Berkurangnya obat bebas (tidak terikat) akan menyebabkan pelepasan obat yang terikat oleh protein, jadi terjadi keseimbangan yg dinamis. Perbandingan obat bebas dan obat terikat menentukan durasi obat

24. Obat lipofil mempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringan, sehingga cenderung terakumulasi, apabila aliran darah sedikit di jaringan, maka distribusi obat terhambat. Pemberian obat yang terlalu cepat berpotensi menimbulkan toksik.

25. 3. Metabolisme Merupakan reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologis yang dikalisis oleh enzim menjadi metabolitnya. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Kebanyakan metabolisme menggunakan enzim sitokrom P450 (hepar dan GI)

26. Waktu Paruh Dilambangkan dengan t½ adalah waktu yang dibutuhkan oleh separuh konsentrasi obat untuk dieleminasi. Suatu obat akan melalui beberapa kali waktu paruh sebelum lebih dari 90% obat dieleminasi.

27. WAKTU PARUH ASPIRIN 650 mg JUMLAH t1/2 Wkt Eliminasi (Jam) Dosis yg tersisa (mg) %tase yg tersisa 1 3 325 50 2 6 162 25 3 9 81 12.5 4 12 40.5 6.25 5 15 20.25 3.125 6 18 10.125 1.562

28. 4. Ekskresi Ginjal adalah organ utama dalam ekskresi obat atau metabolitnya. Organ lain tempat ekskresi adalah instestinal (feses), paru-paru, kulit, keringat, air liur dan air susu. Kecepatan ekskresi

dilihat dari nilai t½, obat yg panjang t½nya maka frekuensinya pemakaiannya relatif panjang.

29. Proses ekskresi obat dalam ginjal meliputi : a. Filtrasi glomelurus Obat bebas akan mengalami filtrasi glomelurus masuk ke tubulus. Kelarutan dan pH tidak berpengaruh Dipengaruhi oleh ukuran partikel

30. b. Reabsorpsi tubulus Di tubulus kebanyakan obat mengalami reabsorpsi ke sirkulasi sistemik kembali, terutama zat non polar atau bentuk non ion. c. Sekresi tubulus Obat yang tdk mengalami FG dapat masuk ke tubulus melalui sekresi di tubulus proksimal.

31. Fase Farmakodinamik Mempelajari efek obat dalam tubuh atau jaringan hidup atau mempelajari pengaruh obat terhadap fisiologi tubuh. a. Berinteraksi dengan reseptor Reseptor dapat berupa protein, asam nukleat, enzim, karbohidrat atau lemak. Semakin banyak reseptor yg diduduki maka intensitas efek semakin meningkat

32. b. Berinteraksi dgn enzim Obat dapat menimbulkan efek karna mengikat enzim yg dikeluarkan oleh tubuh. Obat DM : memperbanyak insulin c. Kerja non spesifik Obat yang bekerja tanpa mengikat reseptor. Misalnya alkohol mendenaturasi protein, norit mengikat racun atau bakteri

33. Conc Waktu To T1 T2 T3 MEC To - T1 = Mula To – T2 = Puncak, T1 – T3 = Lama Kerja Obat

34. Indeks Terapetik dan Batasan Terapetik • Mengukur batas keamanan suatu obat , yaitu dengan mengukur ratio dosis terapetik efektif dan dosis lethal • Atau = IT • IT kecil = batas keamanan tipis • IT besar = batas keamanan lebar • IT kecil = diperlukan batas terapetik berulang, misal ; 3 X 1 dll ED50 LD50

35. KURVA IT % tase hewan Yang ber-respon 0 50 100 Dosis ED50 LD50

36. DOSIS PEMBEBANAN • Jika diinginkan efek segera • Untuk mencapai MEC yang cepat, dan selanjutnya diberi dosis biasa • Misal : Digoksin (Digitalis) atau digitalisasi (pembebanan) EFEK SAMPING – Efek samping = efek fisiologis yang tidak diinginkan atau diinginkan – Efek Merugikan = reaksi obat yang merugikan – Efek toksik = menimbulkan toksisitas

37. 37

38. • Reseptor : suatu makromolekul target khusus yang mengikat suatu obat dan memediasi kerja farmakologis obat tersebut • Reseptor : enzim, asam nukleat atau protein terikat membran khusus • Pembentukan kompleks obat-reseptor menghasilkan suatu respon biologis

39. • Besarnya respon sebanding dgn jumlah kompleks obat dan reseptor • Untuk menyatakan hub antara kons. Obat dan respon biologis adalah dgn kurva konsentrasi terhadap respon • Efek biologis lebih terkait dgn konsentrasi obat dlm plasma daripada dosis obat

40. A G O N I S • Suatu senyawa yg berikatan dgn reseptor respon biologis • Agonis : obat, ligan endogen • A. Parsial : respon biologis tidak maksimal : sebagian • A. Penuh : respon biologis maksimal : 100%

41. ANTAGONIS • Memblok atau membalikkan efek agonis • Nalokson : antagonis opioid • Antagonis kompetitif : potensi agonis lebih kecil : menggeser kurva dosis- respon ke kanan

42. Interaksi Obat dgn Komponen Makromolekul Biologis Obat memberikan efek setelah berinteraksi pada : • Protein (dlm membran plasma) : mediator reseptor, kanal ion • Komponen dl sel : enzim, reseptor nuklear • Ekstraseluler tanpa reseptor : netralisasi asam lambung : antasida

43. Tipe Reseptor Reseptor terhubung kanal ion Reseptor terhubung enzim Reseptor terkopling protein G Reseptor nuklear

44. Reseptor Terkopling Protein G • GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. • Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal. • Contoh reseptor : Histamin H1, Adrenoreseptor β2, Muskarinik

45. • Struktur Reseptor GPCR

46. Reseptor Terhubung Kanal Ion • Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. • Respon terjadi dalam hitungan milidetik. • Kanal merupakan bagian dari reseptor. • Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA A, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3

47. Reseptor Nikotinik Asetilkolin • Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural.

48. • Mekanisme Kerja (agonis:asetilkolin)

49. • Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit α1, β1, γ atau ε, dan δ) • Melintasi membran, membentuk kanal polar Masing-masing sub unit terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen ke-2 (M2) membentuk kanal ion. Domain N-terminal ekstraseluler masing-masing sub unit mengandung 2 residu sistein yang dipisahkan oleh 13 asam amino membentuk ikatan disulfida yang membentuk loop, merupakan binding site untuk agonis.

50. • Struktur Reseptor Nikotinik

51. Reseptor Terhubung Transkripsi Gen • disebut juga reseptor nuklear • Merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor

glukokortikoid). • Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.

52. • Mekanisme Kerja

53. Reseptor Terhubung Enzim • Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan • contoh : faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. • Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen

54. • Mekanisme Kerja

55. • Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. • Agonis berikatan pada 2 reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). • Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain.

56. • Protein penerima (adapter) yang mengandung gugus –SH berikatan pada residu terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. • Kinase 3 memposforilasi berbagai faktor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi

57. 61

58. INTERAKSI OBAT - OBAT • Interaksi Obat terjadi karena kerja atau efek obat yang berubah atau mengalami modifikasi akibat interaksi dengan satu atau lebih obat. • Inkompatibilitas Obat adalah reaksi kimia atau fisik yang terjadi antara dua obat atau lebih dalam keadaan invitro.

59. INTERAKSI FARMAKOKINETIK A. Absorpsi Minum ≥ 2 obat, maka laju absorpsi obat dapat berubah : • Memperpendek atau

memperpanjang waktu pengosongan lambung • Mengubah pH lambung • Membentuk kompleks obat

60. • ↑ pengosongan lambung (Laksatif) » ↑ motilitas GI » ↓ absorpsi obat (banyak diabsorpsi di usus kecuali barbiturat, salisilat, teofilin) • ↓ pengosongan lambung (narkotika & antikolinergik) » ↓ motilitas GI » ↑ absorpsi • ↓ pH lambung » obat asam lemah (aspirin) cepat diabsorpsi • ↑ pH lambung (antasida) » absorpsi aspirin menurun

61. • Obat dapat bereaksi secara kimiawi » tetrasiklin dgn ion logam berat (Ca, Mg, Al, Fe) » membentuk kompleks » tetrasiklin tdk diabsorpsi.

62. B. Distribusi Minum 2 ≥ yg berikatan dgn albumin » plasma » terjadi ↓ pengikatan pd salah satu atau kedua obat » ↑ obat bebas dlm plasma » ↑ kerja obat » toksisitas obat.

63. C. Metabolisme & Biotransformasi Barbiturat (Fenobarbital) » ↑ induksi enzim hati » ↑ metabolisme penghambat reseptor beta (beta bloker : Propanolol) » ↑ eleminasi obat & ↓ kons. Obat dlm plasma. Simetidin » ↓ enzim hati » ↓ metabolisme teofilin dlm plasma » efek toksik.

64. D. Ekskresi Obat ↑ atau ↓ ekskresi ginjal » mempunyai efek ekskresi » obat lain. Obat ↓ curah jantung » ↓ aliran darah ke ginjal » ↓ filtrasi glomerulus » ↓ ekskresi obat. Antiaritmia (Quinidin) ↓ ekskresi digoksin » ↑ digoksin dlm plasma » toksik

65. Obat gout (Probenesid) » ↓ ekskresi penisilin » bersaing » reabsorpsi penisilin » tubulus ginjal. Antasida ↑ pH urin (basa) » ↑ ekskresi obat asam lemah (aspirin & barbiturat)

66. INTERAKSI FARMAKODINAMIK • Dapat menimbulkan efek adiktif, sinergis, antagonis. • Adiktif : efek dua kali lipat • Sinergis : lebih besar dari dua kali lipat • Antagonis : efek dari salah satu atau kedua obat menurun.

67. Efek Obat Adiktif Diinginkan » diuretik + penghambat reseptor beta » Hipertensi Diinginkan » analgesik + aspirin + codein » ↑ analgesik Tdk diinginkan » 2 vasodilator » hidralazin (hipertensi) + nitrogliserin (angina) »» hipotensi berat Tdk diinginkan » aspirin + alkohol » pendarahan lambung

68. Efek Obat Sinergis • Diinginkan » Meperidin (analgesik narkotik) + prometazin (antihistamin) » prometazin » ↑ efek meperidin. • Tdk diinginkan » alkohol + obat hipnotik-sedatif (klordiazepoksid atau diazepam »» ↑ penekanan SSP.

69. Efek Obat Antagonis • Perangsang adrenergik beta (isoproterenol) + penghambat reseptor beta (propanolol) »» saling meniadakan

70. INTERAKSI OBAT - MAKANAN • Tetrasiklin + antasida atau susu »» ↓ efek tetrasiklin • Nitrofurantoin (antiinfeksi), penghambat reseptor beta (metoprolol), antilipidemik (lovastatin) + makanan »» ↑ absorpsi obat

71. 75

72. PENDAHULUAN • Dosis Obat » umur, berat badan, protein serum, jaringan lemak • Perubahan terapi » bayi baru lahir, bayi, orang lanjut usia • Bayi » organ tubuh belum matang • Lanjut usia » fungsi organ menurun • Secara tradisional » terapi difokuskan » orang dewasa • Perlu perhatian bagi bayi dan manula

73. FARMAKOLOGI PEDIATRIK • Dosis obat anak dapat disesuaikan dgn dosis dewasa • Dosis anak ditentukan » tingkat kematangan organ tubuh, BB, LPT • Neonatus dan Bayi » getah lambung bersifat basa, fungsi hati dan ginjal belum matang » ↓ metabolisme dan ↓ ekskresi obat • Ginjal & Hati » matang » 1 tahun • pH getah lambung » 1-2,5 » 3 tahun

74. FARMAKOKINETIK ABSORPSI • ↑ pH lambung » ↑ absorpsi penisilin » dosis dikurangi • ↓ eliminasi first-pass hati » ↑ distribusi

obat » dosis obat ↓ » terutama yg menjalani first-pass di hati • Absorpsi obat topikal diabsorpsi lebih besar pd bayi : dewasa » kulit bayi tipis

75. DISTRIBUSI • Bayi & anak » tekanan darah ↓ » aliran darah jaringan ↓ • Protein plasma bayi ↓ » obat bebas ↑ » dosis obat ↓ • Antibiotik (sefalosporin & sulfonamid), fenobarbital, teofilin » dosis ↓ pediatrik • Sawar darah otak belum berkembang » banyak obat masuk ke sel otak

76. METABOLISME • Aktivitas enzim hati menurun » hati bayi belum matang • Waktu paruh obat » panjang » anak yg lebih besar atau dewasa • Waktu paruh pd anak yg lebih besar » lebih singkat » laju metabolisme ↑ • Dosis tinggi untuk anak yg lebih besar » untuk mengimbangi laju metabolisme yg meningkat

77. EKSKRESI • Eliminasi obat melalui ginjal » ↓ sampai usia 1 tahun • Volume darah lebih sedikit : dewasa • Laju filtrasi glomerulus 30%-40% dr dewasa • Penurunan ekskresi obat » waktu paruh lebih panjang » toksisitas

78. FARMAKODINAMIK • Organ bayi belum matang » pengaruhi kerja obat • Kepekaan » reseptor berbeda pada neonatus, bayi dan anak kecil • Dosis perlu diturunkan ayau dinaikkan • Aspirin, morfin, fenobarbital lebih toksik pd anak daripada dewasa • atropin, kodein, digoksin » efek sama atau kurang toksik dr dewasa

79. • Jaringan yg sedang bertumbuh pd bayi dan anak kecil lebih peka terhadap obat tertentu • Tetrasiklin » trisemester I kehamilan & anak usia 8 tahun » perubahan warna tulang & gigi yg permanen • Kortikosteroid pd anak menghambat pertumbuhan anak » Tinggi Badan & Berat Badan dipantau

80. FARMAKOLOGI GERIATRIK • ± 20% orang lanjut usia menggunakan 40% obat • Efek samping dan interaksi obat lebih tinggi pada usia lanjut • Orang lanjut usia menggunakan banyak obat

karna penyakit • Swamedikasi, berobat pd beberapa dokter & penuaan fisiologis » ↑ reaksi merugikan dari obat

81. TABEL PERUBAHAN FISIOLOGIS GI ↑ pH lambung ↓ peristaltik GI Jantung & Sirkulasi ↓ curang jantung ↓ aliran darah Hati ↓ fungsi enzim ↓ aliran darah Ginjal ↓ aliran darah ↓ fungsi nefron ↓ laju filtrasi glomerulus

82. FARMAKOKINETIK ABSORPSI • ↓ pH lambung » mengubah absorpsi aspirin • ↓ aliran darah ke GI (40%-50%) » ↓ curah jantung » absorpsi diperlambat

83. DISTRIBUSI • ↑ rasio lemak » obat sifat lipofil cenderung terakumulasi • ↓ serum protein dan ↓ albumin » ↑ obat bebas » toksisitas

84. METABOLISME • ↓ produksi enzim hati, aliran darah dan fungsi total hati » ↓ metabolisme obat • ↑ t½ » ↑ akumulasi obat » toksisitas

85. EKSKRESI • ↓ aliran darah ginjal & ↓ laju filtrasi glomerulus » ↓ ekskresi obat » ↑ akumulasi obat

86. FARMAKODINAMIK • Orang lanjut usia dapat lebih atau kurang peka terhadap kerja obat • Disebabkan perubahan jumlah reseptor obat, perubahan afinitas reseptor terhadap obat

87. 91

88. Antimikroba harus memiliki sifat toksisitas selektif artinya bahwa antimikroba tersebut harus bersifat toksik untuk mikroba tetapi tidak toksik terhadap hospes. - Bakteriostatik - Bakterisid

89. Spektrum Aktivitas AM 1. Spektrum Sempit Obat yang termasuk dalam golongan ini adalah isoniazid yang hanya aktif pada mikobakteria. 2. Spektrum Sedang Ampisilin efektif pada bakteri gram positif dan beberapa gram negatif. 3. Spektrum Luas Kloramfenikol dan Tetrasiklin efektif pada spesias mikroba secara

luas. Pemberian AM ini dapat merubah flora normal bakteri dan menimbulkan superinfeksi, contohnya kandida yang perkembangannya dipengaruhi oleh adanya mikroorganisme lainnya.

90. Mekanisme Kerja AM 1. Mengganggu Metabolisme Sel Mikroba AM: Sulfonamid, Trimetoprin, Asam p- aminosalisilat (PAS) dan sulfon. 2. Menghambat Sintesis Dinding Sel Mikroba AM: Penisilin, Sefalosporin, Basitrasin, Vankomisin dan Sikloserin. 3. Mengganggu Permeabilitas Membran Sel Mikroba AM: Polikmisin, Golongan Polien dan AM kemoterapeutik.

91. Mekanisme Kerja AM 4. Menghambat Sintesis Protein Sel Mikroba AM: Aminoglikosida, Makrolaid, Linkomisin, Tetrasiklin dan Kloramfenikol. 5. Menghambat Sintesis atau Merusak Asam Nukleat Sel mikroba AM: Rifampisin dan Golongan Kuinolon.

92. Resistensi Antimikroba Resisten dapat diartikan sebagai tidak berpengaruhnya AM terhadap pertumbuhan mikroba pada kadar maksimum. 1. Resistensi Genetik a. Mutasi Spontan Pada keadaan ini sel hasil mutasi dapat bereplikasi dan mentransmisikan sifat-sifat pada sel anaknya sehingga timbul strain yang resisten, contohnya strain Mycobacterium tuberculosis resisten terhadap rifampisin (tunggal).

93. b. Resistensi Obat Karena Transfer DNA Kondisi ini ditandai dengan adanya transfer DNA dari satu organisme ke organisme lainnya. Faktor R ekstrakromosomal ini masuk ke dalam sel melalui proses transformasi , transduksi dan konyugasi bakteri. 2. Mekanisme Resistensi a. Modifikasi Tempat Target Perubahan tempat target melalui mutasi dapat menimbulkan resistensi misalnya pada pengikatan protein oleh penisilin pada S. aureus yang resisten terhadap metisilin.

94. b. Menurunkan Akumulasi Hal ini terjadi karena adanya penurunan penetrasi AB sehingga obat tersebut tidak sampai pada tempat terget karena adanya lapisan lipopolisakarida atau dengan

adanya siklus efluks sehingga organisme terlindungi. c. Inaktivasi Oleh Enzim Adanya enzim –laktamase akan menghancurkan penisilin dan sefalosporin serta asetiltransferase dapat mengubah kloramfenikol menjadi lebih aktif.

95. A. Umur Neonatus dan manula untuk pemberian AM harus disesuaikan dengan keadaannya masing-masing. Ini disebabkan pada neonatus organ tua system tubuhnya belum berkembang sempurna dan pada manula terjadi kemunduran fungsi organ sehingga dapat timbul efek toksik. B. Kehamilan Pada ibu hamil pemberian obat AM harus melalui pertimbangan yang seksama karena kemungkinan timbulnya efek pada fetus tergantung pada daya obat menembus sawar uri serta usia janin. Pemberian streptomisin pada kehamilan tua dapat berefek ketulian pada bayi dan pada trisemester pertama dapat menimbulkan teratogenik. Farmakodinamik dan Farmakokinetik

96. C. Genetik Faktor genetik dapat menimbulkan efek berbeda terhadap obat. Contohnya defesiensi enzim G6PD dapat menimbulkan hemolisis pada pemberian sulfonamide, kloramfenikol, dapson dan nitrofurantoin. D. Keadaan Patologik Tubuh Hospes Pemberian AM harus selalu memperhatikan kemungkinnan adanya gangguan fungsi dan sistem organ terutama hati dan ginjal. Sirosis hati dapat meningkatkan toksisitas tetrasiklin, memperpanjang waktu paruh eliminasi linkomisin sehingga menimbulkan bahaya toksik sedangkan pada insufisiensi ginjal dapat menimbulkan intoksikasi terutama pada streptomisin dan kanamisin.

97. 1. Reaksi Alergi Reaksi ini sangat berkaitan dengan sistem imun individu, dimana penentuan reaksi alergi sukar ditentukan karena orang yang pernah mengalami reaksi alergi dengan penisilin tidak selalu reaksi ini pada pemberian berulang sebaliknya orang tidak memiliki riwayat alergi dapat terserang alergi pada pemberian berulang. 2. Reaksi Idiosinkrasi Gejala ini adalah reaksi abnormal yang diturunkan secara genetik pada AM tertentu. Sekitar 10% orang

kulit hitam mengalami anemia hemolitik berat bila mendapat primakuin (kekurangan enzim G6PD) 3. Reaksi Toksik Efek toksik dapat ditimbulkan oleh semua jenis AM terhadap hospes. Misalnya golongan tetrasiklin yang dapat mengganggu pertumbuhan jaringan tulang, termasuk gigi akibat deposisi kompleks tetrasiklin kalsium-ortofosfat. Efek Samping

98. a. Dosis Kurang Dosis Penisilin G untuk pengobatan meningitis oleh pneumokokus jauh lebih tinggi di bandingkan dosis untuk pengobatan infeksi saluran napas bawah walaupun oleh kuman yang sama. b. Masa Terapi Kurang Para ahli kebanyakan melakukan individualisasi masa terapi yang disesuaikan dengan tercapainya respon klinik yang di kehendaki.Tetapi untuk penyakit faringitis (S. pyogenes),osteomielitis,endokarditis,lepra dan tuberculosis paru tetap di pertahankan masa terapi yang walau efek klinis cepat terlihat Kegagalan Terapi

99. c. Kesalahan Penetapan Etilogi. Pemberian AM pada peningkatkan suhu badan tidaklah bermanfaat karena bukanlah keharusan bahwa demam disebabkan oleh kuman,virus,jamur dan lain-lain. d. Faktor Farmakokinetik Bagian tubuh ada yang bisa ditembus oleh AM dan ada yang tidak bisa di tembus AM.Antiseptik traktus urinarus (nitrofurantion, asam nalidiksat ) hanya efektif untuk infeksi saluran kemih dan tidak mencapai kadar terapeutik pada infeksi pada organ lain.

100. e. AM Kurang Tepat Seorang klinikus harus dapat mengetahui jenis AM yang secara klinik efektif pada suatu kuman tertentu, misalnya infeksi oleh S. Faecalis ialah ampisilin, walaupun secara in vitro kuman tsb sensitive juga pada Gentamisin dan Sefamandol. f. Faktor Pasien Buruknya pertahanan tubuh pasien adalah salah satu penyebab AM, contohnya AIDS yang dapat mengganggu mekanisme pertahanan badan.

101. Indikasi Klinik Penggunaan AM di tentukan berdasarkan indikasinya dengan beberapa pertimbangan : A Efek yang di timbulkan oleh adanya mikroba dalam tubuh hospes dan bukan semata karena kehadiran mikroba tersebut. B Efek terapi AM karena kerja AM terhadap biomekanisme dan bukan pada tubuh hospes. C. AM bukan obat penyembuh tetapi hanya menyingkatkan waktu hospes untuk sembuh dari penyakit infeksi. Infeksi ringan tidak perlu segera mendapatkan AM karena menunda pemberian AM akan merangsang mekanisme kekebalan tubuh tetapi pada infeksi berat bila telah berlangsung dalam beberapa waktu lamanya maka perlu mendapatkan terapi AM.

102. Kombinasi AM 1. Pengobatan Infeksi Campuran infeksi pascabedah abdominal sering disebabkan oleh kuman anaerob (AM metronidazol, klindamisin) dan kuman aerob (AM gentamisin) 2. Pengobatan Awal Infeksi Berat infeksi septisemia, meningitis purulenta, dll. kombinasi diperlukan dgn segera karna keterlambatan dapat membahayakan pasien sedangkan kuman penyebab belum diketahui

103. 3. Mendapatkan efek sinergi sinergisme terjadi bila kombinasi menghasilkan efek yg lebih besar dari kedua AM, infeksi Pseudomonas pd pasien neutropenia diberikan : aminoglikosida & karbenisilin 4. Memperlambat resistensi bila mutasi merupakan mekanisme timbulnya resistensi maka kombinasi AM merupakan cara memperlambat resistensi

104. Kombinasi AM 1. Pengobatan Infeksi Campuran infeksi pascabedah abdominal sering disebabkan oleh kuman anaerob (AM metronidazol, klindamisin) dan kuman aerob (AM gentamisin) 2. Pengobatan Awal Infeksi Berat infeksi septisemia, meningitis purulenta, dll. kombinasi diperlukan dgn segera karna keterlambatan dapat membahayakan pasien sedangkan kuman penyebab belum diketahui

105. 3. Mendapatkan efek sinergi sinergisme terjadi bila kombinasi menghasilkan efek yg lebih besar dari kedua AM, infeksi Pseudomonas pd pasien neutropenia diberikan : aminoglikosida & karbenisilin 4. Memperlambat resistensi bila mutasi merupakan mekanisme timbulnya resistensi maka kombinasi AM merupakan cara memperlambat resistensi

106. 11 0

107. PENISILIN • Agen AM pertama yg dihasilkan dr jamur genus Penicllium diperkenalkan pd tahun 1945 (Obat Ajaib) • Struktur beta laktam penisilin menghambat sintesis dinding sel bakteri dgn menghambat enzim bakteri yg diperlukan untuk pemecahan sel dan sintesis seluler • Beberapa penisilin akan berkurang aktivitasnya dalam suasana asam

108. PENISILIN SPEKTRUM LUAS • Dipakai untuk membunuh bakteri gram positif maupun gram negatif • Kelompok obat ini tidak dipakai apabila penisilin biasa seperti penisilin G masih efektif • Efektif melawan Escherichia coli, Haemophillus influenzae, shigella dysentriae, Salmonella sp • Ampisillin, amoksisilin, bekampisilin, siklasilin

109. PENISILIN RESISTEN PENISILINASE • Untuk membunuh Staphylococcus aureus penghasil penisilinase • Kloksasilin dan Dikloksasilin : oral • Metisilin, Nafsilin & Oksasilin : IM, IV • Obat gol ini kurang efektif pada gram negatif • Kurang efektif pd gram positif dibandingkan dgn Penisilin G

110. PENISILIN ANTIPSEUDOMONAS • Efektik untuk Pseudomonas aeruginosa, basilus gram negatif yg sulit dibasmi • Obat ini jg berguna untuk Proteus sp, Serratia sp, Acinetobacter sp, Klebsiella pneumoniae • Kerjanya mirip aminoglikosida, tapi kurang toksis dr aminoglikosida

111. FARMAKOKINETIK • Amoksisilin diabsorpsi baik pd GI, 20% berikatan pd protein • Kloksasilin hanya sebagian diabsorpsi, > 90% berikatan dgn protein, dapat meningkatkan toksisitas • t½ kedua obat ini singkat, 70% Amoksisilin diekskresikan lewat urin & 70% Kloksasilin lewat empedu dan urin

112. FARMAKODINAMIK • Amoksisilin dan Kloksasilin : bakterisidal • Mengganggu sintesis dinding sel : sel bakteri lisis • Penambahan Asam Klavulanat menambah efek Amoksisilin • Efek Amoksisilin dan Kloksasilin berkurang : Eritromisin dan Tetrasiklin

113. SIDE EFFECT • Hipersensitifitas • Superinfeksi • Mual, muntah, diare (GI) • Ruam kulit (elergi) • Efek elergi terjadi 5-10%

114. 12 2

115. SEFALOSPORIN • Sefalosporin dihasilkan dr jamur genus Cephalosporium acremonium • Jamur ini aktif melawan gram positif dan gram negatif, tetapi resisten terhadap beta laktamase • Tahun 1960, untuk efektivitasnya maka molekulnya diubah secara kimia : sefalosporin semisintetik • Mempunyai struktur beta laktam yg dapat menghambat enzim bakteri yg diperlukan untuk mensintesis dinding sel

116. AKTIVITAS AM • Merupakan AM betalaktam • Menghambat sintesis dinding sel mikroba • Menghambat reaksi transpeptidase, tahap ketiga dalam reaksi pembentukan dinding sel • Aktif terhadap gram positif maupun negatif

117. SIDE EFFECT • Reaksi alergi • anafilaksis • Spasme bronkus • urtikaria

118. 12 9

119. PENDAHULUAN • Malaria : infeksi protozoa pada sirkulasi sistemik (darah) dan hati • Disebabkan protozoa bersel satu : Plasmodium • Ada 50 spesies Plasmodium, yg menginfeksi hanya 4 spesies • P. Falsifarum, P. Vivax, P. Malariae, P. Ovale

120. DASAR BIOLOGI INFEKSI • Plasmodium masuk tubuh : saliva nyamuk Anopheles betina (sporozoit) • Menetap di sel parenkim hati :skizon jaringan • Fase preeritrosit : 5-16 hari • Sizon jaringan pecah, melepaskan beribu merozoit ke sirkulasi sistemik • Eritrosit pecah melepaskan 6-24 merozoit ke sirkulasi • Gejala khas malaria : demam dan menggigil

121. • Sebagian merozoit berdiferensiasi menjadi gamet jantan dan betina • Pembuahan terjadi dlm usus nyamuk • Zigot berkembang menjadi sporozoit • Pindah ke kelenjar ludah nyamuk • Fase aseksual

122. • Malaria tertiana : P. Vivax • Malaria quartana : P. Malariae • Malaria tropica : P. Falsiparum • Malaria pernisiosa : P. Ovale

123. KLASIFIKASI • Skizontosid jaringan dan darah : bekerja pada merozoid di eritrosit : klorokuin, kuinin dan meflokuin • Gametositosid : membunuh gametosid dlm eritrosit shg transmisi ke nyamuk dihambat : klorokuin, kuinin (P. Vivax, P. Malariae), primakuin (P. Falsifarum) • Sporontosid : menghambat perkembangan gametosid di tubuh nyamuk yg menghisap darah pasien : primakuin dan kloroguanid

124. MEKANISME KERJA • Pirimetamin : hambat as. Folat ke as. folinat • sulfadoksin : menghambat pemanfataan PABA : untuk sintesis as. Folat • Primakuin : hambat sintesis protein •

125. PEMBERIAN OBAT • Klorokuin (akut & profilaksis : 300 mg/minggu, 2 minggu sebelum, 4 minggu setelah meninggalkan daerah endemik • Doksisiklin (profilaksis) : 100 mg/hr, 1-2 hr sebelum dan 4 minggu setelahnya • Hidroklorokuin (akut, profilaksis) : awal 600 mg, lalu 300 mg/minggu sebelum sampai 4 minggu setelahnya

126. • Primakuin (akut, profilaksis) : 15 mg selama 14 hari • Pirimetamin (proflaksis) : 25 mg setiap minggu hingga 10 minggu •

Kuinin (akut) : tunggal atau kombinasi dgn sulfadoksin/doksisiklin 260-650 mg tiap 8 jam selama 6-12 hari

127. 13 8

128. PENDAHULUAN • Terjadi pd jaringan yg memiliki sedikit vaskularisasi (permukaan kulit, kuku, rambut) • Pertumbuhan lambat shg sulit dibunuh • Pembelahan selnya menjadi target antimikroba • Bersifat oportunistik • Antifungi dasarnya membantu sistem imun inang melawan fungi

129. • Kelarutan buruk shg distribusi ke tempat kerja bermasalah • Harus bersifat Toksisitas selektif • Penggolongan antifungi berdasarkan mekanisme kerja

130. ANTIFUNGI POLIENA • Bekerja dgn mengikat ergosterol • Obat : amfoterisin B dan nistatin • Sel mamalia mengandung sterol (kolesterol), namun afinitas amfoterisin terhadap ergosterol > kolesterol • Gangguan fungsi membran, elektrolit keluar keluar dari sel • Amfoterisin paling sering digunakan untuk infeksi fungi dan ragi, pada pasien gangguan sistem imun

131. • Amfoterisin diberikan secara IV dan topikal • Toksisitas : nefrotoksisitas • Nistatin sangat toksik : terbatas untuk topikal : C. Albicans

132. ANTIFUNGI AZOL • Senyawa azol : senyawa fungistatik spektrum luas : menghambat senyawa ergosterol • Dibandingkan Imidazol (memiliki 2 N pada cincin azol), triazol (3 N) mempunyai ES sedikit, distribusi baik, interaksi obat sedikit • Imidazol aktif secara topikal • Triazol aktif secara sistematik

133. ANTIFUNGI LAIN • TERBINAFIN & GRISEOFULVIN • Jaringan target : jaringan yg tdk bervaskularisasi : rambut, kulit dan kuku • Dipakai secara oral , bukan topikal • Terbinafin bekerja : mencegah sintesis ergosterol • Griseofulvin bekerja : berikatan dgn keratin sel prekursor, shg sel resisten terhadap infeksi fungus

134. 14 5

135. ANTIVIRUS 3 mekanisme pengontrolan virus : • Vaksinasi : mencegah & mengontrol penyebaran penyakit • Kemoterapi : mengobati gejala2 penyakit, usaha mengeleminasi virus • Stimulasi mekanisme resistensi alami inang : mempersingkat durasi penyakit

136. Siklus hidup virus • Pelekatan & penetrasi virus ke sel inang • Pelepasan selubung genom virus di dlm sel • Sintesis komponen virus dlm sel inang • Perakitan partikel virus • Pelepasan virus untuk menyebar & menyerang sel inang

137. ANTI-HIV • virus imunodefisiensi manusia (human immunodeficiency virus-HIV), penyebab dindrom defisinesi imun dapatan (acquired immune deficiency syndrom- AIDS) : suatu retrovirus asam nukleat (RNA) • Mempunyai enzim spesifik : transkriptase balik (reverse transcriptase-RT) • Enzim ini target utama obat yg berefikasi melawan HIV

138. Inhibitor RT terbagi atas 3 (berdasar kemiripan struktur : • Nukleosida : abakavir, didanosin, zidovudin • Nonnukleosida : amprenavir, delavirdin, nevirapin • Nukleotida : adefovir, tenofovir Ketiga inhibitor RT diatas menghambat pembentukan DNA virus dari RNA oleh RT

139. INFLUENZA • Perlindungan utama dgn vaksinasi • Inhibitor neuraminidase : memblok pelepasan virus influenza dari sel2 yg terinfeksi • Obat : amantadin, rimantadin, oseltamivir

140. ANTIVIRUS LAIN • Asiklovir : mengobati penyakit herpes • Pemberian : topikal, IV, oral • Sama dgn inhibitor RT, harus mengalami 3 kali fosforilasi untuk menjadi aktif • Asiklovir trifosfat : menghambat DNA polimerase virus herpesFarmakologi Dasar

1. 1. 1 SAINAL EDI KAMAL, S.Si., M.Kes., Apt.

2. 2. PENDAHULUAN Farmakologi : Pharmacon (Obat) & Logos (Ilmu Pengetahuan) Ilmu yang mempelajari obat dan cara

kerjanya pada sistem biologi. Obat : bahan atau sediaan yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau kondisi patologi dalam rangka penetapan diagnosi, pencegahan, penyembuhan, pemulihan dari sakit, gejala sakit atau penyakit untuk meningkatkan kesehatan dan kontrasepsi.

3. 3. Sejarah Farmakologi Sejak saman dahulu obat-obatan telah digunakan untuk mengobati penyakit pada manusia dan hewan Clandius Galen (129-200 M) : Para empiris mengatakan bahwa semua ditemukan oleh pengalaman. Bagaimanapun kami , berpendapat bahwa hal ituditemukan sebagian oleh pengalaman , sebagian olehTeori. Baik pengalaman maupun teori saja sangat tepat untuk menemukan semua.

4. 4. Theophrastus von Hohenheim (1493-1541 M), disebut Paracelsus : Segala hal adalah racun, tidak ada yang tanpa racun; dosis saja menyebabkan hal tidak menjadi racun. Johann JakobWepfer (1620-1695) adalah orang pertama yang memverifikasi dengan hewan percobaan pernyataan tentang tindakan farmakologis atau toksikologi.

5. 5. Rudolf Buchheim (1820-1879) mendirikan lembaga pertama farmakologi diUniversitas Dorpat (Tartu, Estonia) pada tahun 1847, mengantarkan farmakologi sebagaidisiplin ilmiah independen • Oswald Schmiedeberg (1838-1921), Konsep dasar seperti hubungan aktivitas struktur, reseptor obat, dan toksisitas selektif muncul dari kerja

6. 6. John J. Abel (1857-1938) adalah salah satu orang pertama Amerika yang melatih di Schmiedeberg itu laboratorium dan pendiri Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics (diterbitkan dari 1909 sampai sekarang).

7. 7. Akhir abad 19 : obat-obatan berasal dari produk alam berupa tanaman segar atau kering Untuk pengamanan produk medis, maka dikeringkan atau direndam dalam alkohol atau minyak tumbuhan Sintesis obat, isolasi dari tanaman Uji preklinik, uji klinik, tosisitas

8. 8. Raw Opium Preparation of opium tincture Morphine Codeine Narcotine Papaverine, etc

9. 9. Peranan Farmakologi • Pekerjaan Kefarmasian : pembuatan (pengendalian mutu sediaan farmasi, pengadaan, penyimpanan dan distribusi obat, pengolahan obat, pelayanan obat atas resep dokter, pelayanan informasi obat serta pengembangan obat, bahan obat dan obat tradisional • Peran Farmakologi : sebagai bagian dari kontrol kualitas serta pengembangan obat tahap praklinik dan klinik

10. 10. Kerja Obat Efek obat terjadi karna interaksi fisiko- kimiawi antara obat atau metabolit aktif dengan reseptor atau bagian tertentu dari tubuh. Untuk mencapai tempat kerjanya maka obat harus melalui 3 proses : 1. Fase Farmasetik 2. Fase Farmakokinetik 3. Fase Farmakodinamik

11. 11. Fase Farmasetika Fase yang dipengaruhi antara lain oleh cara pembuatan obat, bentuk sediaan obat dan zat tambahan yang digunakan. Tablet terdegradasi granul Partikel kecil pelepasan zat aktif Zat aktif terdisolusi absorpsi Larutan ˃ suspensi ˃ serbuk ˃ kapsul ˃ tablet ˃ tablet salut

12. 12. . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ...... .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... .. . .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. ..... . .. .. . . . . . TABLET DISINTEGRASI DISOLUSI

13. 13. Fase Farmakokinetik Mempelajari absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat dari dalam tubuh atau mempelajari pengaruh tubuh terhadap obat

14. 14. 1. Absorpsi Adalah proses masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik. a. Kelarutan Kecepatan melarut dari suatu obat akan menentukan kecepatan absorpsi obat

15. 15. Lipid bilayer

16. 16. b. pH : derajat keasaman atau kebasahan Obat yang bersifat asam lemah akan mudah menembus membran sel pada suasana asam atau obat relatif tidak terionisasi. Aspirin mudah menembus membran lambung dari pada membran usus Obat yang bersifat basa lemah akan mudah diabsorpsi di usus halus

17. 17. c. Tempat Absorpsi Obat dapat diabsorpsi pada kulit, membran mukosa, lambung dan usus halus. Absorpsi obat menembus lapisan sel tunggal seperti pada ephitelium intestinal akan lebih cepat dibandingkan membran kulit yang berlapis-lapis

18. 18. d. Sirkulasi Darah Obat baiknya diberikan pada daerah yang kaya akan sirkulasi darah. Pemberian melalui sublingual lebih cepat diabsorpsi dari sub kutan (sirkulasi darah kurang)

19. 19. MEMBRAN Pasif Aktif Pinositosis Usus Sel

20. 20. 2. Distribusi Merupakan proses dimana obat berada dalam cairan tubuh dan jaringan tubuh. Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh aliran darah, afinitas obat pada jaringan dan protein. Faktor lain yang mempengaruhi distribusi obat adalah fungsi kardiovaskuler.

21. 21. PERSENTASI PENGIKATAN DENGAN PROTEIN DAN WAKTU PARUH OBAT TERTENTU OBAT % Terikat t1/2, jam Furosemida 95 1,5 Aspirin 49 0.25-2 Digoxin 25 36 Eritromisin

70 3 Lorazepam 92 15 Quinidin 70 6 Rifampisin 89 2 Teofilin 60 9

22. 22. Organ (jantung, ginjal, hati) yang mendapat suplai darah lebih banyak atau cepat akan menerima obat lebih banyak dan cepat dari organ lain (tulang, abses). Pada saat obat masuk ke sirkulasi sistemik , sebagian besar akan terikat oleh protein plasma (albumin), ikatan ini membentuk molekul besar sehingga tdk dapat menembus membran.

23. 23. Hanya obat bebas yg mencapai sasaran dan mengalami metabolisme sehingga mudah diekskresikan. Berkurangnya obat bebas (tidak terikat) akan menyebabkan pelepasan obat yang terikat oleh protein, jadi terjadi keseimbangan yg dinamis. Perbandingan obat bebas dan obat terikat menentukan durasi obat

24. 24. Obat lipofil mempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringan, sehingga cenderung terakumulasi, apabila aliran darah sedikit di jaringan, maka distribusi obat terhambat. Pemberian obat yang terlalu cepat berpotensi menimbulkan toksik.

25. 25. 3. Metabolisme Merupakan reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologis yang dikalisis oleh enzim menjadi metabolitnya. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Kebanyakan metabolisme menggunakan enzim sitokrom P450 (hepar dan GI)

26. 26. Waktu Paruh Dilambangkan dengan t½ adalah waktu yang dibutuhkan oleh separuh konsentrasi obat untuk dieleminasi. Suatu obat akan melalui beberapa kali waktu paruh sebelum lebih dari 90% obat dieleminasi.

27. 27. WAKTU PARUH ASPIRIN 650 mg JUMLAH t1/2 Wkt Eliminasi (Jam) Dosis yg tersisa (mg) %tase yg tersisa 1 3 325 50

2 6 162 25 3 9 81 12.5 4 12 40.5 6.25 5 15 20.25 3.125 6 18 10.125 1.562

28. 28. 4. Ekskresi Ginjal adalah organ utama dalam ekskresi obat atau metabolitnya. Organ lain tempat ekskresi adalah instestinal (feses), paru-paru, kulit, keringat, air liur dan air susu. Kecepatan ekskresi dilihat dari nilai t½, obat yg panjang t½nya maka frekuensinya pemakaiannya relatif panjang.

29. 29. Proses ekskresi obat dalam ginjal meliputi : a. Filtrasi glomelurus Obat bebas akan mengalami filtrasi glomelurus masuk ke tubulus. Kelarutan dan pH tidak berpengaruh Dipengaruhi oleh ukuran partikel

30. 30. b. Reabsorpsi tubulus Di tubulus kebanyakan obat mengalami reabsorpsi ke sirkulasi sistemik kembali, terutama zat non polar atau bentuk non ion. c. Sekresi tubulus Obat yang tdk mengalami FG dapat masuk ke tubulus melalui sekresi di tubulus proksimal.

31. 31. Fase Farmakodinamik Mempelajari efek obat dalam tubuh atau jaringan hidup atau mempelajari pengaruh obat terhadap fisiologi tubuh. a. Berinteraksi dengan reseptor Reseptor dapat berupa protein, asam nukleat, enzim, karbohidrat atau lemak. Semakin banyak reseptor yg diduduki maka intensitas efek semakin meningkat

32. 32. b. Berinteraksi dgn enzim Obat dapat menimbulkan efek karna mengikat enzim yg dikeluarkan oleh tubuh. Obat DM : memperbanyak insulin c. Kerja non spesifik Obat yang bekerja tanpa mengikat reseptor. Misalnya alkohol mendenaturasi protein, norit mengikat racun atau bakteri

33. 33. Conc Waktu To T1 T2 T3 MEC To - T1 = Mula To – T2 = Puncak, T1 – T3 = Lama Kerja Obat

34. 34. Indeks Terapetik dan Batasan Terapetik • Mengukur batas keamanan suatu obat , yaitu dengan mengukur ratio dosis terapetik efektif dan dosis lethal • Atau = IT • IT kecil = batas keamanan tipis • IT besar = batas keamanan lebar • IT kecil = diperlukan batas terapetik berulang, misal ; 3 X 1 dll ED50 LD50

35. 35. KURVA IT % tase hewan Yang ber-respon 0 50 100 Dosis ED50 LD50

36. 36. DOSIS PEMBEBANAN • Jika diinginkan efek segera • Untuk mencapai MEC yang cepat, dan selanjutnya diberi dosis biasa • Misal : Digoksin (Digitalis) atau digitalisasi (pembebanan) EFEK SAMPING – Efek samping = efek fisiologis yang tidak diinginkan atau diinginkan – Efek Merugikan = reaksi obat yang merugikan – Efek toksik = menimbulkan toksisitas

37. 37. 37

38. 38. • Reseptor : suatu makromolekul target khusus yang mengikat suatu obat dan memediasi kerja farmakologis obat tersebut • Reseptor : enzim, asam nukleat atau protein terikat membran khusus • Pembentukan kompleks obat-reseptor menghasilkan suatu respon biologis

39. 39. • Besarnya respon sebanding dgn jumlah kompleks obat dan reseptor • Untuk menyatakan hub antara kons. Obat dan respon biologis adalah dgn kurva konsentrasi terhadap respon • Efek biologis lebih terkait dgn konsentrasi obat dlm plasma daripada dosis obat

40. 40. A G O N I S • Suatu senyawa yg berikatan dgn reseptor respon biologis • Agonis : obat, ligan endogen • A. Parsial : respon biologis tidak maksimal : sebagian • A. Penuh : respon biologis maksimal : 100%

41. 41. ANTAGONIS • Memblok atau membalikkan efek agonis • Nalokson : antagonis opioid • Antagonis kompetitif : potensi agonis lebih kecil : menggeser kurva dosis- respon ke kanan

42. 42. Interaksi Obat dgn Komponen Makromolekul Biologis Obat memberikan efek setelah berinteraksi pada : • Protein (dlm membran plasma) : mediator reseptor, kanal ion • Komponen dl sel : enzim, reseptor nuklear • Ekstraseluler tanpa reseptor : netralisasi asam lambung : antasida

43. 43. Tipe Reseptor Reseptor terhubung kanal ion Reseptor terhubung enzim Reseptor terkopling protein G Reseptor nuklear

44. 44. Reseptor Terkopling Protein G • GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. • Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal. • Contoh reseptor : Histamin H1, Adrenoreseptor β2, Muskarinik

45. 45. • Struktur Reseptor GPCR

46. 46. Reseptor Terhubung Kanal Ion • Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. • Respon terjadi dalam hitungan milidetik. • Kanal merupakan bagian dari reseptor. • Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA A, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3

47. 47. Reseptor Nikotinik Asetilkolin • Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf simpatk dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non neural.

48. 48. • Mekanisme Kerja (agonis:asetilkolin)

49. 49. • Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit α1, β1, γ atau ε, dan δ) • Melintasi membran, membentuk kanal

polar Masing-masing sub unit terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen ke-2 (M2) membentuk kanal ion. Domain N-terminal ekstraseluler masing-masing sub unit mengandung 2 residu sistein yang dipisahkan oleh 13 asam amino membentuk ikatan disulfida yang membentuk loop, merupakan binding site untuk agonis.

50. 50. • Struktur Reseptor Nikotinik

51. 51. Reseptor Terhubung Transkripsi Gen • disebut juga reseptor nuklear • Merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). • Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.

52. 52. • Mekanisme Kerja

53. 53. Reseptor Terhubung Enzim • Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan • contoh : faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. • Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen

54. 54. • Mekanisme Kerja

55. 55. • Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. • Agonis berikatan pada 2 reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). • Tirosin kinase dalam masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain.

56. 56. • Protein penerima (adapter) yang mengandung gugus –SH berikatan pada residu terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. • Kinase 3 memposforilasi berbagai faktor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen untuk proliferasi dan diferensiasi

57. 57. 61

58. 58. INTERAKSI OBAT - OBAT • Interaksi Obat terjadi karena kerja atau efek obat yang berubah atau mengalami modifikasi akibat interaksi dengan satu atau lebih obat. • Inkompatibilitas Obat adalah reaksi kimia atau fisik yang terjadi antara dua obat atau lebih dalam keadaan invitro.

59. 59. INTERAKSI FARMAKOKINETIK A. Absorpsi Minum ≥ 2 obat, maka laju absorpsi obat dapat berubah : • Memperpendek atau memperpanjang waktu pengosongan lambung • Mengubah pH lambung • Membentuk kompleks obat

60. 60. • ↑ pengosongan lambung (Laksatif) » ↑ motilitas GI » ↓ absorpsi obat (banyak diabsorpsi di usus kecuali barbiturat, salisilat, teofilin) • ↓ pengosongan lambung (narkotika & antikolinergik) » ↓ motilitas GI » ↑ absorpsi • ↓ pH lambung » obat asam lemah (aspirin) cepat diabsorpsi • ↑ pH lambung (antasida) » absorpsi aspirin menurun

61. 61. • Obat dapat bereaksi secara kimiawi » tetrasiklin dgn ion logam berat (Ca, Mg, Al, Fe) » membentuk kompleks » tetrasiklin tdk diabsorpsi.

62. 62. B. Distribusi Minum 2 ≥ yg berikatan dgn albumin » plasma » terjadi ↓ pengikatan pd salah satu atau kedua obat » ↑ obat bebas dlm plasma » ↑ kerja obat » toksisitas obat.

63. 63. C. Metabolisme & Biotransformasi Barbiturat (Fenobarbital) » ↑ induksi enzim hati » ↑ metabolisme

penghambat reseptor beta (beta bloker : Propanolol) » ↑ eleminasi obat & ↓ kons. Obat dlm plasma. Simetidin » ↓ enzim hati » ↓ metabolisme teofilin dlm plasma » efek toksik.

64. 64. D. Ekskresi Obat ↑ atau ↓ ekskresi ginjal » mempunyai efek ekskresi » obat lain. Obat ↓ curah jantung » ↓ aliran darah ke ginjal » ↓ filtrasi glomerulus » ↓ ekskresi obat. Antiaritmia (Quinidin) ↓ ekskresi digoksin » ↑ digoksin dlm plasma » toksik

65. 65. Obat gout (Probenesid) » ↓ ekskresi penisilin » bersaing » reabsorpsi penisilin » tubulus ginjal. Antasida ↑ pH urin (basa) » ↑ ekskresi obat asam lemah (aspirin & barbiturat)

66. 66. INTERAKSI FARMAKODINAMIK • Dapat menimbulkan efek adiktif, sinergis, antagonis. • Adiktif : efek dua kali lipat • Sinergis : lebih besar dari dua kali lipat • Antagonis : efek dari salah satu atau kedua obat menurun.

67. 67. Efek Obat Adiktif Diinginkan » diuretik + penghambat reseptor beta » Hipertensi Diinginkan » analgesik + aspirin + codein » ↑ analgesik Tdk diinginkan » 2 vasodilator » hidralazin (hipertensi) + nitrogliserin (angina) »» hipotensi berat Tdk diinginkan » aspirin + alkohol » pendarahan lambung

68. 68. Efek Obat Sinergis • Diinginkan » Meperidin (analgesik narkotik) + prometazin (antihistamin) » prometazin » ↑ efek meperidin. • Tdk diinginkan » alkohol + obat hipnotik-sedatif (klordiazepoksid atau diazepam »» ↑ penekanan SSP.

69. 69. Efek Obat Antagonis • Perangsang adrenergik beta (isoproterenol) + penghambat reseptor beta (propanolol) »» saling meniadakan

70. 70. INTERAKSI OBAT - MAKANAN • Tetrasiklin + antasida atau susu »» ↓ efek tetrasiklin • Nitrofurantoin (antiinfeksi),

penghambat reseptor beta (metoprolol), antilipidemik (lovastatin) + makanan »» ↑ absorpsi obat

71. 71. 75

72. 72. PENDAHULUAN • Dosis Obat » umur, berat badan, protein serum, jaringan lemak • Perubahan terapi » bayi baru lahir, bayi, orang lanjut usia • Bayi » organ tubuh belum matang • Lanjut usia » fungsi organ menurun • Secara tradisional » terapi difokuskan » orang dewasa • Perlu perhatian bagi bayi dan manula

73. 73. FARMAKOLOGI PEDIATRIK • Dosis obat anak dapat disesuaikan dgn dosis dewasa • Dosis anak ditentukan » tingkat kematangan organ tubuh, BB, LPT • Neonatus dan Bayi » getah lambung bersifat basa, fungsi hati dan ginjal belum matang » ↓ metabolisme dan ↓ ekskresi obat • Ginjal & Hati » matang » 1 tahun • pH getah lambung » 1-2,5 » 3 tahun

74. 74. FARMAKOKINETIK ABSORPSI • ↑ pH lambung » ↑ absorpsi penisilin » dosis dikurangi • ↓ eliminasi first-pass hati » ↑ distribusi obat » dosis obat ↓ » terutama yg menjalani first-pass di hati • Absorpsi obat topikal diabsorpsi lebih besar pd bayi : dewasa » kulit bayi tipis

75. 75. DISTRIBUSI • Bayi & anak » tekanan darah ↓ » aliran darah jaringan ↓ • Protein plasma bayi ↓ » obat bebas ↑ » dosis obat ↓ • Antibiotik (sefalosporin & sulfonamid), fenobarbital, teofilin » dosis ↓ pediatrik • Sawar darah otak belum berkembang » banyak obat masuk ke sel otak

76. 76. METABOLISME • Aktivitas enzim hati menurun » hati bayi belum matang • Waktu paruh obat » panjang » anak yg lebih besar atau dewasa • Waktu paruh pd anak yg lebih besar » lebih singkat » laju metabolisme ↑ • Dosis tinggi untuk anak

yg lebih besar » untuk mengimbangi laju metabolisme yg meningkat

77. 77. EKSKRESI • Eliminasi obat melalui ginjal » ↓ sampai usia 1 tahun • Volume darah lebih sedikit : dewasa • Laju filtrasi glomerulus 30%-40% dr dewasa • Penurunan ekskresi obat » waktu paruh lebih panjang » toksisitas

78. 78. FARMAKODINAMIK • Organ bayi belum matang » pengaruhi kerja obat • Kepekaan » reseptor berbeda pada neonatus, bayi dan anak kecil • Dosis perlu diturunkan ayau dinaikkan • Aspirin, morfin, fenobarbital lebih toksik pd anak daripada dewasa • atropin, kodein, digoksin » efek sama atau kurang toksik dr dewasa

79. 79. • Jaringan yg sedang bertumbuh pd bayi dan anak kecil lebih peka terhadap obat tertentu • Tetrasiklin » trisemester I kehamilan & anak usia 8 tahun » perubahan warna tulang & gigi yg permanen • Kortikosteroid pd anak menghambat pertumbuhan anak » Tinggi Badan & Berat Badan dipantau

80. 80. FARMAKOLOGI GERIATRIK • ± 20% orang lanjut usia menggunakan 40% obat • Efek samping dan interaksi obat lebih tinggi pada usia lanjut • Orang lanjut usia menggunakan banyak obat karna penyakit • Swamedikasi, berobat pd beberapa dokter & penuaan fisiologis » ↑ reaksi merugikan dari obat

81. 81. TABEL PERUBAHAN FISIOLOGIS GI ↑ pH lambung ↓ peristaltik GI Jantung & Sirkulasi ↓ curang jantung ↓ aliran darah Hati ↓ fungsi enzim ↓ aliran darah Ginjal ↓ aliran darah ↓ fungsi nefron ↓ laju filtrasi glomerulus

82. 82. FARMAKOKINETIK ABSORPSI • ↓ pH lambung » mengubah absorpsi aspirin • ↓ aliran darah ke GI (40%-50%) » ↓ curah jantung » absorpsi diperlambat

83. 83. DISTRIBUSI • ↑ rasio lemak » obat sifat lipofil cenderung terakumulasi • ↓ serum protein dan ↓ albumin » ↑ obat bebas » toksisitas

84. 84. METABOLISME • ↓ produksi enzim hati, aliran darah dan fungsi total hati » ↓ metabolisme obat • ↑ t½ » ↑ akumulasi obat » toksisitas

85. 85. EKSKRESI • ↓ aliran darah ginjal & ↓ laju filtrasi glomerulus » ↓ ekskresi obat » ↑ akumulasi obat

86. 86. FARMAKODINAMIK • Orang lanjut usia dapat lebih atau kurang peka terhadap kerja obat • Disebabkan perubahan jumlah reseptor obat, perubahan afinitas reseptor terhadap obat

87. 87. 91

88. 88. Antimikroba harus memiliki sifat toksisitas selektif artinya bahwa antimikroba tersebut harus bersifat toksik untuk mikroba tetapi tidak toksik terhadap hospes. - Bakteriostatik - Bakterisid

89. 89. Spektrum Aktivitas AM 1. Spektrum Sempit Obat yang termasuk dalam golongan ini adalah isoniazid yang hanya aktif pada mikobakteria. 2. Spektrum Sedang Ampisilin efektif pada bakteri gram positif dan beberapa gram negatif. 3. Spektrum Luas Kloramfenikol dan Tetrasiklin efektif pada spesias mikroba secara luas. Pemberian AM ini dapat merubah flora normal bakteri dan menimbulkan superinfeksi, contohnya kandida yang perkembangannya dipengaruhi oleh adanya mikroorganisme lainnya.

90. 90. Mekanisme Kerja AM 1. Mengganggu Metabolisme Sel Mikroba AM: Sulfonamid, Trimetoprin, Asam p- aminosalisilat (PAS) dan sulfon. 2. Menghambat Sintesis Dinding Sel Mikroba AM: Penisilin, Sefalosporin, Basitrasin, Vankomisin dan

Sikloserin. 3. Mengganggu Permeabilitas Membran Sel Mikroba AM: Polikmisin, Golongan Polien dan AM kemoterapeutik.

91. 91. Mekanisme Kerja AM 4. Menghambat Sintesis Protein Sel Mikroba AM: Aminoglikosida, Makrolaid, Linkomisin, Tetrasiklin dan Kloramfenikol. 5. Menghambat Sintesis atau Merusak Asam Nukleat Sel mikroba AM: Rifampisin dan Golongan Kuinolon.

92. 92. Resistensi Antimikroba Resisten dapat diartikan sebagai tidak berpengaruhnya AM terhadap pertumbuhan mikroba pada kadar maksimum. 1. Resistensi Genetik a. Mutasi Spontan Pada keadaan ini sel hasil mutasi dapat bereplikasi dan mentransmisikan sifat-sifat pada sel anaknya sehingga timbul strain yang resisten, contohnya strain Mycobacterium tuberculosis resisten terhadap rifampisin (tunggal).

93. 93. b. Resistensi Obat Karena Transfer DNA Kondisi ini ditandai dengan adanya transfer DNA dari satu organisme ke organisme lainnya. Faktor R ekstrakromosomal ini masuk ke dalam sel melalui proses transformasi , transduksi dan konyugasi bakteri. 2. Mekanisme Resistensi a. Modifikasi Tempat Target Perubahan tempat target melalui mutasi dapat menimbulkan resistensi misalnya pada pengikatan protein oleh penisilin pada S. aureus yang resisten terhadap metisilin.

94. 94. b. Menurunkan Akumulasi Hal ini terjadi karena adanya penurunan penetrasi AB sehingga obat tersebut tidak sampai pada tempat terget karena adanya lapisan lipopolisakarida atau dengan adanya siklus efluks sehingga organisme terlindungi. c. Inaktivasi Oleh Enzim Adanya enzim –laktamase akan menghancurkan penisilin dan sefalosporin serta asetiltransferase dapat mengubah kloramfenikol menjadi lebih aktif.

95. 95. A. Umur Neonatus dan manula untuk pemberian AM harus disesuaikan dengan keadaannya masing-masing. Ini disebabkan pada neonatus organ tua system tubuhnya belum berkembang sempurna dan pada manula terjadi kemunduran fungsi organ sehingga dapat timbul efek toksik. B. Kehamilan Pada ibu hamil pemberian obat AM harus melalui pertimbangan yang seksama karena kemungkinan timbulnya efek pada fetus tergantung pada daya obat menembus sawar uri serta usia janin. Pemberian streptomisin pada kehamilan tua dapat berefek ketulian pada bayi dan pada trisemester pertama dapat menimbulkan teratogenik. Farmakodinamik dan Farmakokinetik

96. 96. C. Genetik Faktor genetik dapat menimbulkan efek berbeda terhadap obat. Contohnya defesiensi enzim G6PD dapat menimbulkan hemolisis pada pemberian sulfonamide, kloramfenikol, dapson dan nitrofurantoin. D. Keadaan Patologik Tubuh Hospes Pemberian AM harus selalu memperhatikan kemungkinnan adanya gangguan fungsi dan sistem organ terutama hati dan ginjal. Sirosis hati dapat meningkatkan toksisitas tetrasiklin, memperpanjang waktu paruh eliminasi linkomisin sehingga menimbulkan bahaya toksik sedangkan pada insufisiensi ginjal dapat menimbulkan intoksikasi terutama pada streptomisin dan kanamisin.

97. 97. 1. Reaksi Alergi Reaksi ini sangat berkaitan dengan sistem imun individu, dimana penentuan reaksi alergi sukar ditentukan karena orang yang pernah mengalami reaksi alergi dengan penisilin tidak selalu reaksi ini pada pemberian berulang sebaliknya orang tidak memiliki riwayat alergi dapat terserang alergi pada pemberian berulang. 2. Reaksi Idiosinkrasi Gejala ini adalah reaksi abnormal yang diturunkan secara genetik pada AM tertentu. Sekitar 10% orang kulit hitam mengalami anemia hemolitik berat bila mendapat primakuin

(kekurangan enzim G6PD) 3. Reaksi Toksik Efek toksik dapat ditimbulkan oleh semua jenis AM terhadap hospes. Misalnya golongan tetrasiklin yang dapat mengganggu pertumbuhan jaringan tulang, termasuk gigi akibat deposisi kompleks tetrasiklin kalsium-ortofosfat. Efek Samping

98. 98. a. Dosis Kurang Dosis Penisilin G untuk pengobatan meningitis oleh pneumokokus jauh lebih tinggi di bandingkan dosis untuk pengobatan infeksi saluran napas bawah walaupun oleh kuman yang sama. b. Masa Terapi Kurang Para ahli kebanyakan melakukan individualisasi masa terapi yang disesuaikan dengan tercapainya respon klinik yang di kehendaki.Tetapi untuk penyakit faringitis (S. pyogenes),osteomielitis,endokarditis,lepra dan tuberculosis paru tetap di pertahankan masa terapi yang walau efek klinis cepat terlihat Kegagalan Terapi

99. 99. c. Kesalahan Penetapan Etilogi. Pemberian AM pada peningkatkan suhu badan tidaklah bermanfaat karena bukanlah keharusan bahwa demam disebabkan oleh kuman,virus,jamur dan lain-lain. d. Faktor Farmakokinetik Bagian tubuh ada yang bisa ditembus oleh AM dan ada yang tidak bisa di tembus AM.Antiseptik traktus urinarus (nitrofurantion, asam nalidiksat ) hanya efektif untuk infeksi saluran kemih dan tidak mencapai kadar terapeutik pada infeksi pada organ lain.

100. 100. e. AM Kurang Tepat Seorang klinikus harus dapat mengetahui jenis AM yang secara klinik efektif pada suatu kuman tertentu, misalnya infeksi oleh S. Faecalis ialah ampisilin, walaupun secara in vitro kuman tsb sensitive juga pada Gentamisin dan Sefamandol. f. Faktor Pasien Buruknya pertahanan tubuh pasien adalah salah satu penyebab AM, contohnya AIDS yang dapat mengganggu mekanisme pertahanan badan.

101. 101. Indikasi Klinik Penggunaan AM di tentukan berdasarkan indikasinya dengan beberapa pertimbangan : A Efek yang di timbulkan oleh adanya mikroba dalam tubuh hospes dan bukan semata karena kehadiran mikroba tersebut. B Efek terapi AM karena kerja AM terhadap biomekanisme dan bukan pada tubuh hospes. C. AM bukan obat penyembuh tetapi hanya menyingkatkan waktu hospes untuk sembuh dari penyakit infeksi. Infeksi ringan tidak perlu segera mendapatkan AM karena menunda pemberian AM akan merangsang mekanisme kekebalan tubuh tetapi pada infeksi berat bila telah berlangsung dalam beberapa waktu lamanya maka perlu mendapatkan terapi AM.

102. 102. Kombinasi AM 1. Pengobatan Infeksi Campuran infeksi pascabedah abdominal sering disebabkan oleh kuman anaerob (AM metronidazol, klindamisin) dan kuman aerob (AM gentamisin) 2. Pengobatan Awal Infeksi Berat infeksi septisemia, meningitis purulenta, dll. kombinasi diperlukan dgn segera karna keterlambatan dapat membahayakan pasien sedangkan kuman penyebab belum diketahui

103. 103. 3. Mendapatkan efek sinergi sinergisme terjadi bila kombinasi menghasilkan efek yg lebih besar dari kedua AM, infeksi Pseudomonas pd pasien neutropenia diberikan : aminoglikosida & karbenisilin 4. Memperlambat resistensi bila mutasi merupakan mekanisme timbulnya resistensi maka kombinasi AM merupakan cara memperlambat resistensi

104. 104. Kombinasi AM 1. Pengobatan Infeksi Campuran infeksi pascabedah abdominal sering disebabkan oleh kuman anaerob (AM metronidazol, klindamisin) dan kuman aerob (AM gentamisin) 2. Pengobatan Awal Infeksi Berat infeksi septisemia, meningitis purulenta, dll. kombinasi diperlukan dgn segera karna keterlambatan dapat membahayakan pasien sedangkan kuman penyebab belum diketahui

105. 105. 3. Mendapatkan efek sinergi sinergisme terjadi bila kombinasi menghasilkan efek yg lebih besar dari kedua AM, infeksi Pseudomonas pd pasien neutropenia diberikan : aminoglikosida & karbenisilin 4. Memperlambat resistensi bila mutasi merupakan mekanisme timbulnya resistensi maka kombinasi AM merupakan cara memperlambat resistensi

106. 106. 11 0

107. 107. PENISILIN • Agen AM pertama yg dihasilkan dr jamur genus Penicllium diperkenalkan pd tahun 1945 (Obat Ajaib) • Struktur beta laktam penisilin menghambat sintesis dinding sel bakteri dgn menghambat enzim bakteri yg diperlukan untuk pemecahan sel dan sintesis seluler • Beberapa penisilin akan berkurang aktivitasnya dalam suasana asam

108. 108. PENISILIN SPEKTRUM LUAS • Dipakai untuk membunuh bakteri gram positif maupun gram negatif • Kelompok obat ini tidak dipakai apabila penisilin biasa seperti penisilin G masih efektif • Efektif melawan Escherichia coli, Haemophillus influenzae, shigella dysentriae, Salmonella sp • Ampisillin, amoksisilin, bekampisilin, siklasilin

109. 109. PENISILIN RESISTEN PENISILINASE • Untuk membunuh Staphylococcus aureus penghasil penisilinase • Kloksasilin dan Dikloksasilin : oral • Metisilin, Nafsilin & Oksasilin : IM, IV • Obat gol ini kurang efektif pada gram negatif • Kurang efektif pd gram positif dibandingkan dgn Penisilin G

110. 110. PENISILIN ANTIPSEUDOMONAS • Efektik untuk Pseudomonas aeruginosa, basilus gram negatif yg sulit dibasmi • Obat ini jg berguna untuk Proteus sp, Serratia sp, Acinetobacter sp, Klebsiella pneumoniae • Kerjanya mirip aminoglikosida, tapi kurang toksis dr aminoglikosida

111. 111. FARMAKOKINETIK • Amoksisilin diabsorpsi baik pd GI, 20% berikatan pd protein • Kloksasilin hanya sebagian diabsorpsi, > 90% berikatan dgn protein, dapat meningkatkan toksisitas • t½ kedua obat ini singkat, 70% Amoksisilin diekskresikan lewat urin & 70% Kloksasilin lewat empedu dan urin

112. 112. FARMAKODINAMIK • Amoksisilin dan Kloksasilin : bakterisidal • Mengganggu sintesis dinding sel : sel bakteri lisis • Penambahan Asam Klavulanat menambah efek Amoksisilin • Efek Amoksisilin dan Kloksasilin berkurang : Eritromisin dan Tetrasiklin

113. 113. SIDE EFFECT • Hipersensitifitas • Superinfeksi • Mual, muntah, diare (GI) • Ruam kulit (elergi) • Efek elergi terjadi 5-10%

114. 114. 12 2

115. 115. SEFALOSPORIN • Sefalosporin dihasilkan dr jamur genus Cephalosporium acremonium • Jamur ini aktif melawan gram positif dan gram negatif, tetapi resisten terhadap beta laktamase • Tahun 1960, untuk efektivitasnya maka molekulnya diubah secara kimia : sefalosporin semisintetik • Mempunyai struktur beta laktam yg dapat menghambat enzim bakteri yg diperlukan untuk mensintesis dinding sel

116. 116. AKTIVITAS AM • Merupakan AM betalaktam • Menghambat sintesis dinding sel mikroba • Menghambat reaksi transpeptidase, tahap ketiga dalam reaksi pembentukan dinding sel • Aktif terhadap gram positif maupun negatif

117. 117. SIDE EFFECT • Reaksi alergi • anafilaksis • Spasme bronkus • urtikaria

118. 118. 12 9

119. 119. PENDAHULUAN • Malaria : infeksi protozoa pada sirkulasi sistemik (darah) dan hati • Disebabkan protozoa bersel satu : Plasmodium • Ada 50 spesies Plasmodium, yg menginfeksi hanya 4 spesies • P. Falsifarum, P. Vivax, P. Malariae, P. Ovale

120. 120. DASAR BIOLOGI INFEKSI • Plasmodium masuk tubuh : saliva nyamuk Anopheles betina (sporozoit) • Menetap di sel parenkim hati :skizon jaringan • Fase preeritrosit : 5-16 hari • Sizon jaringan pecah, melepaskan beribu merozoit ke sirkulasi sistemik • Eritrosit pecah melepaskan 6-24 merozoit ke sirkulasi • Gejala khas malaria : demam dan menggigil

121. 121. • Sebagian merozoit berdiferensiasi menjadi gamet jantan dan betina • Pembuahan terjadi dlm usus nyamuk • Zigot berkembang menjadi sporozoit • Pindah ke kelenjar ludah nyamuk • Fase aseksual

122. 122. • Malaria tertiana : P. Vivax • Malaria quartana : P. Malariae • Malaria tropica : P. Falsiparum • Malaria pernisiosa : P. Ovale

123. 123. KLASIFIKASI • Skizontosid jaringan dan darah : bekerja pada merozoid di eritrosit : klorokuin, kuinin dan meflokuin • Gametositosid : membunuh gametosid dlm eritrosit shg transmisi ke nyamuk dihambat : klorokuin, kuinin (P. Vivax, P. Malariae), primakuin (P. Falsifarum) • Sporontosid : menghambat perkembangan gametosid di tubuh nyamuk yg menghisap darah pasien : primakuin dan kloroguanid

124. 124. MEKANISME KERJA • Pirimetamin : hambat as. Folat ke as. folinat • sulfadoksin : menghambat pemanfataan PABA : untuk sintesis as. Folat • Primakuin : hambat sintesis protein •

125. 125. PEMBERIAN OBAT • Klorokuin (akut & profilaksis : 300 mg/minggu, 2 minggu sebelum, 4 minggu setelah

meninggalkan daerah endemik • Doksisiklin (profilaksis) : 100 mg/hr, 1-2 hr sebelum dan 4 minggu setelahnya • Hidroklorokuin (akut, profilaksis) : awal 600 mg, lalu 300 mg/minggu sebelum sampai 4 minggu setelahnya

126. 126. • Primakuin (akut, profilaksis) : 15 mg selama 14 hari • Pirimetamin (proflaksis) : 25 mg setiap minggu hingga 10 minggu • Kuinin (akut) : tunggal atau kombinasi dgn sulfadoksin/doksisiklin 260-650 mg tiap 8 jam selama 6-12 hari

127. 127. 13 8

128. 128. PENDAHULUAN • Terjadi pd jaringan yg memiliki sedikit vaskularisasi (permukaan kulit, kuku, rambut) • Pertumbuhan lambat shg sulit dibunuh • Pembelahan selnya menjadi target antimikroba • Bersifat oportunistik • Antifungi dasarnya membantu sistem imun inang melawan fungi

129. 129. • Kelarutan buruk shg distribusi ke tempat kerja bermasalah • Harus bersifat Toksisitas selektif • Penggolongan antifungi berdasarkan mekanisme kerja

130. 130. ANTIFUNGI POLIENA • Bekerja dgn mengikat ergosterol • Obat : amfoterisin B dan nistatin • Sel mamalia mengandung sterol (kolesterol), namun afinitas amfoterisin terhadap ergosterol > kolesterol • Gangguan fungsi membran, elektrolit keluar keluar dari sel • Amfoterisin paling sering digunakan untuk infeksi fungi dan ragi, pada pasien gangguan sistem imun

131. 131. • Amfoterisin diberikan secara IV dan topikal • Toksisitas : nefrotoksisitas • Nistatin sangat toksik : terbatas untuk topikal : C. Albicans

132. 132. ANTIFUNGI AZOL • Senyawa azol : senyawa fungistatik spektrum luas : menghambat senyawa ergosterol • Dibandingkan Imidazol (memiliki 2 N pada cincin azol), triazol (3

N) mempunyai ES sedikit, distribusi baik, interaksi obat sedikit • Imidazol aktif secara topikal • Triazol aktif secara sistematik

133. 133. ANTIFUNGI LAIN • TERBINAFIN & GRISEOFULVIN • Jaringan target : jaringan yg tdk bervaskularisasi : rambut, kulit dan kuku • Dipakai secara oral , bukan topikal • Terbinafin bekerja : mencegah sintesis ergosterol • Griseofulvin bekerja : berikatan dgn keratin sel prekursor, shg sel resisten terhadap infeksi fungus

134. 134. 14 5

135. 135. ANTIVIRUS 3 mekanisme pengontrolan virus : • Vaksinasi : mencegah & mengontrol penyebaran penyakit • Kemoterapi : mengobati gejala2 penyakit, usaha mengeleminasi virus • Stimulasi mekanisme resistensi alami inang : mempersingkat durasi penyakit

136. 136. Siklus hidup virus • Pelekatan & penetrasi virus ke sel inang • Pelepasan selubung genom virus di dlm sel • Sintesis komponen virus dlm sel inang • Perakitan partikel virus • Pelepasan virus untuk menyebar & menyerang sel inang

137. 137. ANTI-HIV • virus imunodefisiensi manusia (human immunodeficiency virus-HIV), penyebab dindrom defisinesi imun dapatan (acquired immune deficiency syndrom- AIDS) : suatu retrovirus asam nukleat (RNA) • Mempunyai enzim spesifik : transkriptase balik (reverse transcriptase-RT) • Enzim ini target utama obat yg berefikasi melawan HIV

138. 138. Inhibitor RT terbagi atas 3 (berdasar kemiripan struktur : • Nukleosida : abakavir, didanosin, zidovudin • Nonnukleosida : amprenavir, delavirdin, nevirapin • Nukleotida : adefovir, tenofovir Ketiga inhibitor RT diatas menghambat pembentukan DNA virus dari RNA oleh RT

139. 139. INFLUENZA • Perlindungan utama dgn vaksinasi • Inhibitor neuraminidase : memblok pelepasan virus influenza dari sel2 yg terinfeksi • Obat : amantadin, rimantadin, oseltamivir

140. 140. ANTIVIRUS LAIN • Asiklovir : mengobati penyakit herpes • Pemberian : topikal, IV, oral • Sama dgn inhibitor RT, harus mengalami 3 kali fosforilasi untuk menjadi aktif • Asiklovir trifosfat : menghambat DNA polimerase virus herpes