Downloaded from: www.moko31.wordpress.com

Definisi :

Sub Pokok Bahasan

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Rancangan Aturan Dosis (DDR) Konversi Dosis (IV Infus ke Oral) Penetapan Dosis Pengaturan Dosis Pada Pediatrik dan Geriatrik Pengaturan Dosis Pada Kondisi Penyakit

tertentu

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Rancangan Aturan Dosis (DDR) Konversi Dosis (IV Infus ke Oral) Penetapan Dosis Pengaturan Dosis Pada Pediatrik dan Geriatrik Pengaturan Dosis Pada Kondisi Penyakit

tertentu

INTRODUCTIONINTRODUCTION

Kapan ya saya bisa pulang?!

Keberhasilan dalam terapi obat tergantung kepada RANCANGAN ATURAN DOSIS

RANCANGAN DOSIS YANG

TEPAT,

merupakan suatu upaya mencapai

konsentrasi obat optimum pada

reseptor

Variasi individu dalam farmakokinetik dan

farmakodinamik

I-DDRI-DDRPENILAIAN DAN PEMANTAUAN KLINIK

YANG TEPATTDMTDM

SULIT !

• Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis yang kaku secara individu

• Banyak obat mempunyai batas keamanan yang besar (menunjukkan therapeutic window yang lebar), sehingga individualisasi dosis yang ketat tidak diperlukan.

• (FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat “over-the-counter (OTC)” dimana masyarakat dapat membelinya tanpa resep dari dokter.

• Beberapa tahun terakhir, banyak obat resep seperti loratidine, omeprazole, naproxen, nicotine patches, telah disetujui FDA sebagai OTC.

• Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis yang kaku secara individu

• Banyak obat mempunyai batas keamanan yang besar (menunjukkan therapeutic window yang lebar), sehingga individualisasi dosis yang ketat tidak diperlukan.

• (FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat “over-the-counter (OTC)” dimana masyarakat dapat membelinya tanpa resep dari dokter.

• Beberapa tahun terakhir, banyak obat resep seperti loratidine, omeprazole, naproxen, nicotine patches, telah disetujui FDA sebagai OTC.

Apakah semua dosis obat perlu di-individualisasi?

Apakah semua dosis obat perlu di-individualisasi?

Untuk obat-obat yang relatif aman dan mempunyai rentang kemanan dosis yang luas seperti :•penicillin, •cephalosporin, •tetracycline, dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari seorang dokter untuk mempertahankan konsentrasi efektif plasma di atas MEC.

Untuk obat-obat yang relatif aman dan mempunyai rentang kemanan dosis yang luas seperti :•penicillin, •cephalosporin, •tetracycline, dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari seorang dokter untuk mempertahankan konsentrasi efektif plasma di atas MEC.

I-DDR pada obat dengan TW yang sempit?I-DDR pada obat dengan TW yang sempit?

Untuk obat-obat dengan TW sempit : digoxin,

aminoglycosides, antiarrhythmics, anticonvulsants,

dan beberapa antiasma seperti theophylline,

maka I-DDR sangat penting !

Untuk obat-obat dengan TW sempit : digoxin,

aminoglycosides, antiarrhythmics, anticonvulsants,

dan beberapa antiasma seperti theophylline,

maka I-DDR sangat penting !

Drug Therapeutic Concentration Range

Aminoglycoside (gentamicin, tobramycin) 0.5 <-> 8 mg/L

Digoxin 0.5 <-> 8 2.0 ug/L

Phenytoin 10 <-> 8 20 mg/L

Theophylline 10 <-> 8 20 mg

Tujuan pengaturan rancangan dosis pada obat-obat tersebut :•aman•tetap dalam rentang terapetik •tidak melampaui MTC •tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi minumum di mana obat tidak efektif. (tidak dibawah MEC)

Tujuan pengaturan rancangan dosis pada obat-obat tersebut :•aman•tetap dalam rentang terapetik •tidak melampaui MTC •tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi minumum di mana obat tidak efektif. (tidak dibawah MEC)

MTC

MEC

C

t

• Untuk alasan ini, obat di-individualisasikan secara hati-hati untuk menghindari fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma yang disebabkan oleh variasi inter-subyek dalam proses ADME obat.

• Untuk obat-obat seperti phenytoin yang mengikuti PK Nonlinier, pada konsentrasi terapetik obat dalam plasma maka suatu perubahan kecil dalam dosis dapat menyebabkan peningkatan yang sangat besar dalam respon terapetik yang membawa kemungkinan terjadinya efek samping

• Untuk alasan ini, obat di-individualisasikan secara hati-hati untuk menghindari fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma yang disebabkan oleh variasi inter-subyek dalam proses ADME obat.

• Untuk obat-obat seperti phenytoin yang mengikuti PK Nonlinier, pada konsentrasi terapetik obat dalam plasma maka suatu perubahan kecil dalam dosis dapat menyebabkan peningkatan yang sangat besar dalam respon terapetik yang membawa kemungkinan terjadinya efek samping

• Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma BERMANFAAT apabila terdapat hubungan antara konsentrasi plasma dengan efek klinik yang diharapkan atau antara konsentrasi plasma dengan efek samping.

• Untuk obat-obat yang mana konsentrasi obat dalam plasma dan efek klinik tidak berhubungan, maka pemantauan obat dilakukan terhadap parameter farmakodinamik lainnya. Contoh, clotting time dapat diukur secara langsung pada pasien terapi antikoagulan warfarin.

• Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma BERMANFAAT apabila terdapat hubungan antara konsentrasi plasma dengan efek klinik yang diharapkan atau antara konsentrasi plasma dengan efek samping.

• Untuk obat-obat yang mana konsentrasi obat dalam plasma dan efek klinik tidak berhubungan, maka pemantauan obat dilakukan terhadap parameter farmakodinamik lainnya. Contoh, clotting time dapat diukur secara langsung pada pasien terapi antikoagulan warfarin.

• Untuk pasien asma, bronchodilator- albuterol, yang diberikan secara inhalasi diberikan menggunakan inhaler dosis-terukur.

• Dalam Khemoterapi kanker, pengaturan dosis untuk pasien individual dapat tergantung kepada besarnya efek samping dan kemampuan pasien dalam mentolerir obat tersebut.

• Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias intra dan inter subyek, penilaian klinis dan pengalaman dengan obat tersebut diperlukan untuk menentukan dosis yang tepat bagi pasien.

• Untuk pasien asma, bronchodilator- albuterol, yang diberikan secara inhalasi diberikan menggunakan inhaler dosis-terukur.

• Dalam Khemoterapi kanker, pengaturan dosis untuk pasien individual dapat tergantung kepada besarnya efek samping dan kemampuan pasien dalam mentolerir obat tersebut.

• Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias intra dan inter subyek, penilaian klinis dan pengalaman dengan obat tersebut diperlukan untuk menentukan dosis yang tepat bagi pasien.

• Rentang terapetik suatu obat adalah taksiran rata-rata dari konsentrasi obat dalam plasma yang aman dan berefek pada kebanyakan pasien.

• Klinisi harus menyadari bahwa Rentang terapetik yang dipublikasikan pada intinya merupakan konsep kemungkinan dan seharunya tidak pernah dinyatakan sebagai nilai yang absolut.

• Rentang terapetik suatu obat adalah taksiran rata-rata dari konsentrasi obat dalam plasma yang aman dan berefek pada kebanyakan pasien.

• Klinisi harus menyadari bahwa Rentang terapetik yang dipublikasikan pada intinya merupakan konsep kemungkinan dan seharunya tidak pernah dinyatakan sebagai nilai yang absolut.

Contoh, RT yang diterima untuk theophylline adalah 10–20 g/mL. •Beberapa pasien menunjukkan tanda intoksikasi teofilin seperti eksitasi CNS dan insomnia pada kadar serum di bawah 20 g/mL, sedangkan pada pasien lainnya malah menunjukkan efek terapi pada kadar serum di bawah 10 g/mL.

Contoh, RT yang diterima untuk theophylline adalah 10–20 g/mL. •Beberapa pasien menunjukkan tanda intoksikasi teofilin seperti eksitasi CNS dan insomnia pada kadar serum di bawah 20 g/mL, sedangkan pada pasien lainnya malah menunjukkan efek terapi pada kadar serum di bawah 10 g/mL.

Amikacin 20–30 µg/mLCarbamazepine 4–12 µg/mLDigoxin 1–2 ng/mLGentamicin 5–10 µg/mLLidocaine 1–5 µg/mLLithium 0.6–1.2 mEq/LPhenytoin 10–20 µg/mLProcainamide 4–10 µg/mLQuinidine 1–4 µg/mLTheophylline 10–20 µg/mLTobramycin 5–10 µg/mLValproic acid 50–100 µg/mLVancomycin 20–40 µg/mL

Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya dipantau

Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya dipantau

• Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada penderita, sudah seharusnya mempertahankan kadar obat dalam plasma berada dalam batas yang dekat dengan konsentrasi terapetik.

• Berbagai metode farmakokinetik dapat digunakan untuk menghitung dosis awal atau untuk aturan dosis.

• Biasanya, aturan dosis awal dihitung secara empirik atau diperkirakan setelah mempertimbangkan dengan hati-hati farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan obat dari penderita.

• Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada penderita, sudah seharusnya mempertahankan kadar obat dalam plasma berada dalam batas yang dekat dengan konsentrasi terapetik.

• Berbagai metode farmakokinetik dapat digunakan untuk menghitung dosis awal atau untuk aturan dosis.

• Biasanya, aturan dosis awal dihitung secara empirik atau diperkirakan setelah mempertimbangkan dengan hati-hati farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan obat dari penderita.

TDM diperlukan karena :TDM diperlukan karena :• perubahan antar penderita dalam hal

absorpsi, distribusi dan eliminasi obat (intersubject variability)

• perubahan kondisi patofisiologik penderita

• perubahan antar penderita dalam hal absorpsi, distribusi dan eliminasi obat (intersubject variability)

• perubahan kondisi patofisiologik penderita

TDM : kegiatan menilai respons penderita terhadap aturan dosis yang dianjurkan

TDM : kegiatan menilai respons penderita terhadap aturan dosis yang dianjurkan

maka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya pelayanan pemantauan terapetik obatmaka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya pelayanan pemantauan terapetik obat

Fungsi dari pelayanan TDM : Fungsi dari pelayanan TDM :

• Memilih obat.• Merancang aturan dosis.• Menilai respons penderita.• Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi obat

dalam serum. • Menetapkan kadar obat.• Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar obat. • Menyesuaikan kembali aturan dosis.• Memantau konsentrasi obat dalam serum. • Menganjurkan adanya persyaratan khusus.

• Memilih obat.• Merancang aturan dosis.• Menilai respons penderita.• Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi obat

dalam serum. • Menetapkan kadar obat.• Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar obat. • Menyesuaikan kembali aturan dosis.• Memantau konsentrasi obat dalam serum. • Menganjurkan adanya persyaratan khusus.

Pemilihan obat Pemilihan obat

• Pemilihan obat dan terapi dengan obat biasanya dilakukan oleh dokter. Akan tetapi banyak praktisi berunding dengan farmasis klinik dalam memilih produk obat dan merancang aturan dosis.

• Pemilihan terapi dengan obat biasanya dibuat atas dasar : – diagnosis fisik penderita, – adanya berbagai masalah patofisiologik pada penderita, – riwayat pengobatan penderita sebelumnya,– terapi obat yang bersamaan, – alergi atau kepekaan yang diketahui, – dan aksi farmakodinamik obat.

• Pemilihan obat dan terapi dengan obat biasanya dilakukan oleh dokter. Akan tetapi banyak praktisi berunding dengan farmasis klinik dalam memilih produk obat dan merancang aturan dosis.

• Pemilihan terapi dengan obat biasanya dibuat atas dasar : – diagnosis fisik penderita, – adanya berbagai masalah patofisiologik pada penderita, – riwayat pengobatan penderita sebelumnya,– terapi obat yang bersamaan, – alergi atau kepekaan yang diketahui, – dan aksi farmakodinamik obat.

Rancangan Aturan DosisRancangan Aturan Dosis

• Setelah obat yang tepat dipilih untuk penderita, ada sejumlah faktor yang harus dipertimbangkan pada waktu merancang aturan dosis terapetik.

• Pertama, pertimbangan farmakokinetika yang umum dari obat yang meliputi profil absorpsi, distribusi, dan eliminasi pada penderita.

• Kedua, pertimbangan fisiologi penderita seperti umur, berat badan, jenis kelamin, dan status nutrisi.

• Setelah obat yang tepat dipilih untuk penderita, ada sejumlah faktor yang harus dipertimbangkan pada waktu merancang aturan dosis terapetik.

• Pertama, pertimbangan farmakokinetika yang umum dari obat yang meliputi profil absorpsi, distribusi, dan eliminasi pada penderita.

• Kedua, pertimbangan fisiologi penderita seperti umur, berat badan, jenis kelamin, dan status nutrisi.

• Ketiga, setiap kondisi patofisiologik seperti tidak berfungsi-nya ginjal, penyakit hati, dan kegagalan jantung kongestive, dipertimbangkan karena dapat mempengaruhi profil farmakokinetik normal obat.

• Keempat, hendaknya dipertimbangkan "exposure" penderita terhadap pengobatan yang lain atau faktor-faktor lingkungan (seperti merokok) yang mungkin juga dapat mengubah farmakokinetik yang umum.

• Terakhir, rancangan aturan dosis seharusnya mempertimbangkan sasaran konsentrasi obat pada reseptor penderita yang meliputi berbagai perubahan kepekaan reseptor terhadap obat.

Penilaian Respons PenderitaPenilaian Respons Penderita

• Setelah suatu produk obat dipilih dan penderita menerima aturan dosis awal, praktisi hendaknya menilai secara klinik respons penderita.

• Jika penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat seperti yang diharapkan, maka obat dan aturan dosis hendaknya ditinjau kembali.

• Aturan dosis hendaknya ditinjau kembali tentang kecukupan, ketelitian, dan kepatuhan penderita terhadap terapi obat.

• Praktisi hendaknya menentukan perlu atau tidak konsentrasi obat dalam serum penderita diukur.

• Dalam banyak keadaan keputusan klinik dapat menghindari perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum.

Pengukuran Konsentrasi Obat dalam SerumPengukuran Konsentrasi Obat dalam Serum

• Sebelum cuplikan darah diambil dari penderita, praktisi hendaknya menetapkan apakah diperlukan pengukuran konsentrasi obat dalam serum.

• Dalam beberapa hal respons penderita tidak dapat dikaitkan dengan konsentrasi obat dalam serum.

• Sebagai contoh, alergi dan rasa mual ringan tidak dapat dikaitkan dengan dosis.

• Sebagian besar anggapan yang dibuat oleh praktisi menyatakan bahwa konsentrasi obat dalam serum berkaitan dengan efek terapetik dan/atau efek toksik obat.

• Untuk banyak obat, studi klinik telah menunjukkan bahwa ada suatu rentang efektif terapetik dari konsentrasi obat dalam serum.

• Oleh karena itu, pengetahuan tentang konsentrasi obat dalam serum dapat menjelaskan mengapa seorang penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat, atau mengapa penderita mengalami suatu efek yang tidak diinginkan.

• Sebagai tambahan, praktisi mungkin ingin menjelaskan ketelitian dari aturan dosis.

• Pada pengukuran konsentrasi obat dalam serum, suatu konsentrasi tunggal dari obat dalam serum dapat tidak menghasilkan informasi yang berguna kecuali kalau faktor-faktor lain dipertimbangkan.

• Sebagai contoh, aturan dosis obat yang meliputi besaran dan jarak pemberian dosis, rute pemberian obat, serta waktu pengambilan cuplikan (puncak, palung atau keadaan tunak), hendaknya diketahui.

• Dalam banyak hal cuplikan darah tunggal tidak mencukupi oleh karena itu beberapa cuplikan darah diperlukan untuk menjelaskan kecukupan aturan dosis.

• Dalam praktek, konsentrasi palung serum lebih mudah diperoleh daripada cuplikan puncak atau C ∞ av selama pemberian dosis ganda.

• Sebagai tambahan, mungkin ada keterbatasan dalam hal jumlah cuplikan darah yang dapat diambil, keseluruhan volume darah yang diperlukan untuk penetapan kadar, dan waktu untuk melakukan analisis obat.

• Praktisi yang melakukan pengukuran konsentrasi serum hendaknya juga mempertimbangkan biaya penetapan kadar, risiko, dan ketidaksenangan penderita, dan kegunaan informasi yang diperoleh

Penetapan Kadar ObatPenetapan Kadar Obat

Spesifitas . Ketepatan Linearitas Ketelitian KepekaanStabilitas

Spesifitas . Ketepatan Linearitas Ketelitian KepekaanStabilitas

SPESIFISITAS SPESIFISITAS • Spesifisitas hendaknya ditetapkan dengan percobaan

melalui bukti kromatografik bahwa metode itu spesifik untuk obat.

• Metode hendaknya menunjukkan bahwa tidak ada gangguan antar obat, metabolit-metabolit obat, dan zat-zat endogen atau eksogen.

• Sebagai tambahan, standar internal hendaknya dapat dipisahkan secara lengkap dan menunjukkan tidak adanya gangguan senyawa-senyawa lain.

• Penetapan kadar secara kolorimetrik dan spektrofotometrik biasanya kurang spesifik.

• Gangguan dari zat lain dapat memperbesar kesalahan hasil

• Spesifisitas hendaknya ditetapkan dengan percobaan melalui bukti kromatografik bahwa metode itu spesifik untuk obat.

• Metode hendaknya menunjukkan bahwa tidak ada gangguan antar obat, metabolit-metabolit obat, dan zat-zat endogen atau eksogen.

• Sebagai tambahan, standar internal hendaknya dapat dipisahkan secara lengkap dan menunjukkan tidak adanya gangguan senyawa-senyawa lain.

• Penetapan kadar secara kolorimetrik dan spektrofotometrik biasanya kurang spesifik.

• Gangguan dari zat lain dapat memperbesar kesalahan hasil

Kepekaan Kepekaan

• Kepekaan adalah kadar minimum yang dapat terdeteksi atau konsentrasi obat dalam serum yang dapat diperkirakan sama dengan konsentrasi terendah obat yaitu 2-3 kali gangguan "latar ' belakang" (background noise). Kadar minimum yang dapat diukur (MQL) adalah metode statistik untuk penentuan ketepatan pada kadar terendah

• Kepekaan adalah kadar minimum yang dapat terdeteksi atau konsentrasi obat dalam serum yang dapat diperkirakan sama dengan konsentrasi terendah obat yaitu 2-3 kali gangguan "latar ' belakang" (background noise). Kadar minimum yang dapat diukur (MQL) adalah metode statistik untuk penentuan ketepatan pada kadar terendah

LINEARITASLINEARITAS• Penetapan kadar harus menunjukkan

linearitas yang sesuai dengan menggunakan konsentrasi standar yang dikerjakan dengan cara tertentu, mencakup rentang konsentrasi yang tidak diketahui yang diprakirakan. • Linearitas menunjukkan hubungan

proposional antara konsentrasi obat dan respons instrumen (signal) yang dipergunakan untuk mengukur obat

• Penetapan kadar harus menunjukkan linearitas yang sesuai dengan menggunakan konsentrasi standar yang dikerjakan dengan cara tertentu, mencakup rentang konsentrasi yang tidak diketahui yang diprakirakan. • Linearitas menunjukkan hubungan

proposional antara konsentrasi obat dan respons instrumen (signal) yang dipergunakan untuk mengukur obat

KETEPATAN. KETEPATAN.

• Ketepatan berkaitan dengan variasi atau "reproducibility" data.

• Ketepatan pengukuran hendaknya diperoleh melalui pengukuran ulang (replikasi) dari berbagai konsentrasi obat dan melalui pengukuran ulang kurva konsentrasi standar yang disiapkan secara terpisah pada hari yang berbeda.

• Kemudian dilakukan perhitungan statistik yang sesuai dari penyebaran data, seperti standar penyimpangan atau koefisien variasi.

• Ketepatan berkaitan dengan variasi atau "reproducibility" data.

• Ketepatan pengukuran hendaknya diperoleh melalui pengukuran ulang (replikasi) dari berbagai konsentrasi obat dan melalui pengukuran ulang kurva konsentrasi standar yang disiapkan secara terpisah pada hari yang berbeda.

• Kemudian dilakukan perhitungan statistik yang sesuai dari penyebaran data, seperti standar penyimpangan atau koefisien variasi.

KETELITIAN KETELITIAN

• Ketelitian menunjukkan perbedaan antara harga penetapan kadar rata-rata dan harga yang sebenarnya atau konsentrasi yang diketahui.

• Konsentrasi kontrol obat dalam serum (yang diketahui) hendaknya disiapkan oleh seorang teknisi bebas yang menggunakan teknik sedemikian rupa untuk memperkecil berbagai kesalahan dalam penyiapannya.

• Cuplikan-cuplikan ini, yang meliputi konsentrasi obat "nol", ditetapkan kadarnya oleh teknisi yang ditugaskan untuk meneliti dengan menggunakan suatu kurva konsentrasi obat standar yang sesuai.

STABILITAS. STABILITAS.

• Konsentrasi obat standar hendaknya dipertahankan dalam kondisi penyimpanan yang sama seperti halnya kondisi cuplikan serum yang tidak diketahui dan ditetapkan kadarnya secara periodik.

• Penelitian stabilitas hendaknya berlanjut paling sedikit waktunya sama seperti waktu yang diperlukan untuk penyimpanan cuplikan yang diteliti.

• Konsentrasi obat standar hendaknya dipertahankan dalam kondisi penyimpanan yang sama seperti halnya kondisi cuplikan serum yang tidak diketahui dan ditetapkan kadarnya secara periodik.

• Penelitian stabilitas hendaknya berlanjut paling sedikit waktunya sama seperti waktu yang diperlukan untuk penyimpanan cuplikan yang diteliti.

• Cuplikan serum yang diperoleh dari subjek pada suatu penelitian obat, hendaknya ditetapkan kadarnya bersama-sama dengan minimum tiga cuplikan serum standar yang mengandung konsentrasi obat standar yang telah diketahui, dan minimum tiga cuplikan serum kontrol yang konsentrasinya tidak diketahui oleh analis.

• Cuplikan serum yang diperoleh dari subjek pada suatu penelitian obat, hendaknya ditetapkan kadarnya bersama-sama dengan minimum tiga cuplikan serum standar yang mengandung konsentrasi obat standar yang telah diketahui, dan minimum tiga cuplikan serum kontrol yang konsentrasinya tidak diketahui oleh analis.

• Cuplikan kontrol ini hendaknya didistribusikan secara acak setiap hari.

• Cuplikan kontrol hendaknya diulangi dua kali untuk menilai ketepatan dalam satu hari, dan ketepatan antar hari yang satu dengan yang lain.

• Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan serum didasarkan atas kurva standar yang dibuat tiap hari penetapan kadar.

• Cuplikan kontrol ini hendaknya didistribusikan secara acak setiap hari.

• Cuplikan kontrol hendaknya diulangi dua kali untuk menilai ketepatan dalam satu hari, dan ketepatan antar hari yang satu dengan yang lain.

• Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan serum didasarkan atas kurva standar yang dibuat tiap hari penetapan kadar.

• Setelah konsentrasi obat dalam serum diukur, ahli farmakokinetik hendaknya menilai data secara tepat.

• Sebagian besar laboratorium melaporkan konsentrasi total obat (obat bebas dan yang terikat) dalam serum.

• Ahli farmakokinetik hendaknya mengetahui rentang terapetik yang umum dari konsentrasi obat dalam serum dari kepustakaan.

• Tetapi kepustakaan mungkin tidak menunjukkan jika harga-harga tersebut merupakan kadar palung atau kadar puncak.

• Lebih lanjut, penetapan kadar yang digunakan dalam melaporkan metodologi mungkin berbeda dalam hal spesifisitas dan ketepatan.

• Setelah konsentrasi obat dalam serum diukur, ahli farmakokinetik hendaknya menilai data secara tepat.

• Sebagian besar laboratorium melaporkan konsentrasi total obat (obat bebas dan yang terikat) dalam serum.

• Ahli farmakokinetik hendaknya mengetahui rentang terapetik yang umum dari konsentrasi obat dalam serum dari kepustakaan.

• Tetapi kepustakaan mungkin tidak menunjukkan jika harga-harga tersebut merupakan kadar palung atau kadar puncak.

• Lebih lanjut, penetapan kadar yang digunakan dalam melaporkan metodologi mungkin berbeda dalam hal spesifisitas dan ketepatan.

PENILAIAN SECARA FARMAKOKINETIK KONSENTRASI OBAT DALAM SERUM

PENILAIAN SECARA FARMAKOKINETIK KONSENTRASI OBAT DALAM SERUM

• Hasil penetapan kadar dari laboratorium dapat menunjukkan bahwa kadar obat dalam serum penderita lebih tinggi, lebih rendah, atau sama dengan kadar serum yang diharapkan.

• Ahli farmakokinetik hendaknya menilai hasil ini secara hati-hati dengan mempertimbangkan , kondisi dan patofisiologik penderita.

• Ada beberapa faktor untuk dipertimbangkan oleh ahli farmakokinetik dalam menafsirkan konsentrasi obat dalam serum.

• Sering, data lain seperti kreatinin serum yang tinggi dan urea nitrogen darah yang tinggi (BUN) dapat membantu membuktikan alasan bahwa konsentrasi obat dalam serum yang tinggi disebabkan oleh klirens ginjal yang lambat sehubungan dengan fungsi ginjal.

• Sebagai tambahan, keluhan penderita adanya rangsangan yang berlebihan dan insomnia, mungkin juga berkaitan dengan penemuan dari konsentrasi teofilina yang lebih tinggi daripada konsentrasi teofilina dalam serum yang diharapkan.

• Oleh karena itu dokter atau ahli farmakokinetik hendaknya menilai data dengan menggunakan pertimbangan medik dan "pengamatan".

• Keputusan terapetik hendaknya tidak didasarkan semata-mata atas konsentrasi obat dalam serum.

Konsentrasi serum lebih rendah daripada yang diharapkanKonsentrasi serum lebih rendah daripada yang diharapkan

• Kepatuhan penderita • Kesalahan dalam aturan dosis• Salah produk obat (pelepasan terkendali

sebagai pengganti pelepasan segera).• Bioavailabilitas yang jelek• Eliminasi cepat• Peningkatan volume distribusi• Keadaan tunak tidak tercapai• Jadwal waktu pengambilan darah

Konsentrasi serum lebih tinggi daripada yang diharapkanKonsentrasi serum lebih tinggi daripada yang diharapkan

• Kepatuhan penderita • Kesalahan dalam aturan dosis• Salah produk obat (pelepasan segera sebagai

pengganti pelepasan terkendali).• Bioavailabilitas cepat• Volume distribusi lebih kecil daripada yang

diharapkan • Eliminasi lambat

Konsentrasi serum benar tetapi penderita tidak memberi reaksi terhadap terapiKonsentrasi serum benar tetapi penderita tidak memberi reaksi terhadap terapi

• Kepekaan reseptor berubah (misal, toleransi) • Interaksi obat pada reseptor• Perubahan pada hepatic blood flow

Penyesuaian DosisPenyesuaian Dosis

• Dari data konsentrasi obat dalam serum dan observasi penderita, dokter atau ahli farmakokinetik dapat menganjurkan adanya penyesuaian dalam aturan dosis.

• Secara ideal aturan dosis yang baru hendaknya dihitung dengan menggunakan parameter-parameter farmakokinetik yang diperoleh dari konsentrasi obat dalam serum penderita.

• Dari data konsentrasi obat dalam serum dan observasi penderita, dokter atau ahli farmakokinetik dapat menganjurkan adanya penyesuaian dalam aturan dosis.

• Secara ideal aturan dosis yang baru hendaknya dihitung dengan menggunakan parameter-parameter farmakokinetik yang diperoleh dari konsentrasi obat dalam serum penderita.

• Walau mungkin tidak cukup data untuk suatu profil farmakokinetik yang lengkap, ahli farmakokinetik harus dapat memperoleh aturan dosis yang baru yang didasarkan atas data yang dapat diperoleh dan parameter farmakokinetik dalam kepustakaan yang didasarkan atas data populasi rata-rata.

• Walau mungkin tidak cukup data untuk suatu profil farmakokinetik yang lengkap, ahli farmakokinetik harus dapat memperoleh aturan dosis yang baru yang didasarkan atas data yang dapat diperoleh dan parameter farmakokinetik dalam kepustakaan yang didasarkan atas data populasi rata-rata.

Pemantauan Konsentrasi Obat dalam SerumPemantauan Konsentrasi Obat dalam Serum

• Dalam beberapa kasus, patofisiologi penderita mungkin tidak stabil, apakah membaik atau memburuk. Sebagai contoh, terapi yang tepat untuk kegagalan jantung kongestive akan memperbaiki curah jantung dan perfusi ginjal, sehingga menaikkan klirens ginjal dari obat.

• Oleh karena itu perlu pemantauan yang berkesinambungan dari konsentrasi obat dalam serum untuk meyakinkan terapi obat yang tepat pada penderita.

• Dalam beberapa kasus, patofisiologi penderita mungkin tidak stabil, apakah membaik atau memburuk. Sebagai contoh, terapi yang tepat untuk kegagalan jantung kongestive akan memperbaiki curah jantung dan perfusi ginjal, sehingga menaikkan klirens ginjal dari obat.

• Oleh karena itu perlu pemantauan yang berkesinambungan dari konsentrasi obat dalam serum untuk meyakinkan terapi obat yang tepat pada penderita.

• Untuk beberapa obat respons farmakologik akut dapat dipantau sebagai pengganti konsentrasi obat dalam serum yang sebenarnya.

• Sebagai contoh, waktu pembekuan protrombin mungkin berguna untuk pemantauan terapi antikoagulan dan pemantauan tekanan darah untuk obat hipotensive.

• Untuk beberapa obat respons farmakologik akut dapat dipantau sebagai pengganti konsentrasi obat dalam serum yang sebenarnya.

• Sebagai contoh, waktu pembekuan protrombin mungkin berguna untuk pemantauan terapi antikoagulan dan pemantauan tekanan darah untuk obat hipotensive.

Rekomendasi khususRekomendasi khusus

• Pada suatu waktu karena faktor-faktor lain penderita mungkin tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat. – Sebagai contoh, penderita tidak mematuhi instruksi

pengobatan (kepatuhan penderita).– Penderita mungkin memakai obat setelah makan

yang seharusnya sebelum makan. – Penderita tidak mematuhi diet khusus (misal, rendah

garam). • Oleh karena itu, penderita mungkin

membutuhkan instruksi khusus yang sederhana dan mudah diikuti.

• Pada suatu waktu karena faktor-faktor lain penderita mungkin tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat. – Sebagai contoh, penderita tidak mematuhi instruksi

pengobatan (kepatuhan penderita).– Penderita mungkin memakai obat setelah makan

yang seharusnya sebelum makan. – Penderita tidak mematuhi diet khusus (misal, rendah

garam). • Oleh karena itu, penderita mungkin

membutuhkan instruksi khusus yang sederhana dan mudah diikuti.

RANCANGAN ATURAN DOSISRANCANGAN ATURAN DOSIS

• Ada berbagai metode yang dapat digunakan untuk merancang suatu aturan dosis.

• Pada umumnya, dosis awal obat diperkirakan dengan menggunakan parameter farmakokinetik populasi rata-rata yang diperoleh dari kepustakaan.

• Kemudian respons terapetik penderita dipantau melalui diagnosis fisik dan jika perlu melalui pengukuran kadar obat dalam serum.

• Setelah penilaian dilakukan pada penderita, maka suatu penyesuaian kembali aturan dosis dapat ditunjukkan dengan pemantauan terapetik obat lebih lanjut.

• Ada berbagai metode yang dapat digunakan untuk merancang suatu aturan dosis.

• Pada umumnya, dosis awal obat diperkirakan dengan menggunakan parameter farmakokinetik populasi rata-rata yang diperoleh dari kepustakaan.

• Kemudian respons terapetik penderita dipantau melalui diagnosis fisik dan jika perlu melalui pengukuran kadar obat dalam serum.

• Setelah penilaian dilakukan pada penderita, maka suatu penyesuaian kembali aturan dosis dapat ditunjukkan dengan pemantauan terapetik obat lebih lanjut.

Berbagai rancangan aturan dosis :Berbagai rancangan aturan dosis :

1. Aturan dosis secara individual2. Aturan dosis didasarkan atas harga rata-rata

populasi3. Aturan dosis didasarkan atas parameter

farmakokinetik parsial4. Pengaturan dosis secara empirik

1. Aturan Dosis Secara Individual1. Aturan Dosis Secara Individual

• Pendekatan yang paling teliti untuk rancangan aturan dosis adalah perhitungan dosis yang didasarkan atas farmakokinetika obat pada penderita.

• Pendekatan ini tidak memungkinkan untuk perhitungan dosis awal.

• Segera sesudah penderita mendapat pengobatan, penyesuaian kembali dosis dapat dihitung dengan menggunakan parameter-parameter yang didapat dari pengukuran kadar obat dalam serum setelah dosis awal

• Pendekatan yang paling teliti untuk rancangan aturan dosis adalah perhitungan dosis yang didasarkan atas farmakokinetika obat pada penderita.

• Pendekatan ini tidak memungkinkan untuk perhitungan dosis awal.

• Segera sesudah penderita mendapat pengobatan, penyesuaian kembali dosis dapat dihitung dengan menggunakan parameter-parameter yang didapat dari pengukuran kadar obat dalam serum setelah dosis awal

2. Aturan Dosis Didasarkan atas Harga Rata-rata Populasi2. Aturan Dosis Didasarkan atas Harga Rata-rata Populasi

• Metode yang paling sering digunakan untuk menghitung aturan dosis didasarkan atas parameter farmakokinetik rata-rata yang diperoleh dari studi klinik yang telah dipublikasikan dalam kepustakaan obat.

• Metode ini dapat didasarkan atas suatu model yang pasti atau yang disesuaikan.

• Metode yang paling sering digunakan untuk menghitung aturan dosis didasarkan atas parameter farmakokinetik rata-rata yang diperoleh dari studi klinik yang telah dipublikasikan dalam kepustakaan obat.

• Metode ini dapat didasarkan atas suatu model yang pasti atau yang disesuaikan.

• Dalam model yang pasti (fixed model) dianggap bahwa parameter farmakokinetik rata-rata populasi dapat digunakan secara langsung untuk menghitung aturan dosis penderita tanpa suatu perubahan.

• Parameter farmakokinetik (dianggap tetap):– tetapan laju absorpsi, K– faktor bioavailabilitas, F– volume distribusi, Vd

– tetapan laju eliminasi, K

• Dalam model yang pasti (fixed model) dianggap bahwa parameter farmakokinetik rata-rata populasi dapat digunakan secara langsung untuk menghitung aturan dosis penderita tanpa suatu perubahan.

• Parameter farmakokinetik (dianggap tetap):– tetapan laju absorpsi, K– faktor bioavailabilitas, F– volume distribusi, Vd

– tetapan laju eliminasi, K

• Paling sering obat dianggap mengikuti farmakokinetik model kompartemen-satu.

• Bila suatu aturan dosis ganda dirancang, maka untuk menilai dosis digunakan persamaan dosis ganda yang didasarkan prinsip "superposisi“.

• Praktisi dapat menggunakan dosis yang lazim dianjurkan oleh kepustakaan, dan juga membuat penyesuaian sedikit dari dosis yang didasarkan atas berat badan dan/atau umur penderita.

• Paling sering obat dianggap mengikuti farmakokinetik model kompartemen-satu.

• Bila suatu aturan dosis ganda dirancang, maka untuk menilai dosis digunakan persamaan dosis ganda yang didasarkan prinsip "superposisi“.

• Praktisi dapat menggunakan dosis yang lazim dianjurkan oleh kepustakaan, dan juga membuat penyesuaian sedikit dari dosis yang didasarkan atas berat badan dan/atau umur penderita.

prinsip "superposisi“.

• Bila menggunakan model yang disesuaikan (adaptive model), untuk menghitung suatu aturan dosis, ahli farmakokinetik menggunakan variabel-variabel penderita seperti berat badan, umur, jenis kelamin, dan luas permukaan tubuh, serta patofisiologi penderita yang diketahui seperti penyakit ginjal, dan juga parameter farmakokinetik obat rata-rata populasi yang diketahui.

• Dalam hal ini, perhitungan aturan dosis perlu mempertimbangkan berbagai perubahan patofisiologi penderita dan berusaha menyesuaikan atau memodifikasi aturan dosis menurut kebutuhan penderita.

• Bila menggunakan model yang disesuaikan (adaptive model), untuk menghitung suatu aturan dosis, ahli farmakokinetik menggunakan variabel-variabel penderita seperti berat badan, umur, jenis kelamin, dan luas permukaan tubuh, serta patofisiologi penderita yang diketahui seperti penyakit ginjal, dan juga parameter farmakokinetik obat rata-rata populasi yang diketahui.

• Dalam hal ini, perhitungan aturan dosis perlu mempertimbangkan berbagai perubahan patofisiologi penderita dan berusaha menyesuaikan atau memodifikasi aturan dosis menurut kebutuhan penderita.

3. Aturan Dosis Didasarkan atas Parameter Farmakokinetik Parsial3. Aturan Dosis Didasarkan atas Parameter Farmakokinetik Parsial

• Untuk banyak obat, disayangkan profil farmakokinetik yang lengkap tidak diketahui atau tidak terdapat.

• Oleh karena itu ahli farmakokinetik dapat membuat beberapa anggapan untuk menghitung aturan dosis.

• Sebagai contoh, suatu anggapan umum adalah memisalkan faktor bioavailabitas F sama dengan 1 atau 100%.

• Jadi, jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik, maka penderita akan "undermedicated" daripada "overmedicated".

• Tentu saja, beberapa anggapan ini akan bergantung pada sifat obat dan rentang terapetiknya.

• Untuk banyak obat, disayangkan profil farmakokinetik yang lengkap tidak diketahui atau tidak terdapat.

• Oleh karena itu ahli farmakokinetik dapat membuat beberapa anggapan untuk menghitung aturan dosis.

• Sebagai contoh, suatu anggapan umum adalah memisalkan faktor bioavailabitas F sama dengan 1 atau 100%.

• Jadi, jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik, maka penderita akan "undermedicated" daripada "overmedicated".

• Tentu saja, beberapa anggapan ini akan bergantung pada sifat obat dan rentang terapetiknya.

4. Pengaturan Dosis secara Empirik4. Pengaturan Dosis secara Empirik

• Dalam banyak kasus, dokter memilih suatu aturan dosis untuk penderita tanpa menggunakan berbagai variabel farmakokinetik.

• Dalam keadaan ini, dokter membuat keputusan yang didasarkan atas data klinik empirik, pengalaman pribadi, dan pengamatan.

• Dokter menggolongkan penderita sebagai wakil dari suatu populasi klinik yang sama yang telah diteliti dengan baik yang menggunakan obat dengan berhasil.

• Dalam banyak kasus, dokter memilih suatu aturan dosis untuk penderita tanpa menggunakan berbagai variabel farmakokinetik.

• Dalam keadaan ini, dokter membuat keputusan yang didasarkan atas data klinik empirik, pengalaman pribadi, dan pengamatan.

• Dokter menggolongkan penderita sebagai wakil dari suatu populasi klinik yang sama yang telah diteliti dengan baik yang menggunakan obat dengan berhasil.

KONVERSI DARI INFUSI INTRAVENA KE PEMBERIAN DOSIS ORAL

KONVERSI DARI INFUSI INTRAVENA KE PEMBERIAN DOSIS ORAL

Contoh Kasus

Infus Intravena Oral (tablet)

• Setelah kondisi penderita dikendalikan dengan infusi intravena, sering diinginkan untuk melanjutkan pengobatan terhadap penderita dengan obat yang sama dengan rute pemberian oral.

• Segera setelah infusi intravena dihentikan, maka konsentrasi obat dalam serum menurun menurut kinetika eliminasi order kesatu.

• Setelah kondisi penderita dikendalikan dengan infusi intravena, sering diinginkan untuk melanjutkan pengobatan terhadap penderita dengan obat yang sama dengan rute pemberian oral.

• Segera setelah infusi intravena dihentikan, maka konsentrasi obat dalam serum menurun menurut kinetika eliminasi order kesatu.

• Untuk produk obat oral dengan pelepasan segera, waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak tergantung pada tetapan laju eliminasi order kesatu obat.

• Oleh karena itu, jika penderita memulai aturan dosis dengan produk obat oral pada waktu yang sama saat infusi intravena dihentikan, maka penurunan kadar obat dalam serum dari infusi intravena secara eksponensial seharusnya sesuai dengan kenaikan secara eksponensial kadar obat dalam serum dari produk obat oral.

• Untuk produk obat oral dengan pelepasan segera, waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak tergantung pada tetapan laju eliminasi order kesatu obat.

• Oleh karena itu, jika penderita memulai aturan dosis dengan produk obat oral pada waktu yang sama saat infusi intravena dihentikan, maka penurunan kadar obat dalam serum dari infusi intravena secara eksponensial seharusnya sesuai dengan kenaikan secara eksponensial kadar obat dalam serum dari produk obat oral.

Pemberian Oral “ER”

• Konversi dari infusi intravena ke suatu pengobatan oral lepas lambat yang diberikan satu atau dua kali sehari telah umum dilakukan dengan tersedianya produk obat lepas lambat seperti teofilina atau kinidina.

• Simulasi komputer untuk konversi terapi teofilina (aminofilina) secara intravena ke teofilina oral lepas lambat menunjukkan bahwa terapi oral hendaknya dimulai pada waktu yang sama saat infusi intravena dihentikan.

• Konversi dari infusi intravena ke suatu pengobatan oral lepas lambat yang diberikan satu atau dua kali sehari telah umum dilakukan dengan tersedianya produk obat lepas lambat seperti teofilina atau kinidina.

• Simulasi komputer untuk konversi terapi teofilina (aminofilina) secara intravena ke teofilina oral lepas lambat menunjukkan bahwa terapi oral hendaknya dimulai pada waktu yang sama saat infusi intravena dihentikan.

• Dengan metode ini fluktuasi kadar puncak teofilina dalam serum dan kadar palung teofilina dalam serum kecil.

• Lebih lanjut pemberian dosis pertama oral dapat mempermudah perawat atau penderita untuk mematuhi aturan dosis.

• Dengan metode ini fluktuasi kadar puncak teofilina dalam serum dan kadar palung teofilina dalam serum kecil.

• Lebih lanjut pemberian dosis pertama oral dapat mempermudah perawat atau penderita untuk mematuhi aturan dosis.

• Ada dua metode yang dapat digunakan untuk menghitung suatu aturan dosis oral yang sesuai untuk penderita dengan kondisi yang telah distabilkan dengan suatu infusi obat intravena.

• Kedua metode menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma penderita pada keadaan tunak.

• Ada dua metode yang dapat digunakan untuk menghitung suatu aturan dosis oral yang sesuai untuk penderita dengan kondisi yang telah distabilkan dengan suatu infusi obat intravena.

• Kedua metode menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma penderita pada keadaan tunak.

Metode ke-1 :Metode ke-1 :

• Metode ini beranggapan bahwa konsentrasi tunak obat dalam plasma, Css setelah infusi IV identik dengan Cav~ yang diinginkan setelah pemberian oral dosis ganda.

• Metode ini beranggapan bahwa konsentrasi tunak obat dalam plasma, Css setelah infusi IV identik dengan Cav~ yang diinginkan setelah pemberian oral dosis ganda.

.τCl

F.D

τ

[AUC]

.kτV

F.D C

T

00

d

0av

.e

e-1

1

V

F.Do C pkt-

kτ-d

maks

k-kτ-

d

amin .e

e-1

1

)(V

F.Do .k C

kka

Dalam aplikasinya :

S = Bentuk garam dari Obat; DO/ = Kecepatan dosis

Contoh :Contoh :

• Seorang pasien asma, pria dewasa (umur 55, berat badan 78 kg) dipertahankan dengan infusi intravena aminofilina pada laju 34 mg/jam. Konsentrasi tunak teofilina adalah 12 g/ml dan klirens tubuh total adalah 3,0 I/jam.

• Hitung aturan dosis oral yang sesuai dari teofilina untuk pasien ini.

• Seorang pasien asma, pria dewasa (umur 55, berat badan 78 kg) dipertahankan dengan infusi intravena aminofilina pada laju 34 mg/jam. Konsentrasi tunak teofilina adalah 12 g/ml dan klirens tubuh total adalah 3,0 I/jam.

• Hitung aturan dosis oral yang sesuai dari teofilina untuk pasien ini.

• Aminofilina adalah suatu garam dari teofilina yang larut dan mengandung 85% teofilina (S = 0,85). Teofilina 100% "bioavailable“ (F =1) setelah pemberian suatu dosis oral.

• Karena klirens tubuh total ClT = K.Vd, Persamaan tadi dapat dinyatakan sebagai :

• Aminofilina adalah suatu garam dari teofilina yang larut dan mengandung 85% teofilina (S = 0,85). Teofilina 100% "bioavailable“ (F =1) setelah pemberian suatu dosis oral.

• Karena klirens tubuh total ClT = K.Vd, Persamaan tadi dapat dinyatakan sebagai :

Sehari (24 jam) : 28,9 x 24 = 693,6 mg / hari 700 mg/hari

Pengaturannya?Dosis 700 mg/hari dapat diberikan dalam 2 cara :

a) 350 mg setiap 12 jam atau b) 175 mg setiap 6 jam

Dua-duanya akan menghasilkan Cav (ss) yang sama, namun Cmax dan Cmin akan berbeda.

Saran : Berikan obat dalam cara (a) secara sustained- release, untuk menghindari konsentrasi obat yg tinggi secara berlebihan.

Metode ke-2 :Metode ke-2 :Metode 2 menganggap bahwa kecepatan infusi intravena

(mg/hr) sama dengan kecepatan dosis oral yang diinginkanContoh :• Dengan menggunakan contoh pada metode 1, perhitungan

berikut dapat digunakan.

Solusi :• Aminophylline yang diberikan scr Infus IV pada kecepatan

34 mg/hr. Total dosis per hari dari amonofilin adl 34 mg/hr x 24 hr = 816 mg.

• Dosis per hari ekivalen dengan teofilin adalah 816 x 0.85 = 693.6 mg.

• Jadi, patient seharusnya menerima kira-kira 700 mg theophylline per hari atau 350 mg teofilin lepas lambat setiap 12 jam

Metode 2 menganggap bahwa kecepatan infusi intravena (mg/hr) sama dengan kecepatan dosis oral yang diinginkan

Contoh :• Dengan menggunakan contoh pada metode 1, perhitungan

berikut dapat digunakan.

Solusi :• Aminophylline yang diberikan scr Infus IV pada kecepatan

34 mg/hr. Total dosis per hari dari amonofilin adl 34 mg/hr x 24 hr = 816 mg.

• Dosis per hari ekivalen dengan teofilin adalah 816 x 0.85 = 693.6 mg.

• Jadi, patient seharusnya menerima kira-kira 700 mg theophylline per hari atau 350 mg teofilin lepas lambat setiap 12 jam