Farmakokinetik: bagaimana tubuhmenangani obat

Bagian ini akan menjawab pertanyaan:

- apakah obat sampai pada tempat kerjayang dikehendaki? (absorpsi dan distribusi)- apakah obat keluar dari tubuh? (eliminasi)- apakah terdapat risiko akumulasi dantoksisitas?

Kisaran Terapeutik• Kerja dan efek samping setiap obat bergantung pada konsentrasiobat tersebut dalam jaringan tubuh.• Setiap obat memiliki sebuah kisaran terapeutik/kisaran yang dikehendaki untuk konsentrasi obat tersebut dalam plasma.

> kisaran terapeutik = efek toksik< kisaran terapeutik = obat tidak menghasilkan efek

yang dikehendaki

• Konsentrasi setiap obat dalam plasma dan jaringan tubuhbergantung pada cara obat tersebut diperlakukan oleh tubuh.• Tubuh menangani semua obat melalui tahapan-tahapan:

- absorpsi- distribusi- biotransformasi/metabolisme- ekskresi

ketersediaan ketersediaanfarmasi hayati

bentuk tablet obat absorpsi obat interaksisediaan pecah, tersedia distribusi tersedia dgn reseptor e f e kobat/tablet ZA lepas untuk di metabolisme untuk di tempatdengan ZA dan larut absorpsi ekskresi bekerja kerja

Fase Biofarmasi Fase Farmakokinetik Fase Farmakodinamik

Proses-Proses Obat di Luar dan di Dalam Tubuh

• Ketersediaan Farmasi → merupakan ukuran bagianobat yang dilepaskan dari bentuk pemberiannya dantersedia untuk proses absorpsi

• Ketersediaan Hayati → presentase obat yang diabsorpsi tubuh dari suatu dosis yang diberikan dantersedia untuk melakukan efek terapeutik

Pengertian Farmakokinetik•Perbedaan:- Pharmacodynamics : the effects of the drug on the body- Pharmacokinetics : the way the body affects the drug with

time

Farmakokinetika→ mempelajari perubahan-perubahan konsentrasi obatdalam organisme terhadap waktu: Dimana dan berapa cepatsuatu bahan obat di absorpsi, bagaimana obat terdistribusidalam organisme, bagaimana enzim organisme mengubahstruktur molekul obat, dimana, bagaimana caranya danberapa cepat obat dieliminasi?

3 fase rangkaian reaksi/kerja suatu obat:- fase farmaseutik- fase farmakokinetik- fase farmakodinamik

Proses yang Terjadi Dalam Organisme Setelah Pemberian Oral

pemakaian penghancuran sediaan obat,pelarutan bahan berkhasiat

Absorpsi

Distribusi Fase Farmakodinamik

Ekskresi Biotransformasi

Invasi Eliminasi

Absorpsi Distribusi Biotransformasi/ Ekskresimetabolisme

Bagian Proses Farmakokinetika

• Fase Farmaseutika, meliputi hancurnya bentuk

sediaan obat dan melarutnya bahan obat, dimanakebanyakan bentuk sediaan obat padat yang digunakan.Fase ini terutama ditentukan oleh sifat fisikokimia obat.

• Fase Farmakokinetik, termasuk bagian proses invasi danproses eliminasi (evasi).→ Proses Invasi: proses-proses yang berlangsung pada pengambilan suatubahan obat ke dalam organisme (absorpsi, distribusi).→ Proses Eliminasi: proses-proses yang menyebabkan penurunan konsentrasiobat dalam organisme (biotransformasi, ekskresi).

A. AbsorpsiAbsorpsi suatu obat adalah:

Pengambilan obat dari permukaan tubuh/dari tempat-tempattertentu dari organ dalam → ke aliran darah → terjadidistribusi obat ke dalam organisme keseluruhan.

Catatan:Obat baru dapat berkhasiat apabila berhasil mencapaikonsentrasi yang sesuai pada tempat kerjanya. Makasuatu absorpsi yang cukup merupakan syarat untuksuatu efek terapeutik.

Dengan kata lain:absorpsi = merupakan proses yang membuatobat tersedia di dalam cairan tubuh untukdidistribusikan.

Absorpsi obat bergantung pada:cara pemberian, formulasi, dan cara molekul-molekul obat bergerak melintasi membran seldi seluruh tubuh.

1. Cara Pemberian (Rute Pemberian Obat)- Pemberian per oral. Beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan:

KEADAAN LAMBUNG• keberadaan makanan• motilitas lambung, misalnya diubah oleh rasa nyeri• obat dapat mengiritasi saluran cerna

- Pemberian parenteral. Penyuntikan intravena/pemberian lewatinfus akan membawa obat langsung ke dalam darah. Kerja obat lebih cepat dan tidak diganggu oleh faktor-faktor lain seperti syok sirkulasi, dsb.

- Pemakaian topikal. Cara ini dimaksudkan untuk mendapatkan efeklokal pada kulit dan mata.Pe ↗an absorpsi pada kulit: suspensi obat dlm minyak, gosokkan kekulit.Pe↗an absorpsi pada mata: memerlukan absorpsi obat melaluikornea dan absorpsi lebih cepat bila kornea mengalami infeksi.

Pemberian melalui paru-paru. Cara ini hanya dapat dilakukanuntuk obat yang berbentuk gas/cairan yang mudah menguapmisalnya anestetik umum, dan untuk obat lain yang dapatdiberikan dalam bentuk aerosol.Absorpsi terjadi melalui epitel paru dan mukosa salurannapas.Keuntungan: absorpsi terjadi secara cepat karena permukaan

absorpsinya luas, terhindar dari eliminasi lintaspertama di hati, dan pada penyakit paru-parumisalnya asma bronkhial, obat dapat diberikanlangsung pada bronkus.

Kerugian: harus diperlukan alat dan metoda khusus yang agaksulit dikerjakan, sukar mengatur dosis, dan seringobatnya mengiritasi epitel paru.

Pe↗an kecepatan pengosongan lambung → me↗kankecepatan absorpsi obat, dan sebaliknya.

Perubahan dlm kecepatan pengosongan lambung/motilitassaluran cerna biasanya tidak mempengaruhi jumlah obatyang diabsorpsi/yang mencapai sirkulasi sistemik, kecualipada 3 hal berikut:1. Obat yg absorpsinya lambat krn sukar larut dlm cairanusus2. Sediaan salut enterik/SR , absorpsinya kurangbaik/inkonsisten akibat perbedaan penglepasan obat dilingkungan berbeda.3. Pada obat-obat yang mengalami metabolisme di salurancerna.

Mekanisme Absorpsi• Penghalang utama yang merintangi absorpsi dan distribusi

obat meliputi: dinding usus, dinding pembuluh kapiler, membran sel dan sawar darah/otak, dan plasenta.

• Di tubuh manusia, obat harus menembus sawar (barrier) seldi berbagai jaringan. Umumnya, obat melintasi lapisan sel inidengan menembusnya, bukan dengan melewati celah antar-sel. Peristiwa ini dlm proses farmakokinetik adalah transport lintas membran.

Cara-cara transport lintas membran/penetrasisenyawa melalui membran dapat terjadi dengan:• difusi pasif,• difusi terfasilitasi/facilitated diffusion (melalui pembawa)• transport aktif• pinositosis dan fagositosis

Cara yang terpenting adalah difusi pasif dan transport aktif.

• Difusi PasifUmumnya absorpsi dan distribusi obat terjadi secara difusi pasif. Mula-mula obat harus berada dalam larutan air pada permukaanmembran sel, kemudian molekul obat akan melintasi membrandengan melarut dalam lemak membran. Pada proses ini, obatbergerak dari sisi yang kadarnya lebih tinggi ke sisi lain. Setelah tarafmantap (steady state) dicapai, kadar obat bentuk non-ion di keduasisi membran akan sama.

• Difusi Terfasilitasi (Facilitated Diffusion)Ialah suatu proses transport yang terjadi dengan bantuan suatufaktor pembawa (carrier) yang merupakan komponen membran seltanpa menggunakan energi sehingga tidak dapat melawanperbedaan kadar maupun potensial listrik.

• Transport AktifBiasanya terjadi pada sel saraf, hati, dan ginjal. Proses inimembutuhkan energi yang diperoleh dari aktivitas membransendiri, sehingga zat dapat bergerak melawan perbedaankadar atau potensial listrik.

• Pinositosis dan FagositosisPada pinositosis, tetesan-tetesan cairan kecil diambil darisaluran cerna dan pada fagositosis, partikel zat padat diambildari saluran cerna. Jumlah obat yang diangkut dengan cara inisangat sedikit.

Absorpsi ObatAbsorpsi kebanyakan obat terjadi secara difusi pasif. Kecepatan absorpsi dan jumlah absorpsi bergantung kepadafaktor-faktor:• sifat fisikokimia bahan obat, terutama sifat kelarutannya,• besar partikel dan permukaan jenis,• sediaan obat,• dosis,• rute pemberian dan tempat pemberian,• waktu kontak dengan permukaan absorpsi,• besarnya luas permukaan yang mengabsorpsi• nilai pH dalam darah yang mengabsorpsi, dan• aliran darah organ yang mengabsorpsi.

B. DistribusiDistribusi merupakan perjalanan obat ke seluruhtubuh. Proses ini dipengaruhi oleh:1. Pengikatan protein plasma;2. Kelarutan obat dalam lipid (yaitu, apakah obattersebut larut dalam jaringan lemak);3. Sifat-keterikatan obat;4. Aliran darah ke dalam organ dan keadaan sirkulasi;5. Kondisi penyakit

1. Protein plasmaObat terikat dalam protein plasma dalam taraf yang bervariasi.

Ikatan protein pada obat akan mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan eliminasi bahan obat sebagai berikut: bagian obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat berdifusi dan pada umumnyatidak mengalami biotransformasi dan eliminasi. Jadi hanya obat –obatbentuk bebas saja yang akan mencapai tempat kerja dan berkhasiat.

2. Kelarutan LipidKelarutan lipid merupakan taraf larutnya obat di dalam jaringan

lemak tubuh. Tubuh secara kimiawi tersusun dari sejumlahkompartemen cairan dan jaringan lemak. Sebagian besar obat didistribusikan ke seluruh kompartemen cairan dalam tubuh, dan kemudian akanditeruskan ke dalam jaringan lemak dalam taraf yang besar/kecil. Tarafpenyebaran obat ke seluruh tubuh disebut volume distribusi.

3. Karakteristik PengikatanBeberapa obat memiliki karakteristik pengikatan yang

tidak lazim. Contoh: tetrasiklin terikat dengan tulang dan gigi. Obat anti-malaria klorokuin dapat terikat dengan retina orangdewasa/janin.

4. Aliran Darah ke Dalam JaringanSebagian jaringan tubuh menerima pasokan darah yang

lebih baik daripada lainnya; contoh: aliran darah ke dalamotak jauh lebih tinggi daripada aliran darah ke tulang. Kondisisirkulasi darah ini menentukan distribusi obat. Sirkulasi darahdiutamakan pada jantung, otak, dan paru-paru. Karenavolume sirkulasi terbatas, obat akan terdapat padakonsentrasi tinggi di dalam jaringan yang bisa dijangkaunya.

5. Kondisi Penyakit yang Diderita PasienContohnya, gagal ginjal dan kegagalan fungsi hati akanmengganggu kemampuan tubuh dalam mengeliminasisebagian besar obat. Obat juga akan menumpuk dalam tubuhjika pasien mengalami dehidrasi. Jika terjadi penumpukanobat, efek sampingnya akan semakin berat. Keadaan lain yang dapat mempengaruhi distribusi obat meliputi: gagaljantung, syok, penyakit tiroid, penyakit GI.

C. BiotransformasiBiotransformasi atau metabolisme obat ialah

proses perubahan struktur kimia obat yang terjadidalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada prosesini molekul obat diubah menjadi lebih polar → lebihmudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak, sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal.

Obat → diakhiri kerjanya →inaktif

biotransformasi

Metabolisme Obat• Sebagian besar metabolisme obat berlangsungdalam hati. Proses metabolisme memungkinkantubuh untuk menghadapi zat-zat asing dan melakukandetoksifikasi. Semua obat yang diberikan lewat mulutharus melintasi hati sebelum mencapai sirkulasi.• Metabolisme dalam hati berlangsung lewat 2 tahap:1. Produk pencernaan ditransformasikan olehmetabolisme atau detoksifikasi;2. Kemudian metabolitnya dibuat larut dalam air (olehproses konjugasi [glosarium]) agar metabolit tersebutdapat diekskresikan lewat ginjal.

• Kedua proses tersebut sangat bergantung padaenzim-enzim hati.• Aktivitas enzim-enzim hati dipengaruhi oleh:- susunan genetik/tendensi familial- lingkungan hati, yaitu apa yang mencapai hati dariusus dan sirkulasi- gangguan faal hati. Keadaan ini cenderung terjadipada ibu hamil yang menderita malnutrisi, sirosishati, hepatitis atau pada bayi yang kurang gizi.• Neonatus (khususnya bayi prematur) memetabolisme dan mengeliminasi obat lebih lambatdaripada orang dewasa.

Laju Metabolisme• Laju metabolisme dipengaruhi oleh enzim-enzimhati. Bergantung pada apa yang dikonsumsi, kerjaenzim-enzim hati dapat dipercepat (diinduksi) ataudiperlambat (diinhibisi atau dihambat).• Obat-obat seperti: rifampisin, barbiturat, fenitoin, karbamazepin, alkohol, kafein serta tembakau dan makanan tinggi protein → mempercepat kerja enzim-enzim hati.Artinya setiap obat yang dieliminasi oleh enzim iniakan dimetabolisme lebih cepat sehingga menjaditidak begitu efektif lagi.

D. Ekskresi• Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi ataudalam bentuk asalnya.• Obat/metabolit polar dieksresi lebih cepat daripada obatlarut lemak.• Ekskresi kebanyakan obat bergantung pada ginjal, sebagian obat lain diekskresikan lewat empedu, contoh: kortikosteroid dan estrogen.• Ekskresi di ginjal merupakan hasil dari 3 proses:1. Laju filtrasi di glomerulus/glomerular filtration rate (GFR),2. Sekresi aktif di tubuli proksimal, dan3. Reabsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distal.

Glomerulus merupakan jaringan kapiler dapatmelewatkan semua zat yang lebih kecil dari albumin melalui celah antarsel endotelnya sehingga semuaobat yang tidak terikat protein plasma mengalamifiltrasi di sana.• Jika GFR me ↓ eliminasi sebagian obat akanterganggu sehingga terjadi akumulasi dan bahkantoksisitas.• Penyebab GFR yang rendah:- dehidrasi (penggunaan diuretik)- kelainan renal (mis. Infeksi saluran kemih (ISK))- syok/gagal jantung- penggunaan obat anti-inflamasi non steroid (NSAID)

Di tubuli proksimal, asam organik (penisilin, salisilat) diseksresi aktif melalui sistem transport untuk asamorganik, dan basa organik (histamin) disekresi aktif melaluisistem transport untuk basa organik.Di tubuli proksimal dan distal terjadi reabsorpsi pasif untukbentuk non-ion. Untuk obat berupa elektrolit lemah, prosesreabsorpsi bergantung pada pH tubuli yang menentukanderajat ionisasi.• bila urin lebih basa, asam lemah terionisasi lebih banyaksehingga reabsorpsinya berkurang, ekskresinya me ↗.• bila urin lebih asam, ekskresi asam lemah berkurang.Prinsip ini digunakan untuk mengobati keracunan obat yang ekskresinya dapat dipercepat dengan pembasaan/pengasaman urin, misalnya keracunan salisilat.

• Ekskresi obat melalui ginjal me ↓ pada gangguanfungsi ginjal sehingga dosis perlu di ↓ kan atauinterval pemberian diperpanjang.• Metabolit obat yang terbentuk di hati diekskresi kedalam usus melalui empedu, kemudian dibuangmelalui feses, tetapi lebih sering diserap kembali disaluran cerna dan akhirnya diekskresi melalui ginjal.• Ekskresi obat juga terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu, dan rambut. Liur dapat digunakansebagai pengganti darah untuk menentukan kadarobat tertentu. Rambut pun dapat digunakan untukmenemukan logam toksik, misalnya arsen → padakedokteran forensik/kimia forensik.

Waktu Paruh EliminasiWaktu-paruh eliminasi untuk setiap obat adalahwaktu yang diperlukan untuk penurunan konsentrasiobat tersebut dalam darah atau plasma hinggaseparuh dari nilai maksimumnya.

Waktu paruh penting dalam penyusunan rencanapemberian obat.Obat-obat diberikan kurang/lebih dengan waktuparuh.Bila pemberian obat menyimpang terlalu banyak dariketentuan ini, fluktuasi konsentrasinya dalam plasma akan menimbulkan kegagalan terapi atau toksisitas.

Daftar Pustaka

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran – Universitas Indonesia, 1995, Farmakologi dan Terapi, Edisi 4, Gaya Baru, Jakarta.

Jordan, Sue, Farmakologi Kebidanan, Alih bahasa: dr. Andry Hartono, Editor edisi bahasa Indonesia: Monica Ester, S.Kp, Cetakan I: 2004, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta.

Katzung, Bertram G., 2004, Farmakologi: Dasar dan Klinik, Edisi Ketiga, Jakarta: Penerbit EGC.

Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat. Penerjemah: Dr. Mathilda B. Widianto, Dr. Anna Setiadi Ranti. Penyunting: Dr. KosasihPadmawinata. Edisi ke-5. Penerbit ITB, Bandung.