FEMIASTUTIK EKANOVA 206.12.1.0027

DM FARMASI

ISOSORBID DINITRAT

1. Deskripsi:

Isosorbid dinitrat adalah salah satu obat antiangina golongan nitrat organic yang memiliki efek vasodilator.

2. Farmakodinamik:a. Mekanisme Kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah di metabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor/EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstra sel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk komplex nitrosuheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat non-endothelium-dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dan endotelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endotelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregrasi trombosit.

b. Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular.

Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil. Karena kapasitas vena meningkat maka dapat terjadi hipotensi ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala berdenyut.

Pada dosis lebih tinggi, selain vena, nitrat organik juga menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah sistolik dan diastolik menurun (afterload).

Penurunan tekanan darah sistemik ini dapat memicu terjadinya angina jika perfusi koroner berkurang atau adanya refleks takikardia.

Menghilangnya gejala angina pektoris pada pemberian nitrat organik diduga karena menurunnya kerja jantung dan perbaikan sirkulasi koroner. Nitrat organik memperbaiki sirkulasi koroner pada pasien aterosklerosis koroner bukan dengan cara meningkatkan aliran koroner total, tetapi dengan menimbulkan redistribusi aliran darah pada jantung. Daerah subendokard yang sangat rentan terhadap iskemia karena letak anatomis dan struktur penbuluh darah yang mengalami kompresi tiap sistole akan mendapatkan perfusi lebih baik pada pemberian nitrat organik. Hal ini diduga karena nitrat organik menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah epikardial dan bukan pembuluh darah yang kecil (arteriol), sehingga tidak terjadi steal phenomenon. Steal phenomenon adalah suatu keadaan berkurangnya aliran darah di daerah iskemik karena terjadinya vasodilatasi pada daerah normal oleh pemberian vasodilator (arteriol), sehingga perfusi di jaringan sehat menjadi lebih baik. Pada jaringan yang iskemik sudah terjadi vasodilatasi yang hampir maksimal karena di daerah tersebut berkumpul zat-zat bersifat asam yang menimbulkan dilatasi (laktat, fosfor inorganik), sehingga pemberian vasodilator yang mempengaruhi tonus pembuluh darah kecil tidak bermanfaat. Sebaliknya, karena nitrat organik menimbulkan dilatasi pembuluh koroner yang besar (epikardial) maka redistribusi aliran darah pada daerah iskemik menjadi lebih baik (dibandingkan dengan sebelumnya).

Dengan cara ini, maka nitrat organik menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung melalui venodilatasi, menurunkan volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu (preload) dan beban hilir (after load) berkurang. Suplai oksigen meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke darah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi subendokard membaik.

3. FarmakokinetikMetabolisme obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah

nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (<20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual.

Pada nitrat kerja singkat, preparat sublingual isosorbid dinitrat diberikan dengan dosis 2,5-5mg, dengan interval pemberian dapat diatur sesuai dengan kebutuhan, dengan lama kerja 10-60 menit.

Pada nitrat kerja lama, preparat oral isosorbid dinitrat biasa diberikan dengan dosis 10-60mg, dengan interval pemberian 4-6 jam, dengan lama kerja 4-6 jam. Sedangkan isosorbid dinitrat lepas lambat diberikan dengan dosis 20-80mg, dengan interval pemberian 12-24 jam.

4. Bentuk sediaan

Tablet, tablet sublingual, tablet lepas lambat dan cairan injeksi.

5. Dosis

Dosis sublingual 5-10mg. Dosis oral pada penderita angina 30-120mg dosis terbagi, dan pada pemberian infus IV dosis yang diberikan 2-10mg/jam, dapat naik sampai 20mg/jam.

6. Indikasi

Pada penderita angina, infark miokard dan gagal jantung kongestif

7. Efek Samping

Dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan flushing, sakit kepala, sehingga sering kali dosisnya dibatasi. Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi postural dan pingsan. Bila hipotensi berat terjadi bersama reflex takikardi, hal ini dapat memperburuk angina. Reflex takikardia sering terjadi, namun hal ini bisa dicegah oleh terapi kombinasi dengan bloker β. Ketergantungan nitrat organic dapat terjadi, sehingga pada pasien yang mendapatkan nitrat organic dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan secara bertahap. Pernah dilaporkan penghentian obat secara mendadak menimbulkan gejala rebound angina. Dosis tinggi diberikan jangka panjang bisa menyebabkan methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin.

8. Kontra-indikasi

Hipersensitivitas terhadap nitrat, hipotensi dan hipovolemia, kardiopati obstruktif hipertrofik, stenosis aorta, tamponade jantung, perikarditis konstriktif, stenosis mitral, anemia berat, trauma kepala, perdarahan otak, glaukoma sudut sempit.

9. Peringatan

Gangguan hepar atau ginjal berat, hipotiroidisme, malnutrisi, atau hipotermia; infark miokard yang masih baru, toleransi.

10. Toleransi

Toleransi merupakan masalah utama yang mengurangi manfaat klinis nitrat organic. Toleransi dilaporkan terjadi pada penggunaan isosorbid dinitrat organic secara kronik. Toleransi dapat terjadi terhadap efek terapi maupun efek samping.

Dosis sedang isosorbid dinitrat oral empat kali sehari menyebabkan toleransi disertai hilangnya efek antiangina. Akan tetapi, dosis isosorbid dinitrat dua kali sehari pada pukul 08.00 dan 13.00 tidak menyebabkan toleransi, kemungkinan karena istirahat sepanjang malam memungkinkan sensitivitas jaringan untuk kembali pada hari selanjutnya.