Faktor genetik sebagai Faktor Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab Munculnya Penyakit TropisPenyebab Munculnya Penyakit Tropis

Oleh:Oleh:

Harianto NotopuroHarianto Notopuro

Bagian I Biokimia F.K.UNAIR.Bagian I Biokimia F.K.UNAIR.

CongenitalCongenital & Acquired Immunodeficiencies & Acquired Immunodeficiencies Infeksi Infeksi Penyakit TropisPenyakit Tropis

Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan.terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan.

Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun penyakit serius sampai dgn kematian penyakit serius sampai dgn kematian Penyakit Penyakit Immunedeficiency.Immunedeficiency.

Dapat dibagi atas 2, yaitu: Dapat dibagi atas 2, yaitu:

1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency.1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency.

2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.

1. Congenital/Inherrited/Primary Immunodeficiency1. Congenital/Inherrited/Primary Immunodeficiency

Merupakan cacat genetik Merupakan cacat genetik meningkatkan kepekaan terhadap meningkatkan kepekaan terhadap infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 pada masa usia yg lebih lanjut.pada masa usia yg lebih lanjut.

Faktor genetik Host Faktor genetik Host Congenital/Inherrited Congenital/Inherrited ImmunoImmuno

deficiency deficiency kecendrungan infeksi penyakit Tropis kecendrungan infeksi penyakit Tropis

Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg memerlu-kan pengobatan yg intensif.memerlu-kan pengobatan yg intensif.

2.Acquired/Secondary Immunodeficiency2.Acquired/Secondary Immunodeficiency

Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host.Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host. Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran

kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.

Gambaran umum Penyakit ImmunodefisiensiGambaran umum Penyakit Immunodefisiensi

1. Akibat utama immunodefisiensi 1. Akibat utama immunodefisiensi meningkatnya kepekaan meningkatnya kepekaan terhadap infeksi.terhadap infeksi.

Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam gangguan sistim immun.gangguan sistim immun.

Defisiensi immunitas humoral Defisiensi immunitas humoral kemudahan infeksi o.k bakteri kemudahan infeksi o.k bakteri pyogenik.pyogenik.

Defisiensi immunitas celular Defisiensi immunitas celular kemudahan infeksi o.k virus, kemudahan infeksi o.k virus, mikroba intraselular.mikroba intraselular.

Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular kemudahan infeksi semua mikro-organisme.kemudahan infeksi semua mikro-organisme.

2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker.2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker. Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l

Epstein Barr virus (EBV)Epstein Barr virus (EBV) Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B virus (HBV)virus (HBV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV) Cervix Ca.Cervix Ca.

Terutama o.k gangguan sel T Terutama o.k gangguan sel T fungsi surveilance terhadap virus fungsi surveilance terhadap virus onkogenik.onkogenik.

Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T menggangu pengendalian self-tolerance.menggangu pengendalian self-tolerance.

3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada 3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme immunitas innate dan adaptive.immunitas innate dan adaptive.

Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.

Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik, Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik, memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas humoral) dan sel T (immunitas selular).humoral) dan sel T (immunitas selular).

Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel TTabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T KlinisKlinis Defisiensi Sel B Defisiensi Sel B Defisiensi Sel T Defisiensi Sel T1.Diagnosis1.DiagnosisKadar serum Ig MenurunKadar serum Ig Menurun Normal/menurun Normal/menurunReaksi DTH thd NormalReaksi DTH thd Normal Menurun MenurunAg umum.Ag umum.2.Morfologi jar Berkurang/tidak ada Normal/berkurang2.Morfologi jar Berkurang/tidak ada Normal/berkurangLimfoid folikel/germinal (sel B) parafolikel kortikalLimfoid folikel/germinal (sel B) parafolikel kortikal

(sel T)(sel T)3.Kepekaan thd Bakteri pyogenik (otitis, Pneumocystis carinii,3.Kepekaan thd Bakteri pyogenik (otitis, Pneumocystis carinii,

Pneumonia,osteomyelitis virus,mycobacteria,Pneumonia,osteomyelitis virus,mycobacteria, enteric bact, parasit,virus fungi.enteric bact, parasit,virus fungi.

DTH = Delayed Type Hypersensitivity.DTH = Delayed Type Hypersensitivity.

1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi

Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B. anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B.

Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap infeksi mikroba ekstraselular. infeksi mikroba ekstraselular.

Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.

Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi mikroba intraselularmikroba intraselular

Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi AbAb

Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).

Tabel 2: Inherrited ImmunodefisiensiTabel 2: Inherrited ImmunodefisiensiPenyakitPenyakit Cara pewarisan Cara pewarisan*Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.*Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.(SCID)(SCID)*Agammaglobulinemia*Agammaglobulinemia XR. XR.*Wiskott Aldrich Sindrom*Wiskott Aldrich Sindrom XR. XR.*Chronic Granulomatous Disease XR.*Chronic Granulomatous Disease XR.*Chediak Higashi sindrom AR.*Chediak Higashi sindrom AR.*Ataxia telangiectasia AR.*Ataxia telangiectasia AR.*DiGeorge sindrom mikrodelesi kromosom.*DiGeorge sindrom mikrodelesi kromosom.*Properdine defisiensi*Properdine defisiensi XR. XR.*Cacat Opsonik*Cacat Opsonik AD. AD.

Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)

Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan (AD)Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan (AD)

Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita mempunyai 1 penderita orang tua(parent).mempunyai 1 penderita orang tua(parent).

Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50% Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50% pewarisan kelainan genetik.pewarisan kelainan genetik.

Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau perempuan).perempuan).

1.1.Gangguan pematangan limfosit.1.1.Gangguan pematangan limfosit.

Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai spesi-spesi-

fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen.fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen. Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat

pada immunitas humoral dan selular pada immunitas humoral dan selular SCID (Severe Combined SCID (Severe Combined Immunodeficiency).Immunodeficiency).

Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga sering memerlukan Tx.sering memerlukan Tx.

Kriteria untuk pewarisan Autosomal resesifKriteria untuk pewarisan Autosomal resesif

Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼.Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼. Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai

hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang diketemukan di populasi.diketemukan di populasi.

Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi penderita.penderita.

Kriteria pewarisan X-link resesifKriteria pewarisan X-link resesif

Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p perempuan.perempuan.

Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.

Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya, Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya, tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.

Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi. beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi.

Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)

Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.

Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal dominan.dominan.

Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan klinis lebih lebih ringan.klinis lebih lebih ringan.

1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency 1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency karena mutasi pada reseptor common karena mutasi pada reseptor common chain. chain.

Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi pada gen penyandi reseptor common pada gen penyandi reseptor common chain untuk interleukin IL- chain untuk interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.

Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer)Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer) pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang. pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang.

Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper. gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper.

1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin 1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin deaminase)deaminase)

Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin, berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin, sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP yg toksik pada sel limfosit.yg toksik pada sel limfosit.

Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T.Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T. Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP) Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP)

pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg toksik terhadap sel T.toksik terhadap sel T.

Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase gen).gen).

1.2.Gangguan pada pematangan sel B 1.2.Gangguan pada pematangan sel B ( X-link Agammaglobulinemia)( X-link Agammaglobulinemia)

Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn rendah/tidak adanya gamma globulin.rendah/tidak adanya gamma globulin.

Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, yg terlibat pada proses pematangan sel pre-Byg terlibat pada proses pematangan sel pre-B

Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig), Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig), berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, tidak ada sel plasma dijaringan.tidak ada sel plasma dijaringan.

Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normalPematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab

terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).

1.3.Gangguan pada pematangan sel T1.3.Gangguan pada pematangan sel T(DiGeorge sindrom)(DiGeorge sindrom)

Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2 Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2 hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid mengganggu mengganggu pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.

Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi dapat berkurang pada kasus yg berat. dapat berkurang pada kasus yg berat.

Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi.Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi. Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan

membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.

Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA identik).identik).

1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype deficiency1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype deficiency

Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras kulit putih. (AD/AR).kulit putih. (AD/AR).

Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), normal/meningkat kadar IgG dan IgM.normal/meningkat kadar IgG dan IgM.

Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B sel plasma yg sel plasma yg mensekresi IgAmensekresi IgA

Selective IgG subclass deficiency: IgG serum total = normal, Selective IgG subclass deficiency: IgG serum total = normal, tetapi kadar 1 atau lebih subclas berkurang. Misalnya defisiensi tetapi kadar 1 atau lebih subclas berkurang. Misalnya defisiensi IgG3 pada orang dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.IgG3 pada orang dewasa dan IgG2 dan IgA pada anak-anak.

1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom

Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan mengaktivasi sel B dan makrofage.mengaktivasi sel B dan makrofage.

Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai kompensasi terjadi peningkatan IgM.kompensasi terjadi peningkatan IgM.

Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap infeksi mikroba intraselular, Pneumocystis cariniiinfeksi mikroba intraselular, Pneumocystis carinii

1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T

Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta associated protein of 70 kD).associated protein of 70 kD).

Abnormal ratio CD4 dan CD8.Abnormal ratio CD4 dan CD8.

1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.

**Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel T.T.

*Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus *Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus (EBV) (EBV) Lymfoma sel B Lymfoma sel B

*hypogammaglobulinemia.*hypogammaglobulinemia.

1.6.Cacat ekspresi MHC class II 1.6.Cacat ekspresi MHC class II (Bare lymphocyte sindrom)(Bare lymphocyte sindrom)

Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada limfosit B, makrofage, sel dendrit.limfosit B, makrofage, sel dendrit.

O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II, O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II, AR.AR.

Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab terhadap rangsangan protein Ag.terhadap rangsangan protein Ag.

Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.

1.7. Cacat ekspresi MHC class I1.7. Cacat ekspresi MHC class I

O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk kebutuhan sintesis MHC class I.kebutuhan sintesis MHC class I.

Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8, Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8, kerentanan terhadap infeksi bakteri.kerentanan terhadap infeksi bakteri.

1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn penyakit 1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn penyakit keturunan yg lain.keturunan yg lain.

1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom**Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR.mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR.*Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi *Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi bakteri, rendahnya kadar Ab.bakteri, rendahnya kadar Ab.

1.8.2. Ataxia Telangiectasia1.8.2. Ataxia Telangiectasia*Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada *Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.*Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular *Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular (telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, (telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan, kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan, kecendrungan timbul keganasan.kecendrungan timbul keganasan.

1.9. Cacat pada immunitas innate1.9. Cacat pada immunitas innate

1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit 1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit Chronic granulomatous Chronic granulomatous

* * Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, sisanya AR.sisanya AR.

*O.k mutasi pada enzim fagositik oksidase*O.k mutasi pada enzim fagositik oksidaseproduksi superokside produksi superokside anion menurun anion menurun kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit menurun.menurun.

*Terapi dgn interferon gamma *Terapi dgn interferon gamma meningkatkan meningkatkan transkripsi/translasi fagositik oksidase.transkripsi/translasi fagositik oksidase.

1.9.2. Cacat adhesi lekosit.1.9.2. Cacat adhesi lekosit. *AR*AR*o.k mutasi pada genCD18 *o.k mutasi pada genCD18 ekspresi ekspresi 2 integrin berkurang/ tidak 2 integrin berkurang/ tidak ada ada gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi & gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi & kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T.kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T.*kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan *kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan gangguan pada penyembuhan luka.gangguan pada penyembuhan luka.

1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom).1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom). *AR*AR*Mutasi gen pada kromosom 1 *Mutasi gen pada kromosom 1 gangguan fungsi lisosom gangguan fungsi lisosom gangguan fagositik.gangguan fagositik.*Gangguan lisosom netrofil, makrofage *Gangguan lisosom netrofil, makrofage kerentanan thd infeksi, kerentanan thd infeksi, melanosit melanosit albinism, gangguan pada sel syaraf.albinism, gangguan pada sel syaraf.

TerapiTerapi

Mengurangi resiko infeksiMengurangi resiko infeksi Memperbaiki cacat immunitas dgn:Memperbaiki cacat immunitas dgn:

* Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat * Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.

*Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir *Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir semua penyakit immuno defisisensi.semua penyakit immuno defisisensi.

*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.

*Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk *Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk menggantikan fungsi gen yg cacat.menggantikan fungsi gen yg cacat.

Infeksi Peny Tropis Infeksi Peny Tropis Host Host Evolusi Evolusimutasi mutasi genetik host yg preventif. genetik host yg preventif.

Infeksi Malaria (plasmodium) Infeksi Malaria (plasmodium) Sickle cell Anemia (HbS) Sickle cell Anemia (HbS)

daerah endemisdaerah endemis Ovalositosis(SAO=SoutheastOvalositosis(SAO=Southeast

Asia Ovalositosis)Asia Ovalositosis)

Talasemia Talasemia Def G6-PDDef G6-PD

!!

!!

Proteksi terhdp infeksi PlasmodiumProteksi terhdp infeksi Plasmodium

(tidak lengkap)(tidak lengkap)

Sickle cell anemia (HbS)Sickle cell anemia (HbS)

Mutasi pada gen globin Mutasi pada gen globin -kodon ke 6, pada kromosom 11.-kodon ke 6, pada kromosom 11. Diwariskan secara AR.Diwariskan secara AR. Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan de-Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan de-

oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi nyeri sampai infarct nyeri sampai infarct organ yg dirawat.organ yg dirawat.

Dx: elektroforesis Hb Dx: elektroforesis Hb Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)

Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.kHeterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.k

-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit mempersukar invasi parasit M.M.

SAO=Southeast Asia OvalositosisSAO=Southeast Asia Ovalositosis

Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3.Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3. Diwariskan AR.Diwariskan AR. Terjadi bentuk eri oval, mikrositer Terjadi bentuk eri oval, mikrositer ovalositosis ovalositosis hemolisis dini. hemolisis dini. Klinis: anemia hemolitik ringan Klinis: anemia hemolitik ringan sedang, icterus ringan, sedang, icterus ringan,

splenomegali.splenomegali. Dx: Hapusan darah Dx: Hapusan darah ovalositosis, analisis DNA ovalositosis, analisis DNA genotipe. genotipe. Heterozigot/homozigot Heterozigot/homozigot lebih resistant thd infeksi Plasmodium lebih resistant thd infeksi Plasmodium

o.ko.k

-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit mempersukar invasi parasit MM

Talasemia alfaTalasemia alfa

Mutasi pada gen globin Mutasi pada gen globin , pd kromosom 16., pd kromosom 16. Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%).Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%). Jenis mutasi terutama makro-delesi gen globinJenis mutasi terutama makro-delesi gen globin..

-Terjadi delesi 1 gen-Terjadi delesi 1 gen Talasemia Talasemia 2.2.-Terjadi delesi 2 gen -Terjadi delesi 2 gen alasemia alasemia 1.1.-Terjadi delesi 3 gen -Terjadi delesi 3 gen Penyakit Hb H.Penyakit Hb H.-Terjadi delesi 4 gen -Terjadi delesi 4 gen ydrops fotalis-Hb Barts.ydrops fotalis-Hb Barts.

Klinis: hemolitik anemia ringan Klinis: hemolitik anemia ringan berat, hepatosplenomegali.berat, hepatosplenomegali. Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis

Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA.Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA. Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k:Heterozigot trait lebih resistant thdp infeksi Plasmodium o.k:

-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit. mempersukar invasi parasit.

Talasemia betaTalasemia beta

Mutasi pada gen globinMutasi pada gen globin, pd kromosom 11., pd kromosom 11. Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%) Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt.Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt. Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot

ganda).ganda). Klinis: anemia hemolitik ringanKlinis: anemia hemolitik ringan berat. berat. Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA

untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi).untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi). Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k:Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k:

-Kekakuan & distorsi membran eri -Kekakuan & distorsi membran eri mempersukar invasi parasit. mempersukar invasi parasit. Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala.Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala.

Transplantasi sumsum tulang.Transplantasi sumsum tulang. Terapi gena.Terapi gena.

Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase (G6-PD).Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase (G6-PD).

Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X.Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X. Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%).Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%). Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila

dipicu dgn bahan2 oksidan.dipicu dgn bahan2 oksidan. Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe.Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe. Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi

Plasmodium o.k:Plasmodium o.k:

-Enz G6-PD penting dalam HMP shunt -Enz G6-PD penting dalam HMP shunt oksidatif stress pada oksidatif stress pada metabolisme parasit M.metabolisme parasit M.

Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Malaria o.k Tx: Tidak ada yg spsifik, hanya perlu perhatian pada tx Malaria o.k obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, quinine, antipiretik: obat2 anti Malaria a.l Primaquin,chloroquin, quinine, antipiretik: aspirin, parasetamol, pyramidon aspirin, parasetamol, pyramidon memicu hemolisis eri. memicu hemolisis eri.

Mutan Cyp 450 – Mutan Cyp 450 – asetil transferaseasetil transferase

Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting utk metab steroid).utk metab steroid).

Diwariskan AR.Diwariskan AR. Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme

didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil transferase di hati.transferase di hati.

Mutant asetilator lambat Mutant asetilator lambat bersihan isoniazide darah lambat bersihan isoniazide darah lambat cendrung intoksikasi.cendrung intoksikasi.

Mutant asetilator cepat Mutant asetilator cepat bersihan isoniazide darah cepat bersihan isoniazide darah cepat perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek terapi yg optimal.perlu dosis tx yg lebih tinggi untuk efek terapi yg optimal.

Lain-lain:Lain-lain:

Infeksi Mycbact Leprae Infeksi Mycbact Leprae tipe Lepromatous sering pada ras tipe Lepromatous sering pada ras Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Tuberculoid.Tuberculoid.

Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLA-Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLA-B8, DR3. B8, DR3.

HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.HLA klas I : A, B, C . HLA klas II : DR, DQ, DP.

Kepustakaan:Kepustakaan:

Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular immunology, 453-463.immunology, 453-463.

Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical Genetics,142-145,165-167.Genetics,142-145,165-167.

Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 3367-Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 3367-3453.3453.

Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook Genetics in Medicine, 66-81.Genetics in Medicine, 66-81.

PertanyaanPertanyaan

1.1. Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?

2.2. Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas adaptive.adaptive.

3.3. Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan terapinya.terapinya.

4.4. Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.5.5. Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?.Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?.6.6. Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis

Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara membedakannya?.membedakannya?.

7.7. Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Bagaimana Sickle cell anemia, apa kelainan genotipenya?. Bagaimana fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Plasmodium?.fenotipe klinisnya dikaitkan dgn infeksi Plasmodium?.

8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih 8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx dgn anti malaria pada kelainan ini?.dgn anti malaria pada kelainan ini?.

9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.

10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada 10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada penderita mutan Cyp450, apa yg perlu diperhatikan?.penderita mutan Cyp450, apa yg perlu diperhatikan?.