Etiologi dan Pathogenesis SLEPenyebab dan patomekanisme yang berperan pada penyakit kulit spesifik-LE masih belum dimengerti dengan baik, walaupun sudah banyak penelitian-penelitian belakangan ini yang telah memberi titik terang. Patogenesis dari penyakit kulit spesifik-LE tidak serta-merta dapat dikaitkan dengan patogenesis dari SLE. Sederhananya, SLE merupakan kelainan di mana keterkaitan antara faktorhost(gen, hormon, dll) dan faktor lingkungan (radiasi UV, virus, dan obat-obatan) merujuk kepada hilangnya toleransi tubuh dan menginduksi proses autoimun. Hal ini diikuti oleh aktivasi dan ekspansi dari sistem imun, dan dapat mengakibatkan adanya perlukaan akibat imun pada organ akhir dan menghasilkan gejala klinis. Penelitian baru-baru ini telah menitikberatkan akan peran penting dari INF-Alfa dalam memberi sinyal terjadinya patogenesis dari SLE dan penyakit kulit spesifik-LE.

Faktor LingkunganPredisposisi genetik untuk diatesis lupus tidak dengan sendirinya menghasilkan penyakit. Justru nampaknya induksi reaksi autoimun pada pasien seperti ini dipicu oleh suatu kejadian tertentu seperti paparan dari lingkungan. Obat-obatan, virus, sinar UV, dan kemungkinan juga rokok telah menunjukkan hubungan dalam menginduksi SLE. Radiasi UV kemungkinan besar merupakan faktor lingkungan yang paling penting dalam fase induksi SLE dan terutama pada penyakit kulit spesifik-LE. Sinar UV kemungkinan berpengaruh kepada imun tubuh dan menurunnya toleransi karena merangsang apoptosis dari keratinosit, yang nantinya akan membuat kriptik peptida sebelumnya nampak untukimmunosurveilance.Radiasi UVB telah memperlihatkan kemampuannya dalam menggantikan autoantigen seperti Ro/SS-A dan autoantigen terkait, La/SS-B, dan calreticulin, dari lokasi normalnya dari dalam kertainosit epidermal ke permukaan sel. Iradiasi UVB menginduksi pelepasan CCL27 (cutaneous cell-attracting chemokine), yang meregulasi ekspresi dari kemokin yang mengaktifkan Sel-T autoreaktif dan INF-Alfa, memproduksi sel dendritik, yang diperkirakan memiliki peran penting pada patogenesis lupus.Studicase-controlskala besar baru-baru ini melaporkan bahwa perokok memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami SLE dibanding yang bukan perokok atau mantan perokok. Analisiscross-sectionaldari gabungan databes berbasis web yang diterbitkan oleh Werth dan koleganya mencatat bahwa pasien yang resisten pengobatan CLE kemungkinan besar adalah perokok. Beberapa peneliti telah menunjukkan bahwa pasien-pasien dengan penyakit kulit spesifik-LE yang merokok memiliki respon yang lebih rendah terhadap pengobatan antimalaria.Berbagai macam obat yang menginduksi CLE dapat dikaitkan dengan kemampuan fotosensitisasinya. Telah dikatakan bahwa obat-obatan ini dapat meningkatkan kejadian apoptosis pada keratinosit, memunculkan paparan terhadap peptida intraseluler sebelumnya pada sel epidermal, dan meningkatakan sitokin-sitokin proinflamasi seperti TNF-Alfa dan IFN-Alfa.Sudah ada banyak spekulasi mengenai peran dari agen infeksi, virus-virus tertentu, dalam penginduksia SLE dan CLE.Serokonversi pada pasien SLE menjadi Virus Epstein-Barr (EBV) terjadi hampir pada seluruh pasien, dan data terbaru telah menunjukkan bahwa pasien-pasien dengan SLE memiliki defek kontrol terhadap infeksi laten EBV yang mungkin berakar dari perubahan respon Sel-T terhadap EBV.