Ethical digest no 117 th x nov 2013 hlm 75 79 neuropharmacogenomic bipolar disorder (dr dito & dr...

of 5 /5
RACIKAN 75 Semijurnal Farmasi & Kedokteran ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013 B ipolar Disorder (BD) mempengaruhi 1–2% populasi penduduk dunia. BD adalah masalah kesehatan mental yang serius, namun masih jarang dipahami melalui pendekatan neuropharmacogenomic. Meski termasuk gangguan jiwa serius dan berat, sekitar 60% penderita BD dapat mencapai remisi penuh dari beragam gejala dengan terapi paripurna. Neuropharmacogenomic Pendekatan neuropharmacogenomic adalah pendekatan holistik dan komprehensif, yang memadukan multidisiplin ilmu. Yaitu: neurologi, neuroscience, farmakologi, genetik, genomik, farmakogenetik dan farmakogenomik. Berikut ini diuraikan pendekatan BD, berdasarkan neurologi dan neuroscience. Pada tahun 1970-an, para ahli berhasil mene- mukan ketidakseimbangan antara aktivitas neuronal kolinergik dan katekolaminergik, perubahan elektrolit yang berkesinam- bungan. Hal ini disebabkan oleh defisit membran sodium potas- sium-ATPase serta penurunan konsentrasi erythrocyte ATPase. Pada penderita BD, dijumpai keterlibatan korteks dorsal pre- frontal, korteks anterior cingulate, amigdala, sirkuit fronto-lim- Neuropharmacogenomic Bipolar Disorder dr. Dito Anurogo* Dr. Taruna Ikrar, MD, MPharm., PhD ** DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. Kategori DSM-IV Bipolar I disorder Bipolar II disorder Siklotimik disorder Bipolar disorder tidak spesifik (not otherwise specified) Penjelasan 1. Untuk mendeskripsikan episode terkini: a. ringan, sedang, berat tanpa gejala psikotik. b.remisi penuh atau sebagian. c. dengan ciri utama katatonik. d.dengan onset postpartum. 2.Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor yang sedang berlangsung (terkini): a. kronis. b. dengan ciri utama melankolis. c. dengan ciri utama atipikal. 3. Untuk mendeskripsikan pola episode-episode: a. dengan atau tanpa pemulihan interepisode. b. dengan pola musiman. c. dengan siklus cepat (minimal 4 episode dalam 12 bulan terakhir). 1. Untuk mendeskripsikan episode terkini: a. hipomanik b. depresi 2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor terkini: (lihat di bipolar I disorder) Lebih dari 2 tahun interval bebas gejala apapun yang berlangsung tidak lebih dari 2 bulan. Contoh: a. Siklus sangat cepat (lebih dari beberapa hari). b. Hipomania berulang tanpa gejala depresif. c. Tidak ditentukan (indeterminate) apakah primer atau sekunder (karena kondisi medis umum atau penya- lahgunaan zat). Kriteria Ada minimal satu episode manik atau campuran, biasanya disertai oleh minimal satu episode depresif mayor. Episode depresif mayor berulang dengan mini- mal satu episode hipomanik (lebih ringan dari manik). Kronis (> 2 tahun), gangguan mood berfluktuasi (berubah-ubah, naik-turun), melibatkan banyak periode hipomanik ringan dan gejala depresi yang tidak memenuhi kriteria episode depresif mayor. Gangguan dengan ciri utama bipolar yang tidak memenuhi kriteria bipolar disorder spesifik yang mana pun. Untuk memastikan dan menegakkan diagnosis BD, dokter/ psikiater menggunakan DSM-IV sbb: 75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd 10/21/2013, 1:26 PM 75

Embed Size (px)

description

Neuropharmacogenomic Bipolar Disorder", dimuat, "Ethical Digest No 117 Th X Nov 2013 hlm 75-79"

Transcript of Ethical digest no 117 th x nov 2013 hlm 75 79 neuropharmacogenomic bipolar disorder (dr dito & dr...

  • 1. RACIKANNeuropharmacogenomic Bipolar Disorder dr. Dito Anurogo* Dr. Taruna Ikrar, MD, MPharm., PhD **Bipolar Disorder (BD) mempengaruhi 12% populasi penduduk dunia. BD adalah masalah kesehatan mental yang serius, namun masih jarang dipahami melalui pendekatan neuropharmacogenomic. Meski termasuk gangguan jiwa serius dan berat, sekitar 60% penderita BD dapat mencapai remisi penuh dari beragam gejala dengan terapi paripurna. Neuropharmacogenomic Pendekatan neuropharmacogenomic adalah pendekatan holistik dan komprehensif, yang memadukan multidisiplin ilmu.Yaitu: neurologi, neuroscience, farmakologi, genetik, genomik, farmakogenetik dan farmakogenomik. Berikut ini diuraikan pendekatan BD, berdasarkan neurologi dan neuroscience. Pada tahun 1970-an, para ahli berhasil menemukan ketidakseimbangan antara aktivitas neuronal kolinergik dan katekolaminergik, perubahan elektrolit yang berkesinambungan. Hal ini disebabkan oleh defisit membran sodium potassium-ATPase serta penurunan konsentrasi erythrocyte ATPase. Pada penderita BD, dijumpai keterlibatan korteks dorsal prefrontal, korteks anterior cingulate, amigdala, sirkuit fronto-lim-Untuk memastikan dan menegakkan diagnosis BD, dokter/ psikiater menggunakan DSM-IV sbb: Kategori DSM-IVKriteriaPenjelasanBipolar I disorderAda minimal satu episode manik atau campuran, biasanya disertai oleh minimal satu episode depresif mayor.1. Untuk mendeskripsikan episode terkini: a. ringan, sedang, berat tanpa gejala psikotik. b. remisi penuh atau sebagian. c. dengan ciri utama katatonik. d. dengan onset postpartum. 2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor yang sedang berlangsung (terkini): a. kronis. b. dengan ciri utama melankolis. c. dengan ciri utama atipikal. 3. Untuk mendeskripsikan pola episode-episode: a. dengan atau tanpa pemulihan interepisode. b. dengan pola musiman. c. dengan siklus cepat (minimal 4 episode dalam 12 bulan terakhir).Bipolar II disorderEpisode depresif mayor berulang dengan minimal satu episode hipomanik (lebih ringan dari manik).1. Untuk mendeskripsikan episode terkini: a. hipomanik b. depresi 2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor terkini: (lihat di bipolar I disorder)Siklotimik disorderKronis (> 2 tahun), gangguan mood berfluktuasi (berubah-ubah, naik-turun), melibatkan banyak periode hipomanik ringan dan gejala depresi yang tidak memenuhi kriteria episode depresif mayor.Lebih dari 2 tahun interval bebas gejala apapun yang berlangsung tidak lebih dari 2 bulan.Bipolar disorder tidak spesifik (not otherwise specified)Gangguan dengan ciri utama bipolar yang tidak memenuhi kriteria bipolar disorder spesifik yang mana pun.Contoh: a. Siklus sangat cepat (lebih dari beberapa hari). b. Hipomania berulang tanpa gejala depresif. c. Tidak ditentukan (indeterminate) apakah primer atau sekunder (karena kondisi medis umum atau penyalahgunaan zat).DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed.ETHICAL DIGEST75-79 Racikan Bipolar disorder.pmdNO. 11775Thn. XNovember 2013Semijurnal Farmasi & Kedokteran10/21/2013, 1:26 PM75

2. RACIKAN bic-subcortical, dan ketidaknormalan di hipokampus. Terjadi multiproses di area otak ini, misalnya: penurunan metabolisme, sejumlah glial, dan densitas di korteks prefrontal. Disfungsi di sirkuit prefrontal-limbic-subcortical. Aktivasi otak abnormal. Transmisi GABA dan glutamate abnormal di hipokampus. Di amigdala dijumpai: disfungsi, peningkatan aktivitas secara persisten, pembesaran bilateral. Interaksi antara amigdala dan korteks ventral/orbitofrontal abnormal. Aktivitas di korteks ventral dan orbital prefrontal tampak berkurang selama episode BD dan saat remisi. Sebagian ahli berpendapat tidak ada pembesaran di hipokampus. Perubahan lain, seperti: pembesaran ventrikel ketiga dan lateral. Hiperintensitas periventricular. Peningkatan signalling melalui penggabungan adenylcyclase ke protein G, yang mengakibatkan ketidaknormalan pola aktivitas di sirkuit limbik dan interconnected prefrontal-subcortical. Penurunan konsentrasi choline (prekursor acetylcholine) di eritrosit. Penurunan konsentrasi serotonin dan gamma-aminobutyric acid. Penurunan konsentrasi serotonin metabolite, 5-hydroxyindol acetic acid, dan 5-hydroxytryphttp://the-alternative.co.uk tamine. Penurunan 5-hydroxytryptamine-1A receptor binding di midbrain raphe dan korteks mesotemporal (amygdala, hippocampus). Pada penderita yang tertekan (depressed), dijumpai penurunan konsentrasi dopamine metabolite homovanillic acid di cairan cerebrospinal. Pada penderita BD, dijumpai pula keterlibatan multiaksis hypothalamic-pituitary-thyroid. Gangguan metabolisme hormon tiroid perifer. Faktor lingkungan yang mencetuskan disfungsi immuno-inflammation. Beragam proses immunoinflammatory, misalnya disebabkan oleh human endogenous retroviruses, yang mengalami reactivation (normalnya tenang/ diam), dapat dicetuskan oleh agen infectious selama kehamilan, masa anak-anak awal, dan/atau masa remaja. Efek neurotoksik dan kondisi inflamasi dapat muncul setelah fase prodromal dan memicu episode mood akut. Interaksi antara kerentanan genetik dan beragam faktor lingkungan (seperti: tekanan/stresor kehidupan, perubahan jadwal harian, penyalahgunaan obat, penggunaan beberapa medikasi) dapat juga menjadi trigger onset patologi kejadian episode baru. Terjadi pula perubahan aktivitas PKC (protein kinase C). Aktivitas membrane-associated PKC secara signifikan meningkat di platelet yang diisolasi dari penderita saat dalam kondisi manic. Rasio sitosol terhadap aktivitas membran PKC meningkat pada penderita bipolar manic. Aktivitas PKC diup-regulated pada BD. Diindikasikan oleh meningkatnya asosiasi membran PKC, baik di kondisi basal mau pun sebagai respon terhadap stimulasi seluler. The Wnt Signaling Pathway (Wnt glycoproteins mengikat reseptor membran GSK-3 dihambat beta-Catenin dihalangi menghambat kematian sel). Lithium mencegah kematian sel dan meningkatkan proteksi sel melalui the Wnt Signaling Pathway.76Semijurnal Farmasi & Kedokteran75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd76Farmakologi Pendekatan farmakologi (medikamentosa) BD disesuaikan dengan indikasi. Yang perlu diperhatikan adalah untuk terapi jangka panjang. Pilihan utama yang berdasarkan bukti dari beragam studi terkontrol, adalah garam lithium dan carbamazepine. Aksi lithium terjadi downstream dari tempat sinaptik. Pilihan yang bersifat possibly efficacious, tersebar luas di praktik klinis. Bukti ilmiah masih terbatas atas asam valproat. Lithium atau valproate (VPA) dalam paradigma terapi yang relevan dengan klinis, menurunkan aktivitas PKC, berbagai fungsi yang dimediasi PKC, atau stimulation-induced PKC translocations terhadap membran. Pilihan eksperimental sebagai monoterapi, bukti terbatas sebagai terapi adjunct, antara lain: antikonvulsan (lamotrigine, gabapentine, topiramate), hormon tiroid (levothyroxine), neuroleptik atipikal (clozapine, olanzapine). Sedangkan antagonis kalsium dikategorikan memiliki evidence lemah. Pendekatan genetik-genomik BD meski pun belum banyak diteliti, penting diketahui. Ada bukti meningkatnya pro-inflammatory markers, atau ketidakseimbangan antara marker prodan anti-inflammatory pada BD. Riset genetik membuktikan bahwa BD berkaitan erat dengan gen IL11 dan IL6, sedangkan penemuan untuk polimorfisme TNF-alpha masih dalam perdebatan para ahli. Studi genetik lainnya fokus pada gen-gen pengkode NMDA subunit 1, 2A, 2B. Sedangkan studi neuropathological menemukan daerah yang spesifik menurunkan densitas reseptor NMDA, dan secara lebih konsisten mengurangi aktivitas NMDA-mediated glutamatergic pada penderita BD, dalam bingkai melambatnya kinetik NMDA karena berkurangnya kontribusi subunit NR2A. Genomik Prinsip dasar biologi molekuler adalah gen-gen dikode (encoded) di DNA, DNA ditranskripsikan menjadi RNA, untuk kemudian diubah menjadi protein. Protein-protein dan RNA adalah pondasi dasar yang membentuk bangunan sel-sel dan jaringan-jaringan. Dari analisis ekspresi gen, PDLIM5, somatostatin, mutasi di mtDNA 3243 dan polymorphism yang teridentifikasi di rs420259 dengan odds ratio (95% confidence intervals) 2,07 (1,62,69), terbukti berkaitan erat dengan bipolar disorder (BD). Studi lain menunjukkan bahwa beberapa kandidat gen pada circadian rhythm pathway, seperti: BmaL1, TIMELESS, dan PERIOD3, dilaporkan terkait erat dengan BD. Pendekatan positional candidate juga menunjukkan, hubungan antara BD dan TRPM2 (21q22.3), GPR50 (Xq28), Citron (12q24), CHMP1.5 (18p11.2), GCHI (14q22-24), MLC1 (22q13), GABRA5 (15q11-q13), BCR (22q11), CUX2, FLJ32356 (12q23q24), NAPG (18p11), 16p12. Sedangkan loci 15q14 dan 7q11.2 berimplikasi pada patogenesis BD, yang responsif terhadap lithium. ETHICAL DIGESTNO. 11710/21/2013, 1:26 PMThn. XNovember 2013 3. RACIKAN Contoh riset farmakogenetik yang berfokus pada sitokrom P450 (CYP), dapat dilihat pada tabel berikut:(Dari berbagai sumber)Pharmacogenetics Istilah pharmacogenetics dicetuskan oleh Friedrich Vogel dari Heidelberg, Jerman, pada tahun 1959. Farmakogenetik adalah studi tentang bagaimana genetik seorang individu mempengaruhi respon tubuhnya terhadap obat, dengan mengombinasikan ilmu pharmaceutical tradisional, seperti: biokimia, dengan anotasi pengetahuan gen (etika), protein dan single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Dalam farmakogenetik, analisis (sekelompok) gen tertentu dapat digunakan untuk memprediksi berbagai respon terhadap obat tertentu. Disiplin ilmu ini juga membahas tentang peran variasi genetik yang mempengaruhi respon obat, bermacam reaksi obat yang saling bertentangan atau merugikan di dalam tubuh. Singkatnya, farmakogenetik adalah ilmu tentang peran genetik dalam respon obat. Salah satu tahapan awal farmakogenetik adalah mendeteksi kandidat polimorfisme. Ada jutaan SNPs dalam genom manusia. Bahkan, meski pun mereka biasanya cosegregate di dalam kelompok-kelompok kecil, identifikasi beragam variasi kunci amat sulit dilakukan. Farmakogenetik metabolisme obat menyediakan model untuk disiplin ilmu yang lebih kompleks, yakni farmakogenomik, di mana dasar genetik untuk aspek farmakodinamik dari mekanisme obat digunakan dalam terapi klinis. Hasil riset di atas dapat menjadi rekomendasi, untuk penggunaan obat. Misalnya ketersediaan obat thiopurines, gefitinib, warfarin, dan sebagian besar obat yang dimetabolisme oleh CYP2D6 adalah aplikasi farmakogenetik yang dilakukan oleh akademisi, ilmuwan, dokter di lembaga riset dan laboratorium ETHICAL DIGEST75-79 Racikan Bipolar disorder.pmdNO. 11777Thn. Xuniversitas-rumah sakit, bukan dilakukan oleh industri farmasi. Farmakodinamik dan farmakokinetik sulit diprediksi pada setiap penderita, sehingga dalam praktik, dokter biasanya menerapkan standar dosis berdasarkan berat badan dan pengawasan obat terapetik. Dengan bantuan farmakogenetik, dapat dilakukan prediksi farmakodinamik dan farmakokinetik secara akurat, karena penggunaan screening genetik untuk memperkirakan respon metabolik terhadap berbagai jenis obat (salah satunya obat golongan immunosuppressive). Pada bipolar disorder, farmakogenetik berperan untuk menentukan beragam kandidat gen yang responsif terhadap obat lithium, yang disajikan dalam tabel berikut ini: Lithium Lithium adalah inhibitor sedikitnya empat molekul kunci: IMP, GSK3-beta, adenylyl cyclase, dan G-proteins (ditandai dengan lingkaran merah coret). Dengan aksinya yang langsung melalui target-target ini, lithium dapat menyebar efek secara tidak langsung melewati multiple interconnected signaling pathways. Termasuk ERK dan PKC yang pada gilirannya mengubah ekspresi gen, distribusi reseptor neurotransmitter, dan berbagai proses seluler seperti diferensiasi neuronal, apoptosis, dan ritme sirkadian. Perubahan ekspresi gen dan proses second messenger, dapat mempengaruhi fungsi neurotransmitters (misalnya: glutamate, dopamine, serotonin) serta neurotrophins (misalnya: BDNF). Perubahan-perubahan ini diselesaikan melalui perubahan sintesis, dan ketersediaan molekul-molekul signaling (misalnya: ekspresi tyrosine hydroxylase dan transkripsi BDNF), jugaNovember 2013Semijurnal Farmasi & Kedokteran10/21/2013, 1:26 PM77 4. RACIKAN Tabel Farmakogenetik Bipolar Disorder Candidate genes in lithium response with evidence from microarray expression studies. 1 Inositol metabolismMARCKS, LTPR1, PIK3R3, PITPNB, PITPNC1, PLCepsilon1, IMPA1, PIK3R1, TRB3, INPP12 CREB and CRE-containing genesATF2, ATF3, ATF4/CREB2, CREB3/1, CREBL2, CREM, CBP, BCL2, BCL-2L1, BDNF3 Glutamate receptorsGRIA1, GRIA1A, GRIA2, GRIA3, GRIA3A, GRIA4, GRID2, GRIN3A, GRM1, GRM3, GRM74 Circadian clockCRY1, PER1, PER2, PER3, DBP5 Monoamine systemADRA1A, COMT, DRD1IP, SLC6A36 Cyclic nucleotide metabolism *PDE1A, PDE1C, PDE4A, PDE4D, PDE6G, PDE7A, PDE8A, PDE8B, PDE10A.7 G-proteins *GNB1, RABL4, RASSF1, RGS48 Myelination *PLP1, OMG, MAG, MOG, MPZL1, CRYAB, MOBP, MBP9 Cellular transport and remodeling *DNCHC1, DNAH12, DNAH14, DYNCH21, KIF1A, KIF2A, KIF3B, KIF3C, KIFC3, KIF21A, KIF26A, MMP10, MMP12, MMP15, MMP2310 Cell cycle regulators *CCNA2, CCNB2, CCND1, CCNE1, CCNG2, CDCA2, CDC16, CDC25A, CDC37, PKYMT1, CCAR1.* Genes of interest for further study with microarray evidence.(Dimodifikasi dari McCarthy MJ dkk 2010, Kripke DF dkk 2009, Borgs L dkk 2009)dengan mengubah sensitivitas target menuju sinyal-sinyal disebabkan karena genetik berperan penting dalam proses perjakimiawi yang baru saja masuk (incoming chemical signals). lanan penyakit, seperti penyakit psikiatrik mayor, contohnya: Contoh: distribusi AMPAR, melalui molekul (seperti: stargazin). bipolar disorder. Ada pun studi farmakogenomik translational, Masih belum jelas, apakah berbagai efek ini penting dan sekarang melibatkan karakterisasi pathways farmakokinetikdiperlukan untuk mengefektifkan / memaksimalkan manfaat lithi- farmakodinamik secara holistik dan genome-wide scans. Karena um sebagai mood stabilizing, di mana bersifat epiphenomenal itu, farmakogenomik makin meningkatkan dan mengembangkan serta dapat berkontribusi terhadap munculnya efek samping. penggunaan model riset, untuk mempelajari berbagai penyakit Sederhananya, variasi genetik dalam sistem di atas dapat kompleks lebih dari monogenic traits. Kabar baiknya, industri berimplikasi untuk menentukan respon lithium + stimulasi reseptor Gambar tentang beragam target multipel di sistem saraf pusat yang berimplikasi pada aksi terapeutik lithium (Sumber gambar: McCarthy MJ, et.al, 2010) inhibisi reseptor. Pharmacogenomics Istilah pharmacogenomics diperkenalkan sekitar tahun 1990-an, sejak berdirinya Human Genome Project dan perkembangan ilmu-pengetahuan tentang genome. Farmakogenomik adalah disiplin ilmu yang kompleks, meliputi pengaruh sejumlah peralatan serta riset farmakologi berbasis genetika molekuler, termasuk strategi yang menggunakan pendekatan genetik, dengan cara / arah baru untuk merencanakan obat-obatan, vaksin. Juga bertujuan untuk mengidentifikasi gen-gen yang mempengaruhi respon klinis terhadap terapi obat. Riset farmakogenomik secara progresif menyatukan dan mempertemukan berbagai penemuan dan kemajuan terkini di bidang biokimia, biologi molekuler, biologi sel, dan genomics. Farmakogenomik menyediakan paradigma terkini berbasis sains dan riset, untuk memahami variasi individu dalam merespon obat. Hal ini78Semijurnal Farmasi & Kedokteran75-79 Racikan Bipolar disorder.pmd78Penjelasan singkatan: AMPAR: a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; BDNF: Brain derived neurotrophic factor; CREB: cAMP response element binding protein; DAG: Diacylglycerol; ERK: Extracellular regulated kinase; GSK3-beta: Glycogen synthase kinase 3beta; IMP: Inositol monophasphatase; NMDAR: N-methyl-d-aspartate receptor; PKA: protein kinase A; PKC: Protein kinase C; TCF: T-cell factor; TrkB: Tyrosine receptor kinase B.ETHICAL DIGESTNO. 11710/21/2013, 1:26 PMThn. XNovember 2013 5. RACIKAN timbangkan design, pengendalian plasebo, dosis, pemberian/peresepan obat; merangkai database klinis. Sebagai salah satu cabang sains biomedis, farmakogenetik dan farmakogenomik telah berjasa merintis pemahaman, tentang bagaimana variasi sequence dan struktur DNA mempengaruhi fenotip. Meski pun penggunaan istilah farmakogenetik dan farmakogenomik sering bertukar atau tumpang-tindih, keduanya memiliki kontribusi yang amat besar dalam memahami variasi fenotip respon obat. Dan, ke depannya dapat dikembangkan menjadi sains genomik-http://www.alyssareyans.comfarmasi di luar negeri sudah mulai menggabungkan farmakogenomik ke dalam proses perkembangan obat. Proses farmakogenomik melalui tujuh tahapan. Pertama, mekanisme obat. Identifikasi bagaimana cara obat bekerja, termasuk profil pengikatan dan disposisi obat. Kedua, target. Identifikasi berbagai produk gen yang berimplikasi dalam mekanisme aksi obat (misalnya: reseptor, neurotransmiter, enzim metabolik). Ketiga, kandidat gen. Identifikasi (beragam) gen yang mengkode produk-produk gen atau yang telah ditemukan berkaitan dengan (risiko) munculnya penyakit. Keempat, varian gen. Identifikasi varian kandidat gen fungsional dan non-fungsional. Kelima, clinical trials. Melakukan studi post-hoc tentang hubungan antara varian kandidat gen dan respon obat (profil efek samping atau efektivitas/kemujaraban) atau metabolisme obat. Keenam, analisis asosiasi. Menganalisis hubungan antara varian gen dan trait terseleksi untuk kebermaknaan statistik. Ketujuh, clinical trials. Melakukan studi berdasarkan hipotesis a priori dengan populasi pasien yang telah terseleksi / terstratifikasi oleh genotipe; dengan memper-medik yang aplikatif. Kombinasi riset serta sinergi-strategi dapat dilakukan demi pemahaman dan pemecahan solusi bipolar disorder yang lebih baik, lebih efektif, dan dengan harga yang lebih terjangkau semua lapisan masyarakat. Hingga saat ini, pendekatan neuropharmacogenomic dianggap sebagai strategi efektif dan komprehensif, dalam mengatasi bipolar disorder. * Berkarya di Brain Circulation Institute of Indonesia, Surya University ** California University, Irvine, USARUJUKAN 1. Janowsky DS, Overstreet DH. The role of acetylcholine mechanisms in mood disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995;94556. 2. Hamdani N, Tamouza R, Leboyer M. Immuno-inflammatory markers of bipolar disorder: a review of evidence. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:2170-82. 3. Frey BN, Andreazza AC, Nery FG, Martins MR, Quevedo JC, Kapczinski F. The role of hippocampus in the pathophysiology of bipolar disorder. Behavioural Pharmacology Sept 2007;(18)5-6:419-430. 4. Haldane M, Frangou S. New insights help define the pathophysiology of bipolar affective disorder: neuroimaging and neuropathology findings. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Sept 2004;(28)6:943960. 5. Mller-Oerlinghausen B, Berghfer A, Bauer M. Bipolar disorder. Lancet 2002; 359:241247. 6. Hahn C-G, Friedman E. Abnormalities in protein kinase C signaling and the pathophysiology of bipolar disorder. Bipolar Disord 1999;2:8186. 7. Leboyer M, Henry C. Pathogenesis of bipolar disorders: genetic vulnerability and environmental factors. Rev Prat.2005 Mar 15;55(5):487-92. 8. Goldstein BI, Kemp DE, Soczynska JK, McIntyre RS. Inflammation and the Phenomenology, Pathophysiology, Comorbidity, and Treatment of Bipolar Disorder: A Systematic Review of the Literature. J Clin Psychiatry 2009;70(8):1078-1090. 9. Fountoulakis KN. The possible involvement of NMDA glutamate receptor in the etiopathogenesis of bipolar disorder. Curr Pharm Des. 2012 Jan 18. 10. Mller-Oerlinghausen B, Berghfer A, Bauer M.Bipolar disorder.Lancet 2002; 359:24147. 11. Turecki G, Grof P, Grof E, DSouza V, Lebuis L, Marineau C,ETHICAL DIGEST75-79 Racikan Bipolar disorder.pmdNO. 11779Thn. Xet.al. Mapping susceptibility genes for bipolar disorder: a pharmacogenetic approach based on excellent response to lithium. Molecular Psychiatry 2001;6:570578. 12. Vogel, F., 1959. Moderne problem der humangenetik. Ergeb. Inn. Med. U. Kinderheilk, 12:52-125. 13. Weinshilboum, R., 2003. Inheritance and drug response. New England Journal of Medicine, 348(6):529-537. 14. Staddon S, Arranz MJ, Mancama D, Mata I, Kerwin RW. Clinical applications of pharmacogenetics in psychiatry. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:1823. 15. Pickar D. Pharmacogenomics of psychiatric drug treatment. Psychiatr Clin N Am. 2003;26:303321. 16. Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A. Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychiatry Neurosci 2011;36(2):87-113. 17. Ware N.The role of genetics in drug dosing. Pediatr Nephrol. 2012 Feb 23. [Epub ahead of print] 18. Motulsky AG, Ming Q. Pharmacogenetics, pharmacogenomics and ecogenetics. J Zhejiang Univ SCIENCE B 2006 7(2):169-170. 19. Catalano, M. Psychiatric genetics 99: the challenges of psychopharmacogenetics. Am.J.Hum.Genet.1999;65:606610. 20. McCarthy MJ, Leckband SG, Kelsoe JR. Pharmacogenetics of lithium response in bipolar disorder. Pharmacogenomics 2010;11(10):14391465. 21. Kripke DF, Nievergelt CM, Joo E, Shekhtman T, Kelsoe JR: Circadian polymorphisms associated with affective disorders. J. Circadian Rhythms 2009;7:2. 22. Borgs L, Beukelaers P, Vandenbosch R et al.: Period 2 regulates neural stem/progenitor cell proliferation in the adult hippocampus. BMC Neurosci 2009;10:30. 23. Pickar D, Rubinow K. Pharmacogenomics of psychiatric disorders. TRENDS in Pharmacological Sciences.2001;22(2):75-83.November 2013Semijurnal Farmasi & Kedokteran10/21/2013, 1:26 PM79