Efikasi Itrakonazol dalam Terapi Profilaksis Pityriasis (Tinea) VersikolorLatar belakang : Pityriasis (tinea) versikolor memiliki kemungkinan besar untuk kambuh setelah terapi berhasil. Terapi profilaksis untuk menurunkan kekambuhan diperlukan. Tujuan : Untuk menentukan apakah kekambuhan pityriasis versikolor dapat dicegah melalui terapi profilaksis itrakonazol. Rancangan : Terapi terbuka diikuti fase random, double-blind, placebo-kontrol Tempat : Pusat rawat jalan multinasional Pasien : Sebanyak 239 pasien , 238 memulai terapi terbuka. Sebanyal 209 pasien memulai terapi profilaksis : 106 pada kelompok itrakonazl dan 103 pada kelompok placebo. Intervensi : Terapi terbuka : itrakonazol 200 mg sekali per hari selama 7 hari. Terapi profilaksis : itrakonazol 200 mg atau placebo dua kali sehari, satu hari sebulan selama 6 bulan. Pengukuran Outcome Utama : angka kesembuhan mikologi di akhir terapi terbuka dan terapi profilaksis Hasil : angka kesembuhan mikologi di akhir terapi terbuka yaitu 92% (205/223). Pada akhir terapi profilaksis (6 bulan), kesembuhan mikologi 88% (90/102) pada kelompok itrakonzol dan 57% (56/99) pada kelompok placebo (P, 0,001). Pada terapi terbuka, 11 pasien tidak dapat dievaluasi efikasinya. Pada terapi profilaksis 4 pasien dalam kelompok itrrakonazol dan 4 dalam kelompok placebo tidak dapat dievaluasi. Efek samping dilaporkan selama terapi terbuka oleh 26 pasien (11%) dan selama terapi profilaksis oleh 17 pasien (16%) dalam kelompok itrakonazol dan 14 pasien (14%) dalam kelompok placebo. Tak ada pasien yang mengalami efek samping serius. Kesimpulan : Terapi profilasis itrakonazol efektif untuk pityriasis versikolor setelah 6 bulan, sebagaimana itrakonazole dalam terapi pitriasis versikolor.

1

Pityriasis (tinea) versicolor dapat diterapi dengan obat topikal atau oral, yang terakhir digunakan bila penyakit ini luas atau tidak berespon terhadap obat topikal. Obat sistemik yang digunakan untuk mengobati pityriasis versicolor termasuk itrakonazol, ketokonazol, dan flukonazol. Itrakonazol merupakan agen antimikotik triazole dengan keratofilik dan lipofilik kuat. Seperti antijamur azol lainnya, mekanisme kerja itraconazole melibatkan penghambatan dari 14 - - demethylase, mengakibatkan gangguan sintesis sterol dalam membran sel jamur. Pada in vitro, itrakonazol aktif tidak hanya terhadap ragi seperti spesies Malassezia dan Candida tetapi juga terhadap dermatofita dan nondermatofita. Ketika itraconazole digunakan untuk mengobati pityriasis versicolor, dosis yang disarankan adalah 200mg / hari selama 7 hari, dengan dosis kumulatif minimum dosis minimal 1000 mg yang dibutuhkan untuk terapi yang efektif. Empat minggu setelah terapi dimulai, dilaporkan angka kesembuhan 80% sampai 90%. Meskipun organisme jamur mungkin telah nonviable, warna kulit yang terkena memerlukan waktu beberapa minggu atau bulan untuk kembali normal. Pityriasis versicolor berulang dengan angka bervariasi pada individu yang diterapi, dan 60% sampai 90% pasien kambuh dalam 2 tahun dalam beberapa seri. Oleh karena itu, penting untuk mengevaluasi obat profilaksis yang efektif dan aman dalam mencegah kekambuhan pityriasis versicolor. Kami mengevaluasi efikasi terapi dengan itrakonazol 200 mg sekali sehari selama satu minggu, dan efikasi placebo-kontrol itrakonazol 200 mg per 12 jam dalam 1 hari setiap bulan selama 6 bulan berturut-turut, dalam hal hasil klinis dan mikologi dan frekuensi kekambuhan pityriasis versicolor. Sepengetahuan kami, ini merupakan penelitian pertama mengevaluasi itrakonazol sebagai profilaksis versicolor pityriasis.

2

PASIEN DAN METODEPercobaan multicenter, multinasional ini ditandai dengan fase terbuka, terapi aktif dengan itraconazole, 200 mg sekali sehari selama 1 minggu, diikuti oleh 4

minggu tanpa terapi aktif. Pada pasien dengan pityriasis versicolor yang sembuh, pengobatan aktif diikuti double-blind fase terapi profilaksis dengan itraconazole, 200 mg, atau plasebo dua kali pada 1 hari per bulan selama 6 bulan berturut-turut. Pasien secara acak dialokasikan ke 1 dari 2 fase terapi profilaksis. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di kunjungan pertama (dasar) menerima terapi itrakonazol selama 7 hari (fase pengobatan). Lima minggu dari awal terapi (yaitu, 4 minggu setelah pengobatan), pasien yang yang secara mikologi sembuh (tidak terdapat hifa) diacak ke dalam fase double blind profilaksis untuk mendapatkan terapi itrakonazol atau plasebo selama 6 bulan. Kriteria inklusi yaitu usia 12 sampai 70 tahun, telah didiagnosis klinis pityriasis versicolor dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan mikologi dan serta menyetujui informed consent sebelum diikutkan ke percobaan. Kriteria eksklusi yaitu (1) diketahui sensitif itrakonazol atau eksipien- nya, (2) kandidiasis mukokutan kronis atau infeksi jamur sistemik, (3) imunosupresi karena penyakit atau pengobatan, (4) penyakit lain atau kondisi yang menurut peneliti seharusnya

pasien dikeluarkan dari uji coba, dan mereka yang (5) berpartisipasi dalam sebuah percobaan obat dalam waktu 30 hari seleksi, (6)sedang hamil atau menyusui, dan (7) wanita usia subur potensial tanpa kontrasepsi yang memadai. Berikut ini terapi yang tidak diperbolehkan: (1) antijamur topikal, kortikosteroid topikal, shampo dengan bahan aktif terhadap Malassezia, atau shampo tar yang digunakan dalam 2 minggu dari kunjungan pengacakan atau selama percobaan (topikal kortikosteroid semprotan hidung atau salep mata selama percobaan), (2) terapi kortikosteroid sistemik baik dalam 1 bulan setelah pengacakan atau selama percobaan; (3) terapi antijamur sistemik dalam 2 bulan setelah pengacakan atau selama percobaan; (4) penggunaan penginduksi enzim seperti rifampisin, fenitoin, rifabutin, carbamazepine, dan isoniazid, dan (5) penggunaan beberapa obat yang dimetabolisme oleh sitokrom P4503A4 bersamaan dengan peningkatan3

konsentrasi (misalnya, terfenadine, astemizol, cisapride, lisan midazolam hidroklorida, triazolam, glukonat quinidine, pimozide, dan 3-hidroksi-3methylglutaryl koenzim A reduktase inhibitor). Obat-obat lain yang berinteraksi dengan itrakonazol dipantau bila digunakan bersamaan. Karena penyerapan itrakonazol terganggu bila keasaman lambung menurun, obat penetral asam (misalnya, aluminium hidroksida) harus diberikan minimal 2 jam setelah

itrakonazol. Itrakonazol harus diberikan dengan ukuran 2 gelas minuman cola pada individu dengan achlorhydria atau individu yang mengkonsumsi penekan sekresi asam (misalnya, H2-antagonis dan inhibitor pompa proton).

Pasien bisa ditarik dari uji coba jika (1) terjadi efek samping serius atau (2) pengamat mempertimbangkan kepentingan terbaik pasien untuk alasan keamanan. Pasien ditarik dari uji coba jika mereka menarik diri persetujuan atau jika kode pengacakan rusak.

METODE

UNTUK

MENETAPKAN

PASIEN

KEDALAM

KELOMPOK PENGOBATAN Semua pasien yang mengikuti percobaan memasuki fase terapi terbuka. Pasien yang sembuh secara mikologi (hifa tidak ada) pada akhir minggu 5 dari awal terapi dimasukkan ke salah satu kelompok terapi dalam fase profilaksis doubleblind menggunakan kode acak yang telah ditetapkan di pusat. Pada setiap pusat medis yang turut serta, nomor obat-obatan diurutkan mulai dari dengan angka terendah yang tersedia. Oleh karena itu, penyidik tidak mengetahui pengacakan kode.

PENENTUAN BESAR SAMPEL Variabel utama adalah angka kesembuhan mikologi pada akhir terapi terbuka dan akhir pengobatan profilaksis. Kesembuhan mikologi digambarkan sebagai temuan negatif pada pemeriksaan mikroskopis cahaya. Penyembuhan mikologi

diharapkan terjadi pada 85% pasien yang menjalani terapi itrakonazol pada fase terapi pertama, pada 89% yang menjalani terapi profilaksis dengan

4

itraconazole, dan dalam 71% yang menjalani profilaksis plasebo. Untuk dapat mendeteksi perbedaan dengan kekuatan 80% pada tingkat signifikansi 5%, 74 pasien dibutuhkan dalam setiap kelompok terapi. Dengan asumsi tingkat kesembuhan mikologi dari 85%, 174 pasien akan diperlukan untuk memulai fase terapi pertama agar dapat memiliki 148 pasien untuk diacak di antara kelompokkelompok penerima plasebo dan terapi aktif dalam penelitian fase terapi profilaksis. Dengan menambahkan angka drop out sekitar 10%, setidaknya diperlukan 194 pasien yang direkrut untuk percobaan.

ANALISIS KEAMANAN Sebuah evaluasi efek samping dilakukan pada semua pasien yang menerima pengobatan percobaan setidaknya sekali. Sebuah tambahan intent-to-treat dilakukan pada semua pasien yang setidaknya menjalani 1 pengobatan profilaksis dan memiliki data efikasi setelah kunjungan 2.

KARAKTERISASI AWAL SAMPEL PASIEN Untuk tahap terapi terbuka, semua data ditabulasi dan deskriptif disajikan dengan interval kepercayaan 95%. Komparabilitas antara kelompok terapi dievaluasi ke demografi dan data awal. Untuk data kontinyu (misalnya, umur), diterapkan uji Van Elteren. Untuk data kategori nominal (misalnya, jenis kelamin dan ras), digunakan tes Cochran-Mantel- Haenszel untuk menguji asosiasi general. Untuk data kategori ordinal (misalnya, skor klinis evaluasi global), baris CochranMantel-Haenszel baris berarti tes perbedaan skor telah digunakan. Semua data dianalisis secara deskriptif.

EFIKASI VARIABEL Variabel utama adalah angka kesembuhan mikologi pada akhir pengobatan terbuka dan pada akhir pengobatan profilaksis. Kesembuhan mikologi didefinisikan sebagai tidak adanya hifa. Sampel untuk mikroskopi selalu diambil dari daerah yang sama . Angka kesembuhan pada akhir fase terapi terbuka ditabulasikan. Profilaksis itraconazole dan plasebo dibandingkan pada akhir fase

5

terapi profilaksis menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel untuk asosiasi general. Variabel sekunder termasuk evaluasi global klinis nilai dan tanda-tanda dan gejala penyakit. Semua data dianalisis secara deskriptif per titik waktu. Dalam fase terapi terbuka, semua data dianalisis hanya secara deskriptif. Perubahan dari kunjungan 1 (baseline) dianalisis dengan menggunakan tes Wilcoxon untuk data ordinal dan kontinu dan tes McNemar untuk data dikotomi. Dalam fase terapi profilaksis , perbedaan antara kelompok untuk data dikotomis diselidiki menggunakan tes Cochran- Mantel-Haenszel untuk asosiasi general. Kelompok yang dibandingkan untuk data ordinal menggunakan baris Cochran-MantelHaenszel berarti tes perbedaan nilai. Perbandingan dilakukan untuk data kontinu menggunakan tes Elteren Van . Dalam perubahan kelompok dari kunjungan acak 2 dianalisis menggunakan tes Wilcoxon untuk data ordinal dan kontinyu dan uji McNemar untuk data dikotomis. Data waktu-ke-kekambuhan dianalisis

menggunakan uji Mantel-Cox.

PENILAIAN Untuk evaluasi efikasi, pasien harus dilihat oleh dokter yang sama pada setiap kunjungan untuk mempertahankan keseragaman di seluruh evaluasi klinis.

Efikasi Utama Variabel Variabel efikasi primer adalah angka kesembuhan mikologi dinilai pada akhir minggu 5 dan 29. Kesembuhan mikologi didefinisikan sebagai hasil mikroskopis negatif (negatif kalium hidroksida persiapan). Untuk evaluasi mikologi, kulit diambil dari perbatasan aktif lesi.

Efikasi Sekunder Variabel Tanda dan Gejala. Hiperpigmentasi, hipopigmentasi, gatal, eritema, dan deskuamasi laten dinilai menurut ada atau tidaknya pada setiap kunjungan. Evaluasi Umum Klinis. Pada setiap kunjungan, temuan dari evaluasi klinis dinilai sebagai berikut: sembuh (tidak ada semua gejala awal, kecuali hiperpigmentasi atau hipopigmentasi); perbaikan bermakna (perbaikan klinis

6

50% dibandingkan baseline); perbaikan moderat (perbaikan klinis >0% sampai